藥物性肝損傷184例病因分析

李園園，杜林哲

作者單位：南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）藥劑科，江蘇 南京210000

藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方藥品、保健品和膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。我國(guó)由于缺乏大規(guī)模面向社會(huì)的DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，因此DILI的確切發(fā)病率尚不清楚，急性DILI約占住院急性肝損傷的20%[2]。通過(guò)回顧性分析南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）住院DILI用藥和肝損嚴(yán)重分類情況，討論DILI的一般管理和預(yù)防，并闡述藥學(xué)監(jiān)護(hù)和藥學(xué)教育在DILI中的重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。篩選南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）2014年3月至2019年3月診斷中有DILI病歷。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組制定的《藥物性肝損診治指南》中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者[2]，完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)[2]；（2）進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)價(jià)表（RUCAM）評(píng)分，分值大于8分為極可能，分值6～8分為很可能，分值3～5分為可能，分值1～2分為不太可能，分值＜1分可排除。

1.2 臨床分型標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)（CIOMS）標(biāo)準(zhǔn)[1]進(jìn)行分型，其中R為（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）/正常范圍上限ULN）/（堿性磷酸酶（ALP）/ULN），類型分為三種，分別是：①肝細(xì)胞損傷型：R≥5且 ALT≥3 ULN；②膽汁淤積型：R≤2且 ALP≥2 ULN；③混合型：2＜R＜5且ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN。根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟懼俜e型可選用熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸[2]。

1.3 嚴(yán)重程度 依據(jù)我國(guó)相關(guān)的肝衰竭指南，嚴(yán)重程度分為5個(gè)等級(jí)[2]。

1.4 分析方法 回顧性分析記錄病歷中病人的一般情況、臨床診斷、肝功能指標(biāo)（ALT、AST、TBIL等）、既往用藥史、臨床癥狀體征、其他實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床轉(zhuǎn)歸等情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量數(shù)據(jù)以表示，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以例（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 有藥物性肝損的病人共240例，納入RUCAM評(píng)分≥3的病人共184例，RUCAM評(píng)分1～2分病人41例，RUCAM評(píng)分小于1分病人25例。其中男性76例（41.30%），女性108例（58.70%）。年齡范圍18～85歲，年齡（56.13±14.21）歲。住院天數(shù)（11.40±5.66）d。5例病人既往有DILI史。

2.2 DILI分型和嚴(yán)重程度 184例DILI病人中肝細(xì)胞損傷型134例（72.83%），膽汁淤積型19例（10.33%），混合型31例（16.85%）。其病人嚴(yán)重程度分布為輕度損傷36例（19.56%），中度損傷52例（28.26%），重度損傷 89例（48.37%），ALF 7例（3.8%）。其中17例治愈，161例好轉(zhuǎn)，6例未愈。

2.3 起病前用藥天數(shù)分布 DILI起病前，病人藥物服用天數(shù)的中位數(shù)為30 d，其中15 d內(nèi)發(fā)生的有33例（17.93%）.16～30 d的46例（25.00%），31～60 d的19例（10.33%），60 d以上的25例（13.59%），未提供確切時(shí)間的有61例（33.15%）。

2.4 涉及藥物 中藥44例，中成藥42例，降脂類藥物22例，解熱鎮(zhèn)痛藥19例，抗菌藥物9例，甲亢治療藥物9例，抗腫瘤藥7例，保健品7例，保健品種類不詳，見(jiàn)表1。病人同時(shí)服藥1～2種103例、3～5種藥物的病人46例、6～9種14例、12種藥物1例。

44例服用中藥病人大多數(shù)中藥成分不詳。根據(jù)中成藥含有主要成分，42例服用中成藥在中國(guó)HepaTox網(wǎng)站有收錄的有24例，例如骨康膠囊主要成分有補(bǔ)骨脂、前列欣主要成分丹參、蒲參膠囊主要成分何首烏等。DILI相關(guān)的西藥38種，收錄于中國(guó)HepaTox網(wǎng)站的有24種，收錄于美國(guó)LiverTox網(wǎng)站的有37種，均述有肝毒性信息，包括肝損傷機(jī)制、轉(zhuǎn)歸和管理等，見(jiàn)表1。

表1 藥物性肝損傷（DILI）涉及藥物情況

3 討論

3.1 相關(guān)藥物 本研究結(jié)果顯示中藥和中成藥導(dǎo)致DILI比重較高，分別占23.91%和22.82%，總占比46.73%。其在DILI所占構(gòu)成比在不同國(guó)家和地區(qū)的報(bào)道差異很大（15.5～67.19%）[3-6]，本研究中所占比例偏高。降脂類藥物至DILI比重占11.96%，主要為阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、非諾貝特，較Zhou等[3]（1.2%）和宋文霞等[6]（7.2%）研究較高。本研究中導(dǎo)致DILI使用解熱鎮(zhèn)痛藥占比10.32%，明顯低于歐美研究，一項(xiàng)西班牙10年研究中解熱鎮(zhèn)痛藥占比14.55%[7].中國(guó)的DILI與歐洲和美國(guó)的病因不同。非甾體抗炎藥在西方人群中廣泛應(yīng)用，DILI的最常見(jiàn)病因，在中國(guó)并不常見(jiàn)[3]。

3.2 DILI的管理 DILI的管理包括醫(yī)護(hù)藥人員熟悉引起急性肝損傷的常見(jiàn)藥物；采用RUCAM精準(zhǔn)評(píng)估，避免錯(cuò)誤地將藥物標(biāo)記為不安全藥物和不確定傷害的實(shí)際原因；掌握藥物的停藥標(biāo)準(zhǔn)。但對(duì)于某些導(dǎo)致ALT或其他肝功能指標(biāo)輕度升高的藥物，藥物可持續(xù)使用。病人無(wú)癥狀、肝功能指標(biāo)低水平升高或恢復(fù)正常（或基線），這種現(xiàn)象被稱為“藥物耐受性”或“藥物的適應(yīng)性反應(yīng)”。需要認(rèn)識(shí)到藥物耐受性，以防止早期停止有益治療[8]。FDA建議，在藥物臨床試驗(yàn)中有下列情況時(shí)應(yīng)停止治療：①ALT/AST超過(guò)8倍ULN；如果ALT升高大于8倍ULN，應(yīng)考慮停用藥物，因?yàn)檫@通常被認(rèn)為是其中DILI可能進(jìn)展為ALF，成為不可逆肝損；②ALT/AST超過(guò)5倍ULN超過(guò)2周的持續(xù)時(shí)間；③ALT/AST超過(guò)3倍ULN，且TBIL大于2倍ULN或INR＞1.5；④ALT/AST＞3倍ULN，出現(xiàn)右上腹部疼痛或壓痛、發(fā)熱、瘙癢、疲勞、惡心、嘔吐和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5%）[9]。一般不提倡在上述情況下應(yīng)用導(dǎo)致DILI的藥物，除非嚴(yán)重疾病，如活動(dòng)性肺結(jié)核，在沒(méi)有替代療法可用時(shí)，可采用脫敏-再應(yīng)用策略。

3.3 DILI的預(yù)防 預(yù)防DILI的策略主要是：避免對(duì)有潛在慢性肝病的病人應(yīng)用具有潛在的肝毒性藥物，或者避免被確定為具有發(fā)展DILI的遺傳（藥物基因組學(xué)和DILI特定生物標(biāo)志物）或其他風(fēng)險(xiǎn)因素的病人應(yīng)用肝毒性藥物。對(duì)既往出現(xiàn)DILI病人，教育病人導(dǎo)致其DILI的藥物種類，應(yīng)避免病人再次服用與導(dǎo)致DILI藥物有相同或相似化學(xué)成分的其他種類藥物[10]。

3.4 DILI的個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù) 隨著臨床藥師隊(duì)伍的擴(kuò)大，臨床藥師用藥教育和藥學(xué)門診用藥咨詢的工作不斷開(kāi)展，越來(lái)越多藥師可參與到DILI病人的個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)中[11-14]。

在藥學(xué)服務(wù)中建立DILI相關(guān)的工作模式[15]，首先建立DILI臨床安全用藥數(shù)據(jù)庫(kù)，內(nèi)容包括病人的基礎(chǔ)信息、疾病信息、用藥信息和可疑DILI用藥數(shù)據(jù)庫(kù)；其次建立醫(yī)-藥-患互動(dòng)服務(wù)模式，依據(jù)安全用藥數(shù)據(jù)庫(kù)，醫(yī)師與藥師共同探討可疑DILI藥物，實(shí)現(xiàn)臨床醫(yī)師與臨床藥師的快速協(xié)診服務(wù)模式[15]，并建議臨床醫(yī)師避免選用可疑藥物，如必須用藥，提醒病人定期監(jiān)測(cè)肝功能。上述服務(wù)模式可為病人建立個(gè)體化的藥物安全使用手冊(cè)，可積極的預(yù)防DILI的再次發(fā)生，提高病人臨床用藥安全。

3.5 DILI用藥教育 用藥教育作為病人教育內(nèi)容的一部分，側(cè)重于提供治療藥物方案信息，可積極推動(dòng)藥物合理使用，有效促進(jìn)病人用藥依從性和安全性[16]，是臨床藥師和門診藥師工作中的重要一部分。在美國(guó)有33.8%的醫(yī)院有藥師對(duì)病人進(jìn)行用藥教育[17]。藥師針對(duì)病人的具體用藥，對(duì)易發(fā)生肝損傷藥物要著重教育。例如鎮(zhèn)痛藥不可自動(dòng)增加用藥劑量或用藥頻次，而引起用藥劑量過(guò)大。對(duì)社區(qū)老人、學(xué)校學(xué)生等群體進(jìn)行正確用藥教育教學(xué)，以期從學(xué)生開(kāi)始培養(yǎng)民眾的正確用藥能力[18]。