高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合亮丙瑞林治療子宮腺肌病30例分析

任娟，桑學(xué)梅，劉艷，吳霞，閆井正

作者單位：皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院婦科，安徽 宿州234000

子宮腺肌病是激素依賴性疾病，由于子宮內(nèi)膜的腺體及間質(zhì)組織深入生長(zhǎng)于子宮肌層中從而導(dǎo)致子宮肌層增生、肥大，并出現(xiàn)一系列癥狀，主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多和不孕[1]，是一種常見(jiàn)的婦科良性疾病。常見(jiàn)保守治療的方法有：?jiǎn)渭兤は伦⑸浯傩韵偌に蒯尫偶に丶?dòng)劑（Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist，GnRH-α）、口服米非司酮、聚焦超聲消融（High Intensity Focused Ultrasound，HIFU）及子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)等[2-4]。上述治療方式多為單獨(dú)研究，而未涉及不同治療方案聯(lián)合治療的療效比較。因此，本研究采取HIFU聯(lián)合GnRH-a、HIFU聯(lián)合米非司酮的綜合方法治療子宮腺肌病，比較兩種不同方案治療子宮腺肌病病人的有效率及復(fù)發(fā)率，旨在為臨床上治療子宮腺肌病提供治療參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2019年4月在宿州市皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院婦科行HIFU治療的子宮腺肌病病人60例，均根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥的診療指南（2015）[5]，綜合臨床癥狀、子宮附件超聲及盆腔磁共振診斷為子宮腺肌病的病人。病人年齡27～55歲，病程1～10年。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為HIFU聯(lián)合米非司酮治療組（對(duì)照組）和HIFU聯(lián)合GnRH-a治療組（研究組），各30例。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①主要癥狀為痛經(jīng)，痛經(jīng)程度為4～10分[基于視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)估]；②拒絕手術(shù)治療；③均行子宮磁共振平掃檢查確診為子宮腺肌病，病灶直徑≥3 cm，子宮小于如孕4個(gè)月大??；④聲通道安全；⑤子宮內(nèi)膜活檢病理排除子宮內(nèi)膜惡性病變；⑥治療前3個(gè)月無(wú)激素類藥物服用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①月經(jīng)期、孕婦及哺乳期婦女；②合并肝臟、腎臟和心臟等全身性疾病無(wú)法耐受治療；③不能耐受膀胱充盈40 min以上；④近期服用過(guò)激素類藥物；⑤有急性盆腔炎癥。兩組病人治療前的年齡、病程、子宮體積、VAS評(píng)分、月經(jīng)量、血清CA125及血紅蛋白水平比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 HIFU治療 兩組均采用上海愛(ài)申科技有限公司生產(chǎn)的HIFU治療儀。治療參數(shù)：治療時(shí)間150～200 ms，間隔時(shí)間300～400 ms，功率80%～100%，單點(diǎn)發(fā)射8～16次。從病灶邊緣起，逐層移動(dòng)，每層3 mm，直至覆蓋整個(gè)腺肌病病灶。月經(jīng)干凈后3～7 d開(kāi)始HIFU治療，每天治療1次，共治療5～7 d。術(shù)前常規(guī)備皮，使用酮酪酸氨丁三醇注射液或帕瑞昔布鈉進(jìn)行術(shù)前鎮(zhèn)痛。在實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)監(jiān)護(hù)和電腦控制下，使HIFU的焦點(diǎn)由點(diǎn)-線-面-體對(duì)病灶進(jìn)行全面掃描，使之發(fā)生凝固性壞死，隨后被機(jī)體逐漸吸收，從而起到治療病灶的作用。

1.2.2 GnRH-a注射方法 在HIFU治療后第1次月經(jīng)來(lái)潮的第1天皮下注射醋酸亮丙瑞林（上海麗珠制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)H20093852）3.75 mg，此后每28天注射1次，共3個(gè)療程。

1.2.3 米非司酮服用方法 在HIFU治療后的第1次月經(jīng)來(lái)潮第3天開(kāi)始口服米非司酮（華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)H10950003）治療，25毫克/次，每周1次，連續(xù)服藥3個(gè)月[6]。

1.2.4 治療后隨訪 兩組病人均以HIFU治療前作為對(duì)照依據(jù)，均以HIFU治療結(jié)束后第一次月經(jīng)來(lái)潮第1天開(kāi)始計(jì)算時(shí)間，于第3、6個(gè)月進(jìn)行隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 痛經(jīng)評(píng)分 基于VAS評(píng)分法（0～10分）確定痛經(jīng)程度：無(wú)痛為0分；有輕微疼痛，能忍受為3分以下；疼痛并影響睡眠為4～6分；病人疼痛漸增強(qiáng)、難忍，嚴(yán)重影響食欲和睡眠為7～10分。

1.3.2 月經(jīng)量 采用相同的衛(wèi)生巾完全浸濕的片數(shù)，觀察期內(nèi)病人需使用統(tǒng)一衛(wèi)生巾。月經(jīng)出血模式的確定：月經(jīng)過(guò)多（每個(gè)月經(jīng)周期月經(jīng)量＞80 mL），即一個(gè)月經(jīng)周期所用衛(wèi)生巾多于20片。以每日平均使用衛(wèi)生巾片數(shù)確定經(jīng)量，輕度：5～6片/天，中度：7～9片/天，重度：＞9片/天[7-8]。

1.3.3 子宮體積 兩組病人治療后第3、6個(gè)月分別行經(jīng)陰道子宮附件超聲檢查測(cè)算子宮體積大小，子宮體積按橢圓體計(jì)算公式：V＝0.5233×D1×D2×D3計(jì)算（D1：長(zhǎng)徑，D2：左右徑，D3：前后徑）。

1.3.4 血清CA125值及血紅蛋白值 兩組病人分別于治療后第3、6個(gè)月測(cè)定血清CA125值和血紅蛋白值。

表1 子宮腺肌病病人60例HIFU治療前一般情況分析表/

表1 子宮腺肌病病人60例HIFU治療前一般情況分析表/

注：HIFU為高強(qiáng)度聚焦超聲，VAS為視覺(jué)模擬評(píng)分

images/BZ_117_236_2916_2240_2975.png對(duì)照組研究組t值P值100.30±16.46 101.23±16.09-0.222 0.825 30 30 44.80±4.99 42.33±5.79 1.767 0.082 5.00±1.89 4.67±2.09 0.647 0.520 236.30±38.59 238.20±56.59-0.152 0.880 8.27±1.08 8.10±1.24 0.555 0.581 7.60±0.97 7.97±1.03-1.418 0.162 84.13±26.39 79.50±27.07 0.671 0.505

1.3.5 療效評(píng)價(jià) 有下列情況之一者，認(rèn)為子宮腺肌病復(fù)發(fā)：①月經(jīng)量減少不明顯甚至增加；②血紅蛋白值較治療前下降；③子宮體積較治療前減少不明顯甚至增加；④術(shù)后痛經(jīng)無(wú)緩解甚至繼續(xù)加重[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用表示，兩組計(jì)量資料的比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例表示，計(jì)數(shù)資料之間的比較采用連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)。重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 月經(jīng)量和血紅蛋白指標(biāo)變化分析 兩組病人隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，月經(jīng)量水平明顯下降，血紅蛋白含量明顯上升（P＜0.05）；但術(shù)后同時(shí)間點(diǎn)時(shí)上述指標(biāo)的改善程度，兩組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 子宮體積、CA125水平和VAS評(píng)分指標(biāo)變化分析 兩組病人隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，子宮體積、CA125水平和VAS評(píng)分均明顯下降（P＜0.05）；且術(shù)后同時(shí)間點(diǎn)時(shí)上述指標(biāo)的改善程度研究組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 子宮腺肌病術(shù)后復(fù)發(fā)情況對(duì)比 對(duì)照組共有4例病人于治療后3～6月復(fù)發(fā)，2例行全子宮切除術(shù)，另2例行第2次HIFU治療，復(fù)發(fā)率為13.33%。研究組共有2例病人于治療后3～6個(gè)月復(fù)發(fā)，1例病人行全子宮切除術(shù)，另1例行第2次HIFU治療，復(fù)發(fā)率為6.67%。但兩組病人治療后復(fù)發(fā)情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 聯(lián)合藥物治療費(fèi)用對(duì)比 HIFU聯(lián)合GnRH-a治療，使用醋酸亮丙瑞林，合計(jì)3個(gè)療程（即3支），藥物費(fèi)用約5 000元。目前仍屬于自費(fèi)藥物，普通醫(yī)保不能報(bào)銷。HIFU聯(lián)合米非司酮治療，使用米非司酮每周1次，連續(xù)服藥治療3個(gè)月，藥物費(fèi)用約60元。

3 討論

子宮腺肌病是一種常見(jiàn)的婦科激素依賴性疾病，通常病灶呈彌漫性分布與子宮肌層界限不清，是子宮切除的重要原因。HIFU是一種有效的“無(wú)創(chuàng)”治療方法，國(guó)內(nèi)多名學(xué)者報(bào)告了臨床使用HIFU治療子宮腺肌病的安全性和有效性[9-10]。但超聲監(jiān)控下的消融范圍需要覆蓋全部病灶，由于子宮腺肌病的病灶邊界一般較模糊，形態(tài)不一，有時(shí)可能與其他部位病灶合并，易出現(xiàn)治療不徹底、殘存病灶易復(fù)發(fā)等治療難題[11-13]。同時(shí)，HIFU治療主要依靠對(duì)治療區(qū)域的高溫消融來(lái)抑制病灶發(fā)展，無(wú)法改變病人體內(nèi)的激素水平，因此HIFU治療后聯(lián)合藥物治療有待嘗試。

米非司酮屬于人工合成的甾體激素，為受體水平抗孕激素類藥物，通過(guò)拮抗孕激素和影響子宮內(nèi)膜的血供，使異位的內(nèi)膜萎縮，減少病人的月經(jīng)量并降低痛經(jīng)程度。唐仕蓉[2]發(fā)現(xiàn)單一使用米非司酮治療子宮腺肌病，雖然可起到一定的治療效果，但由于無(wú)法清除子宮腺肌病病灶，療效不顯著且容易復(fù)發(fā)。但本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組HIFU聯(lián)合米非司酮治療后第3、6個(gè)月的月經(jīng)量、VAS評(píng)分、血清CA125、血紅蛋白水平及子宮體積縮小均優(yōu)于治療前。其結(jié)果分析如下：通過(guò)HIFU聯(lián)合米非司酮對(duì)子宮腺肌病病灶高溫消融治療的同時(shí)也抑制了病人體內(nèi)孕激素的水平，從而達(dá)到逐漸縮小子宮體積、降低VAS評(píng)分及血清CA125水平，并減少月經(jīng)量提高病人體內(nèi)血紅蛋白水平。該研究結(jié)果與鄧云（2016）[12]的結(jié)論一致。米非司酮為受體水平抗孕激素藥物，且藥物價(jià)格低廉，HIFU聯(lián)合米非司酮治療方案尤其適用于經(jīng)濟(jì)比較困難和無(wú)生育要求的病人。

表2 兩組子宮腺肌病病人治療前后月經(jīng)量及血紅蛋白水平比較/

表2 兩組子宮腺肌病病人治療前后月經(jīng)量及血紅蛋白水平比較/

注：與同組治療前相比較，aP＜0.05

images/BZ_118_236_2197_2240_2315.png對(duì)照組研究組組間F，P值時(shí)間F，P值交互F，P值30 30 100.30±16.46 101.23±16.09 107.47±11.59a 111.23±10.27a 123.33±6.28a 126.17±5.84a 7.60±0.97 7.97±1.03 5.97±0.81a 5.63±0.93a 4.13±0.86a 3.87±0.97a 1.028，0.315 121.574，0.000 0.429，0.652 0.296，0.588 254.917，0.000 2.656，0.074

表3 兩組子宮腺肌病病人治療前后VAS評(píng)分、子宮體積和血清CA125比較/

表3 兩組子宮腺肌病病人治療前后VAS評(píng)分、子宮體積和血清CA125比較/

注：與同組治療前相比較，aP＜0.05；與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組相比較，bP＜0.05

組別 例數(shù)VAS評(píng)分/分 子宮體積/cm3血清CA125/(U/mL)對(duì)照組研究組組間F，P值時(shí)間F，P值交互F，P值30 30治療前8.27±1.08 8.10±1.24治療后3個(gè)月5.43±0.97a 4.87±1.01ab治療后6個(gè)月4.20±0.93a 3.63±1.03ab治療前236.30±38.59 238.20±56.59治療后3個(gè)月198.30±51.33a 159.47±48.23ab治療后6個(gè)月142.63±38.21a 118.83±34.29ab治療前84.13±26.39 79.50±27.07治療后3個(gè)月62.03±16.14a 53.03±14.88ab治療后6個(gè)月43.03±10.57a 34.47±10.74ab 4.568，0.037 400.099，0.000 1.107，0.334 4.774，0.033 149.662，0.000 5.580，0.005 4.470，0.039 108.062，0.000 0.335，0.716

GnRH-a是一種長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，通過(guò)抑制垂體及卵巢功能，使機(jī)體雌孕激素處于低水平狀態(tài)，達(dá)到縮小病灶及子宮體積、防止和延緩復(fù)發(fā)的目的[14]。目前臨床單獨(dú)使用GnRH-a治療子宮腺肌病總劑量需要4～6針，治療周期較長(zhǎng)，費(fèi)用較高，副反應(yīng)明顯，不宜長(zhǎng)期高劑量使用[15-16]，故本研究嘗試HIFU聯(lián)合GnRH-a三個(gè)周期（3針）治療方案。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后第3、6個(gè)月的VAS評(píng)分、血清CA125下降和子宮體積縮小均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在月經(jīng)量減少、血紅蛋白上升和復(fù)發(fā)率方面，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其結(jié)果分析如下：GnRH-a通過(guò)抑制垂體及卵巢功能，使機(jī)體雌孕激素處于低水平狀態(tài)，導(dǎo)致閉經(jīng)和病灶萎縮，達(dá)到減輕痛經(jīng)和縮小子宮體積的目的；米非司酮為受體水平抗孕激素藥物，對(duì)孕激素作用強(qiáng)，而對(duì)雌激素作用弱，而子宮腺肌病病情的發(fā)展與雌孕激素密切相關(guān)，從而導(dǎo)致研究組VAS評(píng)分、血清CA125和子宮體積均優(yōu)于對(duì)照組。GnRH-a通過(guò)抑制卵巢功能，降低卵巢分泌雌孕激素，減少月經(jīng)量甚至閉經(jīng)而提高血紅蛋白水平，米非司酮?jiǎng)t通過(guò)拮抗孕激素和影響子宮內(nèi)膜的血供，使異位的內(nèi)膜萎縮，減少月經(jīng)量提高血紅蛋白，兩組病人在月經(jīng)量減少和血紅蛋白上升比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩組治療方案均有效且療效相當(dāng)。在復(fù)發(fā)率方面，研究組治療后復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)槲以弘S訪時(shí)間相對(duì)較短且樣本量少，后續(xù)研究將在延長(zhǎng)隨訪時(shí)間并增加樣本量的基礎(chǔ)上進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率。HIFU聯(lián)合GnRH-a方案（3針）雖然病人需要承擔(dān)一定的治療費(fèi)用，但是治療時(shí)間短、效果好，治療結(jié)束即可備孕，是一種臨床值得推廣的治療方案。

綜上所述，HIFU聯(lián)合GnRH-a短期治療效果相對(duì)較好，為臨床治療提供參考。鑒于本研究隨訪時(shí)間相對(duì)較短，后續(xù)研究將繼續(xù)跟蹤隨訪并增加樣本量，對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)一步驗(yàn)證。