中國人群肺癌合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核臨床及影像學特征Meta分析

李娜苗，范亞莉 ，趙瑞婧，王麗娜，張瑩瑩 ，李建英

作者單位：1西安市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 西安710003；2延安大學醫(yī)學院，陜西 延安716000

肺癌在中國癌癥死亡率中居首位，其發(fā)病率逐年攀升。在據(jù)我國最新數(shù)據(jù)顯示，2015年肺癌發(fā)病人數(shù)達73萬，死亡人數(shù)達61萬[1]。肺結(jié)核是肺癌發(fā)病的主要危險因素之一，兩者的發(fā)病存在相關(guān)性，在肺結(jié)核高發(fā)的區(qū)域，肺癌的發(fā)病率也較高[2-3]。需要引起關(guān)注的是，近年來由于耐藥性肺結(jié)核的增多，空氣污染加重及人體免疫力普遍下降等原因，肺結(jié)核發(fā)病率居高不下，因此肺結(jié)核合并肺癌的發(fā)病率有增高趨勢[4]。肺癌早期病因并不明確，這是導致它與肺結(jié)核混淆的主要原因。并且肺結(jié)核、肺癌兩者同為呼吸系統(tǒng)消耗性疾病，二者的臨床特征和影像學表現(xiàn)有相似之處，臨床上更容易漏診或誤診，尤其是對結(jié)核菌素實驗強陽性、痰涂片結(jié)核菌陽性的早期肺癌病人更難以鑒別，從而延誤治療。雖然國內(nèi)也有不少肺癌合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核的病例對照臨床研究文獻，但每篇文章研究的病例數(shù)量有限，缺少大樣本多中心的分析，故而無法得出客觀科學的結(jié)論。因此，本研究通過收集中國1994—2018年的有關(guān)肺癌合并肺結(jié)核臨床資料的文獻，旨在比較和探討肺結(jié)核合并肺癌與單純肺結(jié)核之間的臨床特征及CT影像學特征，并分析兩者之間差異，為該病的臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計算機檢索PubMed、Medline、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）及萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺等數(shù)據(jù)庫，收集1994—2018年中國科技論文統(tǒng)計源期刊發(fā)表的關(guān)于肺結(jié)核合并肺癌病人與單純肺結(jié)核病人之間的臨床特征及CT影像學特征的病例對照研究文獻。中文以“肺癌合并肺結(jié)核、肺結(jié)核、CT影像、臨床特征”為檢索詞，輔助以手工檢索呼吸科專科雜志。共納入病人1 477例，其中肺癌合并肺結(jié)核病人765例，單純肺結(jié)核病人712例。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）檢索各國關(guān)于肺癌合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核病例對照研究文獻；其中每例病人肺結(jié)核診斷標準均符合國家衛(wèi)計委發(fā)布的最新版肺結(jié)核診斷[5]、肺癌診斷均細胞學或組織學證實；（2）納入文獻中所有病例具有可靠及可利用的數(shù)據(jù)信息；（3）主要癥狀、吸煙史及影像學表現(xiàn)為主要分析指征；（4）研究對象均為中國人群（未包含臺灣?。?/p>

排除標準：（1）非原始研究或重復發(fā)表的文獻，剔除重復發(fā)表的文獻；（2）病例報道的單位、研究對象或作者重復，剔除重復的文獻；（3）不能獲取文章全文的文獻；（4）研究對象數(shù)據(jù)不全、無對照組的回顧分析等實驗設(shè)計不合理的情況；（5）肺癌或肺結(jié)核診斷標準均不同的文獻。

1.3 研究方法 以表1為標準（Oxford CASP，2004）進行文獻質(zhì)量評價[6]，評價后分數(shù)越高質(zhì)量越好，10分以上的研究可以被納入分析。文獻嚴格按照納入和排除標準進行篩選。本研究作者通過詳細瀏覽標題和摘要剔除明顯與納入標準不符的研究，如觀察年齡不同、對照組不同、個案報道等；對于可能符合納入標準的文獻，提取以下信息：一般信息（第一作者及通訊作者的姓名、發(fā)表年份、提取及篩選日期、文獻題目等）、研究所納入的病人數(shù)量、病人的臨床特征、吸煙史、影像學特征等，提取的資料內(nèi)容為發(fā)表的數(shù)據(jù)（見表2）。觀察指征：吸煙史、主要癥狀及影像學表現(xiàn)。

表1 病例對照研究文獻質(zhì)量評價表（Oxford CASP，2004）

表2 中國人群肺癌合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核研究納入文獻特征及其質(zhì)量評價一覽表

1.4 統(tǒng)計學方法 采用系統(tǒng)評價軟件Review Manager 5.3進行Meta分析，采用χ2檢驗評估是否存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，I2檢驗評估異質(zhì)性的大小，若I2≥50%，表明存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型，若I2＜50%，表明不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型。如果研究結(jié)果間存在明顯異質(zhì)性，采用敏感性分析方法處理。二分類變量采用優(yōu)勢比（OR）及它們的95%置信區(qū)間（95%CI）對結(jié)果進行描述，計算合并OR值及95%CI，繪制森林圖，并對發(fā)表性偏倚進行漏斗圖分析。如果P＜0.05，則認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

根據(jù)納入與排除標準，最終納入文獻13篇，均為中文文獻，共包括1 477例病人（肺癌合并肺結(jié)核病人765例，單純肺結(jié)核病人712例）。根據(jù)病例對照研究文獻質(zhì)量評價原則（Oxford CASP，2004），對納入文獻進行評價，評價結(jié)果見表2。

2.1 吸煙史及臨床癥狀分析 與對照組單純肺結(jié)核相比，肺癌合并肺結(jié)核病人發(fā)熱[OR（95%CI）：0.60（0.48～0.76）]發(fā) 生 率 降 低 ，吸 煙 史[OR（95%CI）：6.54（3.40～12.57）]、刺激性咳嗽[OR（95%CI）：4.99（2.67～9.36）]、胸痛[OR（95%CI）：8.26（3.83～17.83）]、呼吸困難[OR（95%CI）：3.17（1.23～8.14）]、消 瘦[OR（95%CI）：3.81（2.60～5.59）]、血 性 胸 水[OR（95%CI）：7.85（3.01～20.47）]、聲音嘶啞[OR（95%CI）：4.94（2.71～9.00）]的發(fā)生率升高，乏力盜汗[OR（95%CI）：0.63（0.39～1.02）]、咯血[OR（95%CI）：1.09（0.76～1.56）]兩組發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，除發(fā)熱、消瘦、血性胸水、聲音嘶啞方面，其余各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型。見表3。

2.2 影像學分析 與對照組單純肺結(jié)核相比，肺癌合并肺結(jié)核病人影像學呈斑片影[OR（95%CI）：0.11（0.03～0.43）]、空 洞[OR（95%CI）：0.29（0.21～0.40）]、發(fā)生率降低，團塊影[OR（95%CI）：7.20（5.12～10.12）]、肺 不 張[OR（95%CI）：9.59（3.21～28.69）]發(fā)生率升高，衛(wèi)星灶[OR（95%CI）：12.15（7.06～20.91）]兩組發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），除團塊影、空洞表現(xiàn)，其余各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型。見表4。

表3 肺癌合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核病人臨床特征比較

表4 肺癌合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核病人影像學特征比較

2.3 敏感性分析 逐一剔除單個研究進行敏感性分析，重新進行Meta分析的結(jié)果與未排除該結(jié)果研究的結(jié)果進行比較。逐一剔除各個研究，發(fā)現(xiàn)合并效應量無明顯變化，說明研究結(jié)果穩(wěn)定，見圖1。

圖1 中國人群肺癌合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核臨床特征文獻分析漏斗圖

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺癌合并肺結(jié)核的病人與單純肺結(jié)核的病人中臨床特征吸煙史、刺激性咳嗽、咯血、呼吸困難、乏力盜汗及影像學表現(xiàn)衛(wèi)星灶、斑片影、肺不張發(fā)生率存在一定的異質(zhì)性，通過敏感性分析進一步觀察，肺癌合并肺結(jié)核的病人存在吸煙史、刺激性咳嗽、呼吸困難的臨床特征發(fā)生率提高相比于單純肺結(jié)核病人，影像學表現(xiàn)為斑片影的發(fā)生率降低，而表現(xiàn)為肺不張的發(fā)生率提高，咯血、乏力盜汗及衛(wèi)星灶等表現(xiàn)兩組無明顯差異，發(fā)現(xiàn)合并效應量無明顯變化，說明研究結(jié)果穩(wěn)定（見表5）。

表5 中國人群肺癌合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核臨床特征文獻敏感性分析

2.4 發(fā)表偏倚分析 運用RevMan 5.3中漏斗圖對肺癌合并肺結(jié)核組與單純肺結(jié)核組臨床特征發(fā)熱的12篇文獻進行發(fā)表偏倚的分析，以O(shè)R值為橫坐標，以SE（log[OR]）為縱坐標。圖形基本對稱且個點相對集中，所有點構(gòu)成的是上窄下寬的“漏斗”形，提示本次Meta分析受發(fā)表偏倚的影響較小，結(jié)論可靠。見圖1。

3 討論

肺結(jié)核是肺癌的最常見誘發(fā)因素之一，有研究報道顯示肺結(jié)核人群中肺癌患病率是非肺結(jié)核人群11倍[20]，而且肺結(jié)核是肺癌發(fā)病的獨立危險因素，因此具有肺結(jié)核病史的肺癌發(fā)生率顯著升高[21]。肺結(jié)核尸檢資料統(tǒng)計，肺結(jié)核與肺癌合并率為0.44%～0.75%；肺癌尸檢資料統(tǒng)計，肺癌合并活動性肺結(jié)核占1.8%～3.8%[22]。據(jù)統(tǒng)計，在我國超過70%的肺癌病人被確診時已經(jīng)進入中晚期肺癌。為什么沒有在早期發(fā)現(xiàn)肺癌呢？常見原因就是，很多肺癌病人在初診時被誤診了，導致肺癌病情不斷進展，最后被確診時已經(jīng)到了中晚期。與此同時，肺結(jié)核合并肺癌病人在早期就診時，常被忽略合并肺癌的可能，我們應認真分析其臨床癥狀及影像學表現(xiàn)。本研究嚴格納入符合要求的13篇文獻，從病人的吸煙史、相關(guān)臨床表現(xiàn)、胸部CT影像學三個方面對兩者之間的差異進行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核合并肺癌病人與單純肺結(jié)核病人的對比，臨床特征及影像學表現(xiàn)還是存在差異，這對如何提高肺結(jié)核合并肺癌的診斷率，減少誤診率提供了科學的參考依據(jù)。

本研究分析表明，肺癌合并肺結(jié)核病人吸煙人數(shù)均遠超過單純肺結(jié)核組，這是因為吸煙是肺癌公認的危險因素，與肺癌的發(fā)生密切有關(guān)。眾所周知煙草含有多環(huán)芳烴、亞硝胺、苯芘等40多種致癌物質(zhì)，吸煙對肺癌的發(fā)生、發(fā)展危害很大，是世界目前最大的，應該是可以預防的公害。無論是被動吸煙還是主動吸煙均會增加發(fā)生肺癌的危險。不僅如此，吸煙也會增加結(jié)核桿菌感染的風險。煙草的煙霧中所含的有害物質(zhì)（包括煙堿、一氧化碳），可通過誘發(fā)支氣管肺泡部位的炎癥而損害肺部的免疫應答功能，同時巨噬細胞吞噬結(jié)核桿菌的能力也會下降，這是導致結(jié)核菌感染的發(fā)生的二大原因[23]，而當細胞免疫功能低下時，癌細胞增殖并在體內(nèi)形成腫瘤。因此，吸煙被認為是肺癌合并肺結(jié)核的高危因素之一，對有長期吸煙史且既往罹患肺結(jié)核的老年病人，應該警惕是否合并早期肺癌可能，給予積極抗癌治療。

Meta分析顯示肺結(jié)核合并肺癌病人與單純肺結(jié)核病人相比，在刺激性干咳、胸痛、呼吸困難、發(fā)熱、消瘦、血性胸水、聲音嘶啞方面差異有統(tǒng)計學意義，而在咯血、乏力、盜汗方面差異無統(tǒng)計學意義，因此這些結(jié)核中毒癥狀不能作為區(qū)分兩種疾病的主要癥狀?？人允莾刹【械淖畛Ｒ姷陌Y狀，兩組刺激性咳嗽癥狀差異有統(tǒng)計學意義。大多數(shù)肺癌合并肺結(jié)核的病人咳嗽以刺激性干咳為主，抗炎治療后不易緩解；而肺結(jié)核的咳嗽癥狀以濕性咳嗽為主，經(jīng)抗炎治療后癥狀均有所緩解。此外，肺結(jié)核合并肺癌病人多伴有侵及胸膜的胸痛，胸水帶血等，表現(xiàn)胸痛與呼吸無關(guān)，呈局限性劇烈持續(xù)性，胸水生長迅速，多為血性胸水，并且反復出現(xiàn)[24]。肺癌合并肺結(jié)核早期出現(xiàn)聲音嘶啞癥狀的發(fā)生率明顯高于單純肺結(jié)核，這是由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫喉返神經(jīng)或癌組織直接侵犯喉返神經(jīng)所致，雖然單純肺結(jié)核合并喉結(jié)核時也可出現(xiàn)聲音嘶啞，但由于目前抗結(jié)核藥物的進展及規(guī)范用藥，喉結(jié)核已經(jīng)非常罕見。故肺結(jié)核合并聲音嘶啞時，最好明確是否合并肺癌可能。單純肺結(jié)核出現(xiàn)發(fā)熱的發(fā)生率高于肺癌合并肺結(jié)核病人，多為低熱，可伴有午后盜汗癥狀，而肺癌合并肺結(jié)核多為不規(guī)則發(fā)熱，在繼發(fā)肺部感染時出現(xiàn)高熱。由此說明肺結(jié)核合并肺癌與單純肺結(jié)核在臨床癥狀方面表現(xiàn)存在一定的差異性，但由于肺癌與肺結(jié)核的因果關(guān)系尚不明確，還不能從臨床癥狀方面認為是單純肺癌或者肺結(jié)核表現(xiàn)。[25-26]

進一步從影像學分析結(jié)果來看，肺結(jié)核合并肺癌有諸多不同于單純肺結(jié)核的征象，如短毛刺、分葉狀、呈團塊結(jié)節(jié)影，伴有肺不張等，應高度懷疑肺癌合并肺結(jié)核的可能；而單純肺結(jié)核多表現(xiàn)為斑片影，常伴伴有空洞。有文獻報道胸部影像學表現(xiàn)為團塊狀陰影或肺不張的肺癌極易誤診為肺結(jié)核（誤診率58.13%）[27]，此時我們應該考慮還有肺癌合并肺結(jié)核的可能。而肺癌合并肺結(jié)核和單純肺結(jié)核在衛(wèi)星灶表現(xiàn)方面無差異，這也是兩者不易鑒別的重點。因此，我們結(jié)合影像學表現(xiàn)盡早對高度懷疑肺癌合并肺結(jié)核的病人行組織病理學分析、脫落細胞診斷及穿刺活檢等技術(shù)手段以提高肺結(jié)核合并肺癌的早期診斷。

綜上所述，在近年來肺結(jié)核發(fā)病率有所抬頭的大環(huán)境下，在臨床上我們應對這一類病人提高鑒別肺癌合并肺結(jié)核的敏感性：肺結(jié)核病史超過20年的中老年病人，經(jīng)過規(guī)律抗結(jié)核治療后又突然出現(xiàn)刺激性咳嗽、持續(xù)固定位置的胸部隱痛或鈍痛、聲音嘶啞、呼吸困難或治療過程中出現(xiàn)血性胸水等，且影像學表現(xiàn)為團塊影，周圍短毛刺或分葉，應在考慮單純肺結(jié)核或結(jié)核復發(fā)外，高度懷疑是否合并肺癌的可能。我們應掌握上述特征，使用各種有效的診斷途徑早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，從而提高肺癌合并肺結(jié)核的生存率，改善預后。