10種中藥顆粒劑對(duì)耐碳青霉烯類腸桿菌體外抑菌作用研究

蘭小琴 林楠 楊大超 蘇霄翔 閆學(xué)平 郭建巍

[摘要] 目的 研究五倍子等10種中藥顆粒劑對(duì)耐碳青霉烯類腸桿菌（CRE）體外抑菌作用。 方法 收集2017年5月～2018年7月北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗(yàn)科細(xì)菌室低溫保存的CRE菌株20株。選用肉湯稀釋法，檢測(cè)10種中藥顆粒劑對(duì)CRE最低抑菌濃度（MIC），分析檢測(cè)10種中藥顆粒劑對(duì)CRE體外抑菌活性。 結(jié)果 五倍子、黃連對(duì)CRE有一定的抑菌作用，MIC值分別為125、500 mg/mL，大黃、黃芩、金銀花、蒲公英、黃柏、蒼術(shù)、板藍(lán)根、魚腥草均未表現(xiàn)出抑菌作用。中藥作用前后臨床常用抗菌藥物MIC值無變化，未表現(xiàn)出中藥逆轉(zhuǎn)耐藥作用。結(jié)論 五倍子、黃連對(duì)CRE有抑菌效果，具有開發(fā)前景。

[關(guān)鍵詞] 中藥顆粒;耐碳青霉烯類腸桿菌;最低抑菌濃度;體外抑菌

[中圖分類號(hào)] R446.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）05（a）-0169-04

Study on antibacterial effect of 10 kinds of traditional Chinese medicine granules on carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in vitro

LAN Xiaoqin? ?LIN Nan? ?YANG Dachao? ?SU Xiaoxiang? ?YAN Xueping? ?GUO Jianwei

Department of Clinical Laboratory， Beijing First Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine， Beijing? ?100026， China

[Abstract] Objective To study the antibacterial effect of 10 kinds of traditional Chinese medicine granules such as Galla Chinensis on carbapenem-resistant Enterobacteriaceae （CRE） in vitro. Methods Twenty strains of CRE were collected from Department of Clinical Laboratory of Beijing First Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine from May 2017 to July 2018. The broth dilution method was used to detect the minimum inhibitory concentration （MIC） of 10 traditional Chinese medicine granules against CRE. The antibacterial activity of 10 traditional Chinese medicine granules against CRE was analyzed and tested. Results Galla Chinensis and Coptis Chinensis have a certain bacteriostatic effect on CRE， with MIC values of 125 and 500 mg/mL， respectively. Rhubarb， Scutellaria baicalensis， Honeysuckle， Dandelion， Phellodendron， Atractylodes， Radix Isatidis and Houttuynia Cordata have not shown Antibacterial effect. There was no change in the MIC value of the commonly used antimicrobial drugs before and after the action of traditional Chinese medicine， and it did not show that the traditional Chinese medicine reversed drug resistance. Conclusion Galla Chinensis and Coptis Chinensis have antibacterial effect on CRE and have development prospects.

[Key words] Traditional Chinese medicine granules; Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae; Minimal inhibitory concentration; Inhibitory effect in vitro

碳青霉烯類抗菌藥物因其抗菌譜廣，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，曾被作為革蘭陰性桿菌感染最有力的“殺手锏”。隨著該類藥物使用率不斷升高及不規(guī)范、無指征的濫用，細(xì)菌對(duì)該類藥物的耐藥性也在不斷增加。耐碳青霉烯類腸桿菌（CRE）目前全球廣泛流行，尤其在重癥監(jiān)護(hù)室、器官移植病房、甚至兒科都成為重災(zāi)區(qū)，感染與高死亡率相關(guān)，有效治療有限，用于多重耐藥感染最后防線的碳青霉烯類藥物對(duì)其無效。中醫(yī)藥在細(xì)菌性感染疾病的預(yù)防和治療方面有著悠久的歷史，在靈活實(shí)現(xiàn)藥物間協(xié)同、難產(chǎn)生耐藥性、逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥等方面，中藥方劑抑菌有其獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)。篩選對(duì)耐藥菌活性強(qiáng)的中藥，并進(jìn)一步研究開發(fā)，是解決耐藥菌感染問題的一個(gè)突破口。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，有關(guān)中藥對(duì)多種革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均表現(xiàn)出抑菌效果[1-4]，但未見中藥對(duì)CRE抑菌、殺菌的研究報(bào)道。中藥顆粒劑攜帶方便、無需煎煮、質(zhì)量可控等優(yōu)勢(shì)，目前逐漸受到大家歡迎。因此，本研究觀察10種中藥顆粒劑對(duì)CRE的體外抑菌活性，篩選對(duì)CRE有抑菌效果的中藥，以期為臨床治療CRE感染提供新思路。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)菌株? 收集2017年5月～2018年7月北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）檢驗(yàn)科細(xì)菌室低溫保存的耐碳青霉烯類腸桿菌菌株20株，菌株均從我院臨床標(biāo)本（包括血液、尿液、痰、分泌物等）中分離培養(yǎng)獲得。使用法國梅里埃公司的VITEK-2 Compact及配套試劑對(duì)細(xì)菌進(jìn)行鑒定及藥物敏感實(shí)驗(yàn)，CLISM100-S25作為藥敏診斷參照標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 藥品? 五倍子、黃連、大黃、黃芩、金銀花、蒲公英、黃柏、蒼術(shù)、板藍(lán)根、魚腥草共10種中藥顆粒劑由我院中藥房提供，由江陰天江藥業(yè)有限公司公司生產(chǎn)。

1.2 儀器與試劑

Ⅱ級(jí)生物安全柜（濟(jì)南鑫貝西生物技術(shù)有限公司，型號(hào)：BSC-1500Ⅱ A2-X）;細(xì)菌鑒定藥敏儀（公司法國梅里埃公司，型號(hào)：VITEK-2 Compact）;細(xì)菌濁度儀（公司法國梅里埃公司，型號(hào)：DensiCHEK plus）;GN鑒定卡（公司法國梅里埃公司，批號(hào)：2410883103）;AST-GN09藥敏卡（公司法國梅里埃公司，批號(hào)：1061170103）。CO2培養(yǎng)箱（松下公司，型號(hào)：MCO-18AC）;MH營養(yǎng)肉湯（青島高科園海博生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：20180127）;中國藍(lán)平板（天津市金章科技發(fā)展有限公司，批號(hào)：06122312）;普通瓊脂平板（天津市金章科技發(fā)展有限公司，批號(hào)：68811612）;高壓滅菌鍋（山東新華醫(yī)療器械股份有限公司，型號(hào)：TMQ.C）;分析天平（艾德姆衡器有限公司，型號(hào)：PWC124，精度：0.0001 g）;移液器（德國Eppendorf公司）。

1.3 方法

1.3.1 中藥藥液的制備? 用天平稱取30 g中藥配方顆粒，用30 mL無菌蒸餾水震蕩溶解，醫(yī)用高壓鍋高壓滅菌（112℃，20 min），取出放涼，此時(shí)制備的中藥顆粒劑藥液濃度相當(dāng)于生藥的質(zhì)量濃度為1000 mg/mL，按此方法分別制備10種中藥顆粒劑藥液備用。

1.3.2 細(xì)菌培養(yǎng)與菌懸液的制備? 取預(yù)先保存的菌株，在中國藍(lán)平板上分區(qū)劃線，分離傳代，3代培養(yǎng)傳代后，觀察菌落形態(tài)，GN鑒定卡、AST-GN09藥敏卡再次確認(rèn)為CRE，用無菌生理鹽水校正為1×106 cfu/mL的菌懸液，備用。

1.3.3 MH肉湯培養(yǎng)基的制備? 按說明書稱取肉湯培養(yǎng)基干粉，邊加熱邊攪拌溶解于蒸餾水，待培養(yǎng)基全部溶解清亮透明后，高壓滅菌，備用。

1.3.4 最低抑菌濃度（MIC）測(cè)定采用試管二倍稀釋法做體外抑菌試驗(yàn)? 各中藥供試液（初始質(zhì)量濃度1000 mg/mL）用MH肉湯培養(yǎng)基連續(xù)倍比稀釋7個(gè)濃度，取9支預(yù)先已滅菌的試管。首先向1～7支試管中加入已滅菌的肉湯培養(yǎng)基2 mL。后向第1支試管中加入2 mL已制備好的中藥顆粒劑藥液，混勻后吸出2 mL加至2號(hào)試管中，混勻后再從第2支試管中吸出2 mL加至3號(hào)試管中。如此稀釋至第7管，此管混勻后棄去2 mL。則2～7管藥物稀釋倍數(shù)依次為1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64（其濃度分別為500.00、250.00、125.00、62.50、31.25、15.63、7.81 mL），再向各試管中加人0.1 mL細(xì)菌懸液。第8支試管為2.0 mL培養(yǎng)基加0.1 mL的細(xì)菌懸液作為陽性對(duì)照，第9支試管為2.0 mL培養(yǎng)基加2.0 mL中藥藥液作為陰性對(duì)照，于37℃ CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h，觀察抑菌效果。24 h后轉(zhuǎn)種于普通瓊脂培養(yǎng)基再培養(yǎng)24 h，觀察有無菌落生長(zhǎng)，有菌生長(zhǎng)記為“+”，無菌生長(zhǎng)記為“-”。以不出現(xiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)的試管的中藥濃度，作為該味中藥MIC。

1.3.5 中藥逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)菌效果測(cè)定? 分別將10種中藥顆粒劑配制成低于最低抑菌濃度的藥液共5個(gè)梯度濃度，加入0.1 mL的細(xì)菌懸液，培養(yǎng)24 h后，再接種至營養(yǎng)瓊脂平板內(nèi)。繼續(xù)培養(yǎng)24 h后挑取菌落制成菌懸液，采用VITEK-2 Compact配套的藥敏卡行藥敏試驗(yàn)，檢測(cè)其對(duì)臨床常用抗菌藥物的敏感性，觀察中藥作用前后抗菌藥物MIC值變化。

2 結(jié)果

2.1 中藥顆粒劑對(duì)CRE抑菌作用

五倍子對(duì)CRE抑菌作用最強(qiáng)，MIC值為125 mg/mL;黃連也有一定的抑菌作用，MIC值為500 mg/mL。其他8味中藥大黃、黃芩、金銀花、蒲公英、黃柏、蒼術(shù)、板藍(lán)根、魚腥草未表現(xiàn)出對(duì)CRE的抑菌作用。見表1。

2.2 中藥逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)菌效果測(cè)定

五倍子、黃連中藥顆粒劑作用后的CRE行藥敏試驗(yàn)，結(jié)果中藥作用前后臨床常用抗菌藥物MIC值無變化，未表現(xiàn)出中藥逆轉(zhuǎn)耐藥作用。其余8種中藥顆粒劑在實(shí)驗(yàn)中未測(cè)得MIC，對(duì)CRE無抑制作用。

3 討論

近幾年，隨著長(zhǎng)期大量、不規(guī)范合理使用碳青霉烯類抗生素（包括亞胺培南、美羅培南等）導(dǎo)致對(duì)其耐藥的腸桿菌科細(xì)菌呈廣泛增長(zhǎng)的趨勢(shì)，在世界范圍內(nèi)越來越流行。2001年美國首次發(fā)現(xiàn)1株產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌，此后許多國家及地區(qū)相繼報(bào)道發(fā)現(xiàn)CRE。2006年，我國首次報(bào)道發(fā)現(xiàn)1株產(chǎn)KPC-2型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌，此后在我國CRE的報(bào)道逐漸增多，給臨床帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)?；颊弑旧砗喜⒍喾N基礎(chǔ)疾病、免疫力低下、侵襲性操作、廣譜抗菌藥物的使用，是CRE定植或感染的危險(xiǎn)因素。臨床治療CRE感染，單一用藥很難控制，目前多采用多種抗生素聯(lián)合用藥方式，來治療CRE細(xì)菌感染引起的肺炎、血流感染等，但治療效果仍有待提高。

我國運(yùn)用中藥治療感染性疾病歷史悠久，中藥的抑菌、殺菌效果肯定，隨著現(xiàn)代化學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中藥抗菌活性成分、抗菌單體被提取到并完成其化學(xué)成分、分子結(jié)構(gòu)的檢測(cè)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，五倍子、黃連對(duì)CRE有一定的抑菌作用，MIC值分別為500 mg/mL和125 mg/mL。而五倍子的常規(guī)用量?jī)H為3～10 g，口服后經(jīng)藥物代謝，到達(dá)病變部位的藥物濃度遠(yuǎn)達(dá)不到所需的血藥濃度。因此，采用口服中藥的方式治療CRE引起的肺部感染，治療效果將大打折扣。中藥治療呼吸道感染性疾病，可通過吸入給藥的方式提高局部藥物濃度。大量研究報(bào)道[5-11]，中藥霧化吸入的方式治療肺炎和上呼吸道感染取得不錯(cuò)的效果。本研究結(jié)果顯示，五倍子和黃連對(duì)CRE有不同的體外抗菌活性，采用中藥霧化吸入治療CRE引起的呼吸道感染性疾病值得一試。另外，中藥可根據(jù)需求進(jìn)行組方，通過藥物間協(xié)同減少單一味中藥的用量，提高藥物作用濃度[2]。CRE的感控管理也是一項(xiàng)不容忽視的問題。CRE的傳播多發(fā)生在住院患者之間或患者與醫(yī)護(hù)間，對(duì)CRE有抑制作用的中藥藥液能否制備成消毒液，在病房環(huán)境清潔消毒、醫(yī)護(hù)手衛(wèi)生、減少交叉感染、防治CRE擴(kuò)散傳播方面發(fā)揮作用，值得進(jìn)一步研究開發(fā)。中藥抗菌活性成分研究也是目前研究熱點(diǎn)，中藥抗菌的有效成分主要包括生物堿類、黃酮類、醌類、萜類和有機(jī)酸類以及一些中藥經(jīng)過腸道細(xì)菌作用后的代謝產(chǎn)物[12]。五倍子的化學(xué)成分主要包括鞣質(zhì)、沒食子酸、油酸、亞油酸等。相關(guān)研究顯示[13-14]，鞣質(zhì)易使蛋白質(zhì)凝固，對(duì)細(xì)菌、真菌等多種病原微生物表現(xiàn)出明顯的抑制作用，同時(shí)具有抗耐藥菌作用。汪晶等[15]研究顯示，五倍子對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌有較強(qiáng)的抑菌活性，可消除該細(xì)菌質(zhì)粒，逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性。細(xì)菌耐藥機(jī)制多變，且經(jīng)常多種機(jī)制同時(shí)存在產(chǎn)生多重耐藥，中藥也通過多種機(jī)制發(fā)揮抑菌作用。因此，研究中藥藥理機(jī)制，進(jìn)一步提取其活性成分，可提高藥物作用濃度，才能更好地發(fā)揮中藥的抑菌效果。

中藥發(fā)揮抗菌作用主要以清熱解毒類藥為主，內(nèi)服可調(diào)節(jié)患者免疫功能，與抗生素連用，對(duì)抗生素有增效和減毒的效果，中西藥互補(bǔ)聯(lián)用才能更好地解決臨床細(xì)菌耐藥問題[16-19]。在西藥治療基礎(chǔ)上，輔以抑菌效果較好的中藥，可提高抗菌效果，縮短抗生素使用時(shí)間，減少耐藥性和毒副作用產(chǎn)生[20-23]。部分中藥可以逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥，潘杰等[24]研究顯示，中藥逆轉(zhuǎn)后耐藥菌對(duì)抗生素的敏感程度提高，耐藥性較低;魯茹等[25]研究顯示，白及醇提物能夠有效降低苯唑西林對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的MIC。中藥逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性機(jī)制包括：破壞細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)、抑制β-內(nèi)酰胺酶、消除質(zhì)粒、抑制耐藥菌主動(dòng)外排泵等。本研究10味中藥顆粒劑中，五倍子、黃連表現(xiàn)出抑菌作用，但未表現(xiàn)出對(duì)CRE的逆轉(zhuǎn)耐藥作用，抗菌機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

中藥取材廣泛，價(jià)格低廉，抗菌活性強(qiáng)，加強(qiáng)對(duì)中藥抗耐藥菌的研究和開發(fā)，中西藥合用提高抗菌效果，對(duì)解決耐藥細(xì)菌感染具有臨床意義。中藥給藥途徑方面，也要打破常規(guī)，開拓創(chuàng)新，讓中藥在抗菌方面發(fā)揮更大作用。本研究不足之處在于，中藥抑菌的研究多停留在體外實(shí)驗(yàn)，而中藥進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮作用不僅依靠其本身的抑菌作用，還對(duì)人體免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。然而，抗菌機(jī)制復(fù)雜，體外實(shí)驗(yàn)難以復(fù)制，不能對(duì)其進(jìn)入體內(nèi)的綜合效應(yīng)進(jìn)行評(píng)估[26-29]。因此，今后實(shí)驗(yàn)需進(jìn)行體內(nèi)外結(jié)合，評(píng)估中藥抗菌效果提供臨床依據(jù)。

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（收稿日期：2020-01-05? 本文編輯：王曉曄）