創(chuàng)新研究提升睡眠障礙臨床診療水平

潘鋒

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和城鄉(xiāng)居民生活方式的轉(zhuǎn)變，近年來睡眠障礙患病率不斷上升，有數(shù)據(jù)顯示約有三分之一的人飽受各類睡眠問題困擾，由睡眠障礙導(dǎo)致的慢性疾病和意外事故也顯著增多。睡眠醫(yī)學(xué)研究2019年繼續(xù)得到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注和重視，在各國政府部門和專家學(xué)者的共同努力下取得了許多重大發(fā)現(xiàn)和研究進(jìn)展，睡眠及其腦功能的神秘面紗也被逐步揭開。中國科學(xué)院院士、北京大學(xué)第六醫(yī)院院長陸林教授在接受筆者采訪時(shí)，介紹了2019年睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的部分重要研究進(jìn)展并強(qiáng)調(diào)，在睡眠醫(yī)學(xué)研究取得快速發(fā)展的同時(shí)也應(yīng)認(rèn)識到當(dāng)前存在的不足，未來應(yīng)從健康中國戰(zhàn)略的角度出發(fā)，加強(qiáng)睡眠醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究，提升睡眠障礙的診療水平，多舉措促進(jìn)睡眠醫(yī)學(xué)發(fā)展，不斷完善公共精神衛(wèi)生體系建設(shè)，保障人民群眾身心健康和幸福生活。

睡眠—覺醒周期新探索

陸林教授介紹，美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)2019年最新調(diào)查顯示，約45%的成年人在駕駛過程中犯困，每年由困倦駕駛造成的交通事故高達(dá)32.8萬起，疲勞駕駛給社會(huì)和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。此外，來自美國疾病預(yù)防控制中心和中國睡眠研究會(huì)的最新數(shù)據(jù)均顯示，高達(dá)60%～70%的兒童青少年的睡眠時(shí)間少于8小時(shí)。為了改變這一現(xiàn)狀，2019年美國加州政府頒布相關(guān)法律，規(guī)定中學(xué)生上課時(shí)間不能早于8點(diǎn)，高中生上課時(shí)間不能早于8點(diǎn)30分。中華醫(yī)學(xué)會(huì)和中國醫(yī)師協(xié)會(huì)也聯(lián)合發(fā)布倡議，建議小學(xué)生每天睡眠時(shí)間應(yīng)不少于10小時(shí)，初中生應(yīng)不少于9小時(shí)，高中生應(yīng)不少于8小時(shí)，上述一系列措施表明睡眠健康正受到越來越多的重視。

陸林教授說，“睡眠—覺醒周期”是一個(gè)涉及多系統(tǒng)、多中樞的復(fù)雜生理過程，正常的睡眠過程是睡眠發(fā)生系統(tǒng)和睡眠調(diào)節(jié)系統(tǒng)共同作用的結(jié)果。睡眠發(fā)生系統(tǒng)主要由下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)、基底前腦等促睡眠中樞和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、藍(lán)斑核、結(jié)節(jié)乳頭體核等促覺醒中樞組成，睡眠調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括晝夜節(jié)律和睡眠內(nèi)穩(wěn)態(tài)兩大因素。此外，睡眠相關(guān)基因突變可通過影響睡眠發(fā)生系統(tǒng)和調(diào)節(jié)系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致睡眠—覺醒周期紊亂。目前，關(guān)于睡眠發(fā)生系統(tǒng)和睡眠調(diào)節(jié)系統(tǒng)是如何共同維持睡眠過程的神經(jīng)機(jī)制尚未闡明，國內(nèi)外許多學(xué)者長期致力于與睡眠—覺醒過程密切相關(guān)的神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路研究，并在2019年取得多項(xiàng)重要研究進(jìn)展。

美國加州大學(xué)伯克利分校丹陽教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，中央杏仁核及其上游后丘腦腦區(qū)的神經(jīng)降壓素陽性神經(jīng)元，具有調(diào)節(jié)非快眼動(dòng)（NREM）期睡眠的作用，特異性激活或失活神經(jīng)降壓素陽性神經(jīng)元可引發(fā)或抑制NREM期睡眠?？哲娷娽t(yī)大學(xué)董海龍教授團(tuán)隊(duì)在《自然·神經(jīng)科學(xué)》上發(fā)文，闡釋了丘腦室旁核（PVT）中谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神經(jīng)元對睡眠—覺醒過程的影響，他們的研究發(fā)現(xiàn)丘腦室旁核γ-氨基丁酸能神經(jīng)元的活動(dòng)，與覺醒和快眼動(dòng)（REM）期睡眠密切相關(guān)，并推測丘腦室旁核γ-氨基丁酸能神經(jīng)元是通過抑制丘腦室旁核-外側(cè)下丘腦的谷氨酸能和多巴胺能神經(jīng)元而發(fā)揮作用。復(fù)旦大學(xué)黃志力教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)黑暗暴露可誘發(fā)小鼠覺醒，這些研究結(jié)果為深入了解睡眠—覺醒周期提供了新證據(jù)，但多個(gè)神經(jīng)環(huán)路之間是如何協(xié)同發(fā)揮調(diào)節(jié)睡眠的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。

睡眠有助增強(qiáng)機(jī)體生理功能

陸林教授說，睡眠具有其他生理活動(dòng)不能代替的生理功能，充足的睡眠有助促進(jìn)個(gè)體恢復(fù)精力和體力，增強(qiáng)個(gè)體免疫功能，促進(jìn)兒童青少年生長發(fā)育，加速清除日間沉積的代謝廢物和毒物，提高認(rèn)知功能和大腦處理加工信息的效率。2019年睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者圍繞睡眠的生理功能開展了大量的研究和探索。

美國波士頓大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)，良好的睡眠有助于清除腦內(nèi)堆積的毒素和代謝廢物。他們通過腦電圖結(jié)合磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在NREM期睡眠過程中，伴隨著有節(jié)律的慢波腦電信號的出現(xiàn)，血液會(huì)周期性大量流出大腦，腦脊液進(jìn)而涌入對大腦進(jìn)行“清洗”，以清除大腦中的代謝廢物。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過整夜的睡眠剝奪，受試者腦脊液中tau蛋白水平增加了近50%，β-淀粉樣蛋白也增加了30%。隨后研究人員在動(dòng)物模型上進(jìn)一步探索睡眠剝奪對tau蛋白擴(kuò)散的影響，結(jié)果顯示睡眠剝奪會(huì)促進(jìn)小鼠腦中的病理性tau蛋白轉(zhuǎn)移到多個(gè)腦區(qū)。

以往研究認(rèn)為delta波期間大腦皮層處于沉默狀態(tài)，但一項(xiàng)來自法國法蘭西學(xué)院的研究發(fā)現(xiàn)delta波期間大腦皮層并不完全沉默，少數(shù)皮層神經(jīng)元仍保持活動(dòng)以促進(jìn)長期記憶的形成。另一項(xiàng)來自加州大學(xué)舊金山分校的研究顯示，睡眠時(shí)存在兩種功能相反的腦電波，慢振蕩和delta波，慢振蕩能夠強(qiáng)化記憶，而delta波能夠削弱記憶。上述研究說明睡眠在記憶鞏固和遺忘中發(fā)揮了重要作用。

睡眠還與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)。德國圖賓根大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，整夜睡眠剝奪后機(jī)體T細(xì)胞工作效率顯著降低，這可能是由于睡眠剝奪后T細(xì)胞整合素的黏性蛋白水平降低和腎上腺素等水平增高導(dǎo)致。另一項(xiàng)來自美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，果蠅體內(nèi)能夠分泌一種抗菌肽NEMURI，這種抗菌肽不僅能抗感染，還具有促進(jìn)睡眠的功能，揭示了生病時(shí)機(jī)體昏昏欲睡這一現(xiàn)象的生物學(xué)機(jī)制。上述一系列研究不僅有助于人們了解不同睡眠時(shí)相的特征和生理功能，也為全面解析睡眠腦功能奠定了基礎(chǔ)。

睡眠障礙與多種疾病相關(guān)

陸林教授說，睡眠障礙與心血管、內(nèi)分泌、呼吸、消化等多個(gè)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，睡眠障礙不僅會(huì)增加慢性軀體疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加軀體疾病的治療難度并影響預(yù)后。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，OSA患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1～2倍、糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)增加40%。入睡困難或醒后無恢復(fù)感使心血管疾病發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，睡眠時(shí)間縮短使糖尿病和肥胖的患病風(fēng)險(xiǎn)分別增加0.5倍和1倍。此外，周期性腿動(dòng)、不寧腿綜合征等其他類型的睡眠障礙，也能夠顯著增加心血管事件等一系列軀體疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

陸林教授介紹，在睡眠與肥胖研究方面，美國國立衛(wèi)生研究院對43 722例無癌癥或無心血管疾病史的女性，進(jìn)行了平均為期5.7年的追蹤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡覺時(shí)開燈或開電視的女性體重增加5 kg的風(fēng)險(xiǎn)升高17%。另一項(xiàng)來自北京協(xié)和醫(yī)院的研究顯示，兒童期睡眠時(shí)間縮短增加了兒童期至成年期肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與睡眠影響了瘦素相關(guān)基因的表達(dá)而導(dǎo)致瘦素水平增高有關(guān)。

在睡眠障礙與心血管疾病研究方面，《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志》主編Valentin Fuster教授通過對3974名健康受試者研究發(fā)現(xiàn)，與每天睡7～8小時(shí)的人相比，睡眠時(shí)間少于6小時(shí)的人全身動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)增加27%。研究人員認(rèn)為，這可能是因?yàn)樗咂位茱@著降低食欲素的表達(dá)，從而使血液中白細(xì)胞水平增高，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，這些研究為睡眠障礙與軀體疾病的密切關(guān)系增添了新的證據(jù)。

陸林教授認(rèn)為，睡眠障礙與神經(jīng)精神疾病之間存在錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，目前認(rèn)為兩者間可能是雙向的因果關(guān)系。長期睡眠障礙不僅會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，老年性癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，還會(huì)顯著升高精神障礙的患病風(fēng)險(xiǎn)或加重精神障礙的癥狀。陸林院士研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，失眠障礙能夠顯著增加阿爾茨海默病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而不影響血管性癡呆的發(fā)生，OSA則能夠同時(shí)增加阿爾茨海默病和血管性癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，睡眠障礙是多種神經(jīng)精神障礙患者求助時(shí)最常見的主訴，在神經(jīng)精神障礙的早期識別和預(yù)測預(yù)后轉(zhuǎn)歸中具有重要意義。如阿爾茨海默病患者的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂出現(xiàn)在認(rèn)知功能下降之前，患有焦慮抑郁障礙就診于睡眠門診的患者基數(shù)龐大，抑郁障礙患者緩解后仍存在睡眠障礙，可顯著增加抑郁障礙的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前，有些學(xué)者傾向于認(rèn)為睡眠障礙是獨(dú)立于精神障礙的一類疾病，也有些學(xué)者則認(rèn)為睡眠紊亂可能只是精神障礙的臨床表現(xiàn)之一。

陸林教授介紹，2019年兩項(xiàng)發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，失眠障礙與抑郁障礙等精神障礙的基因高度重疊，結(jié)果提示失眠障礙與多種神經(jīng)精神疾病可能具有共同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。加州大學(xué)Matthew Walker教授團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷整晚的睡眠剝奪后，受試者第二天的焦慮水平增加30%，而慢波睡眠時(shí)間較長的受試者則表現(xiàn)出較低的焦慮程度，其可能機(jī)制為睡眠剝奪會(huì)降低內(nèi)側(cè)前額葉皮層的激活，以及減弱內(nèi)側(cè)前額葉皮層對情緒中樞的抑制作用，進(jìn)而升高受試者的焦慮水平。

我國學(xué)者唐向東教授等通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的總睡眠時(shí)間、慢波睡眠時(shí)間、睡眠效率均顯著下降，而睡眠過程中的覺醒時(shí)間增加。CPAP可明顯改善創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的OSA癥狀，提高整體睡眠質(zhì)量，這可能是有效干預(yù)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙共病OSA的手段之一。大連醫(yī)科大學(xué)樂衛(wèi)東教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在認(rèn)知損傷出現(xiàn)前阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型就已經(jīng)出現(xiàn)日間清醒增多和夜間睡眠增多的情況，提示睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可能是阿爾茨海默病早期表現(xiàn)之一。上述一系列工作深入揭示了睡眠障礙與神經(jīng)精神疾病的關(guān)系，但睡眠障礙種類繁多，表現(xiàn)各異，不同睡眠障礙對腦疾病的影響還需進(jìn)一步明確。

睡眠障礙診療仍面臨挑戰(zhàn)

陸林教授說，雖然目前睡眠障礙的治療方式多樣，包括藥物治療、心理治療、物理治療、通氣治療和手術(shù)治療等，但睡眠障礙治療仍面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，如受醫(yī)療資源等多種因素的影響，心理治療和物理治療等治療方法可獲得性較差，藥物治療療效有限且存在諸多不良反應(yīng)，此外不同類型睡眠障礙共病的現(xiàn)象較為常見，識別與治療也較為困難。睡眠障礙的診療涉及呼吸、耳鼻喉、精神、神經(jīng)、口腔、中醫(yī)等多個(gè)學(xué)科，為解決我國睡眠醫(yī)學(xué)從業(yè)人員的知識體系單一這一問題，2019年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)正式將睡眠醫(yī)學(xué)納入?？漆t(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)體系，旨在對睡眠醫(yī)學(xué)從業(yè)人員進(jìn)行交叉學(xué)科知識培養(yǎng)，以提高他們的診療水平。

陸林教授介紹，針對睡眠障礙診療的困境，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了一系列探索，研究成果為提高睡眠障礙的診療水平提供了重要的參考。失眠認(rèn)知行為治療（CBT-I）是失眠障礙的一線治療手段，但在臨床上CBT-I的推廣仍面臨著諸多挑戰(zhàn)，如受過嚴(yán)格培訓(xùn)的治療師少，時(shí)間和地理受到限制等。牛津大學(xué)研究人員為此開展了一項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，他們招募了1711例失眠障礙患者，分別對他們進(jìn)行6周的在線CBT-I或睡眠健康教育。研究發(fā)現(xiàn)在線CBT-I能夠顯著改善失眠障礙患者的生命質(zhì)量和心理健康狀態(tài)，提高了CBT-I的可及性。

失眠障礙共病其他睡眠障礙的現(xiàn)象在臨床上非常普遍且易漏診、難治療，四川大學(xué)唐向東教授團(tuán)隊(duì)通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，睡眠呼吸暫停（OSA）患者中失眠障礙的患病率高達(dá)38%，失眠障礙患者中OSA的患病率約為35%，這一研究為睡眠障礙的高共病提供了數(shù)據(jù)支撐。由于OSA共病失眠障礙患者接受持續(xù)正壓通氣（CPAP）治療的依從性較單純OSA患者差，因此弗林德斯大學(xué)Sweetman教授推薦，OSA共病失眠障礙患者應(yīng)同時(shí)接受CPAP和CBT-I治療。

陸林教授介紹，現(xiàn)有失眠障礙藥物治療以鎮(zhèn)靜催眠藥為主，但治療效果有限，褪黑素系統(tǒng)可能是改善睡眠的重要新靶點(diǎn)。美國南加州大學(xué)Cherezov教授研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《自然》雜志上的兩項(xiàng)研究，首次揭示了兩種褪黑激素受體MT1和MT2的三維結(jié)構(gòu)，為研發(fā)更安全有效、特異性強(qiáng)的新型助眠藥提供了數(shù)據(jù)支持。此外，食欲素受體阻斷劑在治療失眠障礙中的作用也受到廣泛關(guān)注，早在2014年食欲素受體阻斷劑suvorexant就獲得美國FDA批準(zhǔn)可用于治療失眠障礙。關(guān)于食欲素雙受體阻斷劑lemborexant的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)也于近期相繼完成，這些新藥克服了現(xiàn)有鎮(zhèn)靜催眠藥依賴性和耐受性等不足，但其長期效果和不良反應(yīng)還有待深入探索。

陸林教授說，人一生中的三分之一時(shí)間是在睡眠中度過的，充足的睡眠與均衡的飲食和適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)一樣，都是維持個(gè)體身心健康的重要條件。隨著睡眠障礙患病率不斷攀升，由睡眠問題引發(fā)的直接和間接經(jīng)濟(jì)損失巨大，已成為重要的公共衛(wèi)生問題和社會(huì)問題。此外，睡眠紊亂不僅會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能損害、情緒調(diào)節(jié)失衡和免疫系統(tǒng)受損，還會(huì)顯著增加肥胖、糖尿病、心血管疾病等代謝性疾病以及焦慮障礙、抑郁障礙等精神障礙的患病風(fēng)險(xiǎn)。因此，多個(gè)國家相繼將攻克睡眠問題納入國家健康規(guī)劃，2019年發(fā)布的《健康中國行動(dòng)（2019-2030年）》倡導(dǎo)成人每日平均睡眠時(shí)間應(yīng)有7～8 小時(shí)。

陸林教授強(qiáng)調(diào)，在睡眠醫(yī)學(xué)取得快速發(fā)展的同時(shí)也應(yīng)清醒地認(rèn)識到當(dāng)前存在的不足，未來應(yīng)從健康中國戰(zhàn)略的角度出發(fā)，通過以下措施努力促進(jìn)睡眠醫(yī)學(xué)發(fā)展。

一是全面深入探索睡眠腦功能及其機(jī)制。睡眠的啟動(dòng)、維持和轉(zhuǎn)化是一個(gè)復(fù)雜的生理過程，涉及信息加工、情緒、思維、認(rèn)知等高級功能，傳統(tǒng)的研究方法、技術(shù)和平臺對揭示睡眠腦功能及其機(jī)制存在一定的局限。隨著分子生物學(xué)、生物信息學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)等學(xué)科的快速發(fā)展，未來應(yīng)從機(jī)制—行為干預(yù)等多層次對睡眠腦功能及其機(jī)制進(jìn)行全面解析，為睡眠的生理機(jī)制提供最具深度的闡釋。

二是著力完善睡眠障礙的防治體系。我國睡眠醫(yī)學(xué)發(fā)展起步相對較晚，盡管近年來發(fā)展訊速，但學(xué)科體系建設(shè)依然較為薄弱，睡眠醫(yī)學(xué)從業(yè)人員的整體素質(zhì)參差不齊，缺乏多學(xué)科交叉復(fù)合創(chuàng)新人才。未來應(yīng)通過加快建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)化睡眠醫(yī)學(xué)診療體系，加強(qiáng)睡眠醫(yī)學(xué)創(chuàng)新型人才培養(yǎng)，促進(jìn)睡眠醫(yī)學(xué)與其他學(xué)科交叉融合等手段，提升睡眠障礙的診療水平，促進(jìn)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)科發(fā)展，保障人們身心健康。同時(shí)，還應(yīng)融合生物物理學(xué)、信息科學(xué)及工程學(xué)等多學(xué)科先進(jìn)技術(shù)，建立睡眠障礙早期識別和復(fù)發(fā)預(yù)警系統(tǒng)，加快新型藥物研發(fā)，促進(jìn)睡眠障礙有效治療，不斷完善公共精神衛(wèi)生體系建設(shè)，為構(gòu)筑和諧社會(huì)和健康中國貢獻(xiàn)力量。

專家簡介

陸林，中國科學(xué)院院士，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。現(xiàn)任北京大學(xué)第六醫(yī)院院長、北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所所長、國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任，中國疾病預(yù)防控制中心精神衛(wèi)生中心主任，北京大學(xué)臨床心理中心主任，長期從事精神心理疾病的臨床診療和發(fā)病機(jī)制研究。