痹祺膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及meta分析

王煥銳 伍嘉琪 蔡曉 黃閏月 陳秀敏 黃清春

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)痹祺膠囊聯(lián)合西藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的臨床效果及安全性。 方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)截至2019年8月。中文檢索詞包括“痹祺膠囊、痹祺、膝骨關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)炎”等。納入痹祺膠囊聯(lián)合西藥與西藥對(duì)照治療KOA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。采用Cochrane Handbook 5.2.0對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量分析，運(yùn)用Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)總體有效率、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評(píng)分、視覺模擬評(píng)分（VAS）、健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）、不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及meta分析。 結(jié)果 最終納入6篇文獻(xiàn)，共841例患者。meta分析結(jié)果：痹祺膠囊聯(lián)合西藥治療KOA的總體有效率高于西藥組[RR = 1.22，95%CI（1.15，1.29），P < 0.000 01]，WOMAC評(píng)分低于西藥組[MD = -10.57，95%CI（-12.17，-8.97），P < 0.000 01]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果：痹祺膠囊聯(lián)合西藥在降低KOA的VAS評(píng)分及改善SF-36方面優(yōu)于西藥組，且并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。 結(jié)論 痹祺膠囊聯(lián)合西藥治療KOA具有較好的臨床效果及安全性，鑒于納入研究數(shù)量及質(zhì)量的限制，目前尚不能得到較可靠的結(jié)論，仍需更多的高質(zhì)量臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 痹祺膠囊;膝骨關(guān)節(jié)炎;系統(tǒng)評(píng)價(jià);Meta

[中圖分類號(hào)] R274? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）05（a）-0127-05

Systematic evaluation and meta-analysis on the efficacy and safety of Biqi Capsules in the treatment of knee osteoarthritis

WANG Huanrui1? ?WU Jiaqi2? ?CAI Xiao2? ?HUANG Runyue2，3? ?CHEN Xiumin2，3? ?HUANG Qingchun2

1.The Second Clinical Medical College， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510405， China; 2.Department of Rheumatology， Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510006， China; 3.Guangdong Provincial Academy of Chinese Medical Sciences， Guangdong Province， Guangzhou? ?510006， China

[Abstract] Objective To assess clinical effect and safety of Biqi Capsules combined with Western medicine in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）. Methods Cochrane Library， PubMed， Embase， CNKI， VIP and Wanfang databases were searched by computer， with the search time from the establishment to August 2019. Chinese key words include “Biqi Capsules， Biqi， knee osteoarthritis， knee arthritis”， etc. A randomized controlled trial on the treatment of KOA with Biqi Capsules combined with Western medicine compared with Western medicine was included. Cochrane Handbook 5.2.0 was used to analyze the quality of literature. Review Manager 5.3 was used to evaluate the overall efficiency， WOMAC score， VAS score， SF-36， adverse reactions and meta-analysis. Results Six RCTs that contained 841 patients were included. Meta analysis results： the overall effective rate of Biqi Capsules combined with Western medicine in the treatment of KOA was higher than that of Western medicine group （RR = 1.22， 95%CI [1.15， 1.29]， P < 0.000 01）. WOMAC score of Biqi Capsules combined with Western medicine in the treatment of KOA was lower than that of Western medicine group （MD = -10.57， 95%CI [-12.17， -8.97]， P < 0.000 01）. Systematic evaluation results： Biqi Capsules combined with Western medicine was better than Western medicine group in reducing VAS score of KOA and improving SF-36， and there was no serious adverse event. Conclusion The result of this systematic review shows that Biqi Capsules combined with Western medicine has good clinical efficacy in KOA treatment with acceptable tolerability. However， due to the low quality and limitations of the included researches， more large-scale RCTs are needed to evaluate the long-term efficacy and safety of Biqi Capsules in the treatment of KOA.

[Key words] Biqi Capsules; Knee osteoarthritis; Systematic review; Meta

膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）是一種以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)功能障礙、甚至畸形為主要臨床表現(xiàn)的軟骨退行性病變疾病。此病發(fā)病率高，我國(guó)有癥狀性的KOA患者占8.1%[1]。緩解疼痛、延緩疾病進(jìn)展、提高生活質(zhì)量是治療KOA的目標(biāo)策略[2]，但近年來各大指南對(duì)營(yíng)養(yǎng)軟骨類藥物的推薦程度逐漸下降，且長(zhǎng)期服用非甾體消炎藥易增加胃腸道及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[3-7]。KOA屬于中醫(yī)學(xué)的“痹證”等范疇，痹祺膠囊作為國(guó)內(nèi)治療痹證的中成藥之一，廣泛用于治療寒濕痹阻、氣血虧虛、肝腎不足型“痹證”。此前已有研究表明，痹祺膠囊能有效改善關(guān)節(jié)疼痛及功能狀態(tài)，臨床療效及安全性尚可[8-9]。鑒于相關(guān)研究樣本量較小、研究方案設(shè)計(jì)參差不齊，且尚無系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道，本研究對(duì)痹祺膠囊治療KOA的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析，以探討痹祺膠囊對(duì)比西藥治療KOA的效果與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型? 痹祺膠囊聯(lián)用西藥治療KOA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用盲法，文獻(xiàn)限定為中英文。

1.1.2 研究對(duì)象? 符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）制訂的KOA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[10]，對(duì)性別、年齡、病程及病例來源不設(shè)限制。

1.1.3 干預(yù)措施? 對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療方案，方案符合指南常規(guī)推薦用藥及用法（如非甾體抗炎藥、氨基葡萄糖、玻璃酸鈉），試驗(yàn)組采用痹祺膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療方案。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)? 主要結(jié)局指標(biāo)：總體有效率（TE），療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參考國(guó)家中醫(yī)藥管理局2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)內(nèi)容。次要結(jié)局指標(biāo)：①西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評(píng)分;②視覺模擬評(píng)分（VAS）;③健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）評(píng)分;④不良反應(yīng)（AE）。

1.2 檢索方法

電子計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間設(shè)定為建庫(kù)至2019年8月。采用主題詞的檢索方式對(duì)以上中英文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，英文檢索式為“Biqi Capsules”或“Biqi”和“knee osteoarthritis”或“osteoarthritis of knee”或“OA”，中文檢索式為“痹祺膠囊”和“膝骨關(guān)節(jié)炎”或“膝骨性關(guān)節(jié)炎”或“膝關(guān)節(jié)炎”。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取

由2名評(píng)價(jià)員按照預(yù)先制訂的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并評(píng)估納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量及提取相關(guān)數(shù)據(jù)，初篩后并交叉核對(duì)結(jié)果，如遇分歧，將由第3位研究者參與討論并協(xié)商決定。提取的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)包括第一作者、出版年份、基線情況、診斷標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)組和對(duì)照組病例數(shù)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)情況等。評(píng)價(jià)員采用Cochrane Handbook 5.2.0對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用RevMan 5.3對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析，計(jì)數(shù)資料效應(yīng)量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料效應(yīng)量采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示，各效應(yīng)量均給出95%CI。采用χ2檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1，根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0，當(dāng)P > 0.1，I2 < 40%時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型;當(dāng)P < 0.1，40% < I2 < 75%時(shí)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型;當(dāng)I2 > 75%，表示異質(zhì)性過大，只進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究特征

共檢索出74篇文獻(xiàn)，其中中國(guó)知網(wǎng)23篇，維普22篇，萬方數(shù)據(jù)庫(kù)29篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)43篇，瀏覽題目和摘要后排除17篇，閱讀全文后排除8篇，最終共納入6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[9，12-16]，共841例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入文獻(xiàn)一般資料見表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

5項(xiàng)研究[9，12，14-16]采取隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生隨機(jī)序列，所有的研究都未說明是否采用分配隱藏、是否使用盲法。納入的研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)較為完整，僅有1例對(duì)照組患者脫落，文獻(xiàn)有對(duì)脫落原因進(jìn)行詳細(xì)描述[14]，未見明顯數(shù)據(jù)缺失。選擇性報(bào)道方面，有1項(xiàng)研究[14]未具體給出計(jì)量資料WOMAC評(píng)分的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差。不清楚是否有其他偏倚。所有研究均有描述兩組病例一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見圖2～3。

2.3 療效評(píng)價(jià)分析

2.3.1 總體有效率? 所有研究[9，12-16]都報(bào)道了總體有效率。各研究間同質(zhì)性較好（P = 0.72，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，痹祺膠囊聯(lián)合西藥治療KOA的總體有效率高于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 1.22，95%CI（1.15，1.29），P < 0.000 01]。見圖4。

2.3.2 WOMAC評(píng)分? 3項(xiàng)研究[9，12，16]報(bào)道了治療前后的WOMAC評(píng)分，研究間存在異質(zhì)性（P = 0.06，I2 = 64%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，痹祺膠囊聯(lián)合西藥治療的WOMAC評(píng)分低于西藥組[MD = -10.57， 95%CI（-12.17，-8.97），P < 0.000 01]。見圖5。

2.3.3 VAS評(píng)分? 3項(xiàng)研究[9，12，16]報(bào)道了治療前后的VAS評(píng)分，由于研究間異質(zhì)性較大（P < 0.001，I2 = 90%），故僅進(jìn)行描述分析。3項(xiàng)研究均報(bào)道了治療后兩組VAS評(píng)分均比治療前降低，且痹祺膠囊聯(lián)合西藥組的改善程度優(yōu)于西藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.3.4 SF-36? 3項(xiàng)研究[12，14，16]報(bào)道了治療前后的SF-36，存在明顯異質(zhì)性（P = 0.006，I2 = 80%），故僅進(jìn)行描述分析。3項(xiàng)研究均報(bào)道了治療后兩組SF-36評(píng)分均比治療前升高，且痹祺膠囊聯(lián)合西藥組的改善程度優(yōu)于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

有4項(xiàng)研究[9，12-13，16]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，共報(bào)道60例，其中試驗(yàn)組14例，對(duì)照組46例。各研究報(bào)道的不良反應(yīng)種類較為統(tǒng)一，主要為胃腸道反應(yīng)，包括腹脹、惡心、胃痛、便秘，少數(shù)為肝功能受損及皮膚瘙癢。所有研究并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，經(jīng)適當(dāng)治療調(diào)整后均能緩解。

3 討論

2010年世界衛(wèi)生組織的報(bào)道指出，骨性關(guān)節(jié)炎在全球289種疾病致殘中排名第11位，是最常見的功能性殘疾之一，通過初級(jí)及二級(jí)預(yù)防減少骨性關(guān)節(jié)炎傷殘負(fù)擔(dān)是衛(wèi)生服務(wù)的重要策略[17]。減緩或阻止機(jī)體軟骨代謝進(jìn)程是治療KOA的理想手段，雖然尚無證據(jù)表明藥物能逆轉(zhuǎn)或終止KOA的病理過程，但臨床指南仍建議積極應(yīng)用改善癥狀藥物來提高生活質(zhì)量，如非甾體抗炎藥。但長(zhǎng)期應(yīng)用抗炎止痛藥，其間伴發(fā)的胃腸及心血管風(fēng)險(xiǎn)是臨床醫(yī)生常面臨的問題，而中醫(yī)藥治療KOA，患者易于接受，且療效滿意，尤其是對(duì)于一些早期KOA患者，充分利用中西醫(yī)優(yōu)勢(shì)，是治療KOA的良策[18]。研究表明，痹祺膠囊能從多靶點(diǎn)調(diào)控關(guān)節(jié)炎模型小鼠的軟骨代謝進(jìn)程[19-20]，且在臨床中能改善KOA患者的關(guān)節(jié)功能，可能與痹祺膠囊能影響基質(zhì)金屬蛋白酶類的代謝相關(guān)[21]。

本研究共納入6篇文獻(xiàn)，所有研究均記錄了治療前后的總體有效率，3篇研究記錄了治療前后的WOMAC評(píng)分改變，meta分析提示痹祺膠囊聯(lián)合西藥能提高患者總體有效率及WOMAC評(píng)分。其中，逐一排除任一研究，總體有效率的統(tǒng)計(jì)結(jié)果并無明顯改變。對(duì)WOMAC評(píng)分進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)I2 = 64%，排除王琪等[9]研究后，I2降為15%，考慮原因?yàn)橹委煼桨覆町悾撗芯坎捎萌?lián)療法，對(duì)改善患者關(guān)節(jié)功能占明顯優(yōu)勢(shì)。對(duì)兩組治療的SF-36及VAS評(píng)分進(jìn)行meta分析時(shí)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示異質(zhì)性較大，故采用描述性分析，綜合分析考慮原因如下：①研究間的聯(lián)合用藥方案存在差異;②納入人群的病程時(shí)長(zhǎng)存在差異，導(dǎo)致病情嚴(yán)重程度不一;③試驗(yàn)觀察時(shí)長(zhǎng)差別較大，且普遍病程偏短。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果提示痹祺膠囊聯(lián)合西藥可降低KOA患者VAS評(píng)分并改善SF-36，且所有研究并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，表現(xiàn)出較好的臨床安全性，揭示痹祺膠囊聯(lián)合西藥可能彌補(bǔ)目前治療KOA中的不足，具備較好的臨床適用性。

另外，本研究仍存在一些局限性。第一，作為首篇對(duì)痹祺膠囊治療KOA進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)數(shù)量偏少，降低了研究的推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度;第二，部分研究方法學(xué)質(zhì)量偏低，所有文獻(xiàn)均未提及具體隨機(jī)分配隱藏方式、盲法的實(shí)施，由此增加了研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，降低meta分析的證據(jù)可信度;第三，所選文獻(xiàn)缺乏客觀的膝關(guān)節(jié)影像學(xué)療效指標(biāo)，未來研究可選取國(guó)際公認(rèn)的影像學(xué)指標(biāo)來評(píng)估臨床療效;第四，觀察療程偏短，無法評(píng)估KOA患者長(zhǎng)期服用痹祺膠囊的療效穩(wěn)定性及安全性。

盡管如此，本研究進(jìn)一步證實(shí)了痹祺膠囊聯(lián)合西藥治療KOA的臨床效果，但由于納入文獻(xiàn)數(shù)量偏少及存在方法學(xué)的不足，使本研究的證據(jù)強(qiáng)度降低，目前尚無法推薦具體可靠的治療方案，尚需更多的高質(zhì)量臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-09-19? 本文編輯：李亞聰）