天麻素聯(lián)合奧拉西坦治療老年缺血性腦卒中后認知功能障礙的臨床研究

梁蔚蔚 劉華 李曉波

[摘要] 目的 探討天麻素聯(lián)合奧拉西坦治療老年缺血性腦卒中后認知功能障礙的臨床效果。 方法 選取2016年1月～2018年12月云南省第一人民醫(yī)院收治的老年缺血性腦卒中后認知功能障礙患者102例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組（n = 51，奧拉西坦治療）和研究組（n = 51，天麻素聯(lián)合奧拉西坦治療），兩組均連續(xù)治療1個月。比較兩組臨床療效、不良反應、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分、日常生活活動能力（ADL）評分及血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。 結果 研究組治療后的臨床總有效率高于對照組（P < 0.05）。治療后，兩組MoCA、ADL評分均高于治療前，且研究組高于對照組（P < 0.05）。治療后，兩組NSE、Hcy、hs-CRP水平均低于治療前，且研究組低于對照組（P < 0.05）。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結論 天麻素聯(lián)合奧拉西坦治療可有效改善老年缺血性腦卒中后認知功能障礙，用藥安全性較好，療效確切，其具體作用機制可能與下調NSE、Hcy、hs-CRP等因子水平有關。

[關鍵詞] 天麻素;奧拉西坦;老年;缺血性腦卒中;認知功能障礙;臨床療效

[中圖分類號] R743? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）05（b）-0078-04

Clinical study of Gastrodin combined with Oxiracetam in the treatment of cognitive impairment in elderly patients with ischemic stroke

LIANG Weiwei? ?LIU Hua? ?LI Xiaobo

Department of Geriatrics， the First People′s Hospital of Yunnan Province， Yunnan Province， Kunming? ?650031， China

[Abstract] Objective To investigate clinical effect of Gastrodin combined with Oxiracetam in the treatment of cognitive impairment after ischemic stroke in the elderly. Methods One hundred and two elderly patients with cognitive impairment after ischemic stroke who were admitted to the First People′s Hospital of Yunnan Province from January 2016 to December 2018 were selected， they were divided into control group （n = 51， Oxiracetam treatment） and study group （n = 51， Gastrodin combined with Oxiracetam treatment） according to the random number table method， two groups were treated for 1 month. Clinical efficacy， adverse reactions， Montreal cognitive assessment scale （MoCA） score， activities of daily living （ADL） score and serum levels of neuron-specific enolase （NSE）， homocysteine （Hcy） and high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） were compared between two groups. Results The total clinical effective rate of study group was higher than that of control group （P < 0.05）. After treatment， the scores of MoCA and ADL in two groups were higher than those before treatment， and the scores in study group were higher than those in control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of NSE， Hcy and hs CRP in two groups were lower than those before treatment， and the level in study group was lower than that in control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Gastrodin combined with Oxiracetam can effectively improve cognitive impairment in elderly patients with ischemic stroke. The safety of the drug is good and the effect is exact. The specific mechanism may be related to the down-regulation of NSE， Hcy， hs-CRP and other factors.

[Key words] Gastrodin; Oxiracetam; Elderly; Ischemic stroke; Cognitive impairment; Clinical effect

缺血性腦卒中是指由各種原因所致，引起血管狹窄、痙攣甚至閉塞，最終導致局部腦組織細胞缺血缺氧性壞死的一種腦循環(huán)障礙性疾病[1]。近年來，隨著醫(yī)療技術的進步，缺血性腦卒中的病死率有所緩解，但其仍具備較高的致殘率。既往研究顯示[2]，約有75%的缺血性腦卒中患者伴有不同程度的認知功能障礙。尤其針對老年缺血性腦卒中患者，其神經功能修復能力差，認知功能障礙更為嚴重[3]。腦卒中后認知功能障礙主要表現(xiàn)為記憶能力、語音能力及識別能力受損，嚴重影響患者日常生活。因此，對老年缺血性腦卒中后認知障礙的早期干預顯得尤為重要。目前，臨床對于該病的治療尚無特效方案，奧拉西坦是神經內科最常用的一種腦保護劑，常用于老年性癡呆、輕中度血管性癡呆以及腦外傷等引起的記憶與智能障礙[4]。但由于老年缺血性腦卒中后認知功能障礙發(fā)病機制極其復雜，單藥治療仍未能達到理想預期。近年來，中西醫(yī)結合治療取得不錯的發(fā)展，天麻素為天麻提取物單體制劑，臨床用于老年癡呆、心腦血管疾病及糖尿病等的治療[5]?，F(xiàn)臨床有關天麻素聯(lián)合奧拉西坦治療老年缺血性腦卒中后認知功能障礙的相關報道尚不十分多見，本研究就此展開分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2018年12月云南省第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的老年缺血性腦卒中后認知功能障礙患者102例。納入標準：①年齡≥60歲;②缺血性腦卒中診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的相關標準[6]，經CT或MRI等檢查證實;③所有患者均在缺血性腦卒中發(fā)作后經過及時治療，病情穩(wěn)定;④認知功能障礙診斷標準參考《血管性認知障礙診治指南》[7]，蒙特利爾認知評估量表（MoCA）[8]評分<26分;⑤患者及家屬對本研究知情并同意。排除標準：①對本研究用藥存在過敏者;②合并精神病、癡呆、帕金森病等影響療效判定者;③合并心肝肺腎等重要臟器功能障礙;④由其他原因引起的認知功能障礙;⑤此次腦卒中之前已經存在認知功能障礙及焦慮、抑郁等精神疾病。上述患者根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組（n = 51）和研究組（n = 51）。其中對照組男24例，女27例;年齡60～82歲，平均（70.92±3.28）歲;體重指數(shù)21.7～26.8 kg/m2，平均（23.83±1.29）kg/m2;受教育程度：初中及以下6例，高中23例，大專及以上22例;合并癥：高血壓病8例，糖尿病6例，房顫9例，慢性阻塞性肺疾病7例。研究組男22例，女29例;年齡61～79歲，平均（69.37±4.06）歲;體重指數(shù)22.9～27.3 kg/m2，平均（24.09±1.07）kg/m2;受教育程度：初中及以下8例，高中25例，大專及以上18例;合并癥：高血壓病6例，糖尿病8例，房顫11例，慢性阻塞性肺疾病6例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究已通過我院醫(yī)學倫理委員會批準進行。

1.2 方法

兩組患者均給予抗血小板、穩(wěn)定斑塊、調控血壓血糖、改善血循環(huán)、控制腦水腫等常規(guī)治療，并配合進行心理疏導及日常康復訓練。在此基礎上，對照組予以奧拉西坦（廣東世信藥業(yè)有限公司，生產批號：20151208，規(guī)格：1.0 g）治療，肌內注射，0.4 g/次，1次/d。研究組在對照組的基礎上聯(lián)合天麻素[昆明制藥集團股份有限公司，生產批號：20151026，規(guī)格：0.2 g（以天麻素計）]治療，肌內注射，0.3 g/次，2次/d。兩組均連續(xù)治療1個月。

1.3 觀察指標

記錄兩組治療1個月后的臨床療效。于治療前、治療1個月后采用MoCA[8]、日常生活活動能力（ADL）[9]對兩組患者認知功能及生活自理能力進行評價，其中MoCA包括延遲回憶5分、執(zhí)行功能及視空間能力各4分、計算力及注意力6分、語言能力5分、定向力6分，總分30分，分數(shù)越高，認知功能越好。ADL包括基礎性日常生活活動和工具性日常生活活動，總分100分，分數(shù)越高，ADL越好。抽取患者治療前、治療1個月后的空腹肘靜脈血5 mL，4200 r/min離心12 min，離心半徑5 cm，分離上清液，置于-30℃的冰箱中待測。參考試劑盒（四川新成生物科技有限公司，生產批號：20151106、20160108、20151217）說明書操作，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。記錄兩組治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 療效判定標準

顯效：患者認知功能障礙臨床癥狀消失，MoCA評分提高≥6分;有效：患者認知功能障礙臨床癥狀有所改善，MoCA評分提高<6分;無效：患者認知功能障礙臨床癥狀未見改善甚至加重[8]。總有效=顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組治療后的臨床總有效率高于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后相關量表評分比較

治療前，兩組MoCA、ADL評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組MoCA、ADL評分均高于治療前，且研究組高于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后相關血清指標比較

治療前，兩組NSE、Hcy、hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組NSE、Hcy、hs-CRP水平均低于治療前，且研究組低于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者不良反應情況比較

治療期間，對照組出現(xiàn)皮膚瘙癢2例、惡心3例、睡眠紊亂1例，不良反應發(fā)生率為11.76%（6/51）;研究組出現(xiàn)皮膚瘙癢3例、惡心3例、睡眠紊亂2例、精神興奮1例，不良反應發(fā)生率為17.65%（9/51）;兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2 = 0.703，P = 0.402）。

3 討論

缺血性腦卒中又稱急性腦梗死，是神經科老年患者的常見病。隨著飲食結構、生活方式的改變及人口老齡化的加速，缺血性腦卒中的發(fā)病率有逐年遞增趨勢，同時也呈現(xiàn)出年輕化趨勢[10]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，缺血性腦卒中的存活率大大提升，但腦卒中后引起的并發(fā)癥仍是亟待解決的問題。既往有研究報道結果顯示[11]，缺血性腦卒中是認知功能障礙發(fā)生的獨立危險因素。腦組織缺血超過5 min即可造成不可逆損傷，導致受損腦組織功能缺失或異常，引起認知功能障礙[12]。認知功能障礙可持續(xù)幾天，數(shù)月或數(shù)年，甚至發(fā)展成永久性認知功能障礙，給患者后續(xù)生活質量帶來嚴重影響。以往臨床對于缺血性腦卒中患者治療和康復的重點多集中于改善患者肢體運動功能障礙方面，而對患者認知功能障礙的研究相對不受重視[13-14]。以往研究結果顯示[15]，認知功能障礙對患者的肢體運動功能障礙方面亦有不同程度的影響，主要是由于記憶力、認知能力減退，引起患者學習能力下降，而缺血性腦卒中后的康復訓練又需要腦高級功能的參與，以促進肢體運動功能的恢復。因此，早期給予及時有效的治療對于改善老年缺血性腦卒中后認知功能障礙患者預后具有積極的臨床意義。奧拉西坦是一類新型的改善腦代謝藥物，是γ-氨基丁酸的衍生物[16]。中醫(yī)認為缺血性腦卒中可歸屬于“中風”范疇，多系經脈不通、瘀血內阻、頭目失榮所致，因此，改善其瘀血狀況為治療重點。麻素是天麻的主要成分，中醫(yī)認為天麻是肝經定風的藥物，具有息風定驚之效[17]。

本研究結果顯示，研究組的MoCA、ADL評分以及總有效率均高于對照組，可見天麻素聯(lián)合奧拉西坦治療老年缺血性腦卒中后認知功能障礙，可有效改善患者臨床癥狀，療效確切。分析其原因，奧拉西坦可透過血腦屏障，與海馬體、腦皮質相互作用，進而促進神經細胞恢復，改善局部腦組織協(xié)調功能[18]。研究顯示，奧拉西坦治療腦卒中后患者，可明顯改善其認知功能[19-20]。天麻素作為天麻活性成分中含量最高的有效單體，對腦細胞損傷有保護作用;同時天麻素的使用方式為肌內注射，進而促進藥物在穴位部位緩慢吸收，延長藥物作用時間，達到較好的治療效果[21]。NSE是參與糖氧化、酵解的關鍵蛋白酶，老年缺血性腦卒中后認知功能障礙患者存在不同程度的腦損傷，NSE可通過腦脊液進入血液中，致使其水平升高。炎性反應是機體對損傷做出的生理反應，目前有研究顯示[22]，缺血性腦卒中后長期處于炎性應激狀態(tài)下，可導致自由基過量產生，這也是腦卒中后認知功能障礙發(fā)生的原因之一。hs-CRP作為急性炎性反應時最先出現(xiàn)的應激蛋白，是炎性反應最敏感的指標;Hcy可在體內發(fā)生自身氧化，對神經元產生神經毒性，導致認知功能障礙[23]。本研究中兩組NSE、Hcy、hs-CRP均有所改善，且天麻素聯(lián)合奧拉西坦治療者改善效果更佳?，F(xiàn)代藥理研究表明[24]，天麻素中有效成分天麻苷元與神經細胞膜上苯二氮受體結合，可改善腦部微循環(huán)，提高神經細胞抗缺氧能力，清除氧自由基，減輕腦卒中引起的前庭系統(tǒng)缺血及再灌注損傷。另本研究結果中天麻素聯(lián)合奧拉西坦治療并未增加不良反應發(fā)生率，說明用藥安全性較好。

綜上所述，天麻素聯(lián)合奧拉西坦治療老年缺血性腦卒中后認知功能障礙，可有效改善患者臨床癥狀，用藥安全性較好，療效確切，其具體作用機制可能是通過下調NSE、Hcy、hs-CRP等因子水平有關。

[參考文獻]

[1]? Güler S，Naku？鬤 E，Utku U. Risk factors for ischemic stroke and stroke subtypes in patients with chronic kidney disease [J]. Ideggyogy Sz，2019，72（11/12）：389-396.

[2]? 尹明宇，羅婧，胡昔權，等.高頻重復經顱磁刺激對腦卒中后認知功能障礙的影響[J].中國康復醫(yī)學雜志，2018， 33（7）：763-769.

[3]? Aben HP，Biessels GJ，Weaver NA，et al. Extent to which network hubs are affected by ischemic stroke predicts cognitive recovery [J]. Stroke，2019，50（10）：2768-2774.

[4]? Wang C，Li F，Guan Y，et al. Bone marrow stromal cells combined with oxiracetam influences the expression of B-cell lymphoma 2 in rats with ischemic stroke [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23（10）：2591-2597.

[5]? 王麗.天麻素片聯(lián)合鹽酸帕羅西汀對老年腦卒中后焦慮抑郁患者血清BDNF、IGF-1濃度的影響[J].中國老年學雜志，2017，37（21）：5403-5405.

[6]? 中華醫(yī)學會神經病學分會，中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經科雜志，2015，48（4）：246-257.

[7]? 中華醫(yī)學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組寫作組.血管性認知障礙診治指南[J].中華神經科雜志，2011，44（2）：142-147.

[8]? 周華，高炳忠，邱晨紅，等.蒙特利爾認知評估量表在血管性認知功能障礙中的應用[J].臨床神經病學雜志，2010， 23（3）：221-223.

[9]? 湯加利，史惟，郭金穎，等.學齡期腦癱患兒日常生活活動能力狀況及影響因素分析[J].中國康復醫(yī)學雜志，2014， 29（6）：552-556.

[10]? 段?？?，付劍亮.腦卒中后認知功能障礙[J].中國老年學雜志，2017，37（24）：6272-6274.

[11]? Mehta A，Mahale R，Buddaraju K，et al. Efficacy of neuroprotective drugs in acute ischemic stroke：is it helpful？ [J]. J Neurosci Rural Pract，2019，10（4）：576-581.

[12]? Guo DX，Zhu ZB，Zhong CK，et al. Serum cystatin C levels are negatively correlated with post-stroke cognitive dysfunction [J]. Neural Regen Res，2020，15（5）：922-928.

[13]? 王瑞云，于宏麗，趙繼巍，等.腦卒中后認知功能障礙的研究進展[J].中華神經醫(yī)學雜志，2017，16（11）：1129-1133.

[14]? 趙建國.急性腦梗死患者血管性認知功能障礙的影響因素分析[J].河北醫(yī)學，2018，24（5）：841-844.

[15]? Liu J，Zheng L，Cheng Y，et al. Trends in outcomes of patients with ischemic stroke treated between 2002 and 2016：insights from a Chinese cohort [J]. Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2019，12（12）：e005610.

[16]? 李坤彬，姚先麗，孫平鴿，等.奧拉西坦注射液聯(lián)合康復訓練治療腦卒中后血管性認知障礙的臨床療效[J].中國老年學雜志，2015，35（10）：2698-2700.

[17]? 艾艷萍，丁濤，蔡桃英，等.天麻素對急性缺血性腦卒中后癡呆患者的療效分析[J].西南國防醫(yī)藥，2018，28（11）：1048-1051.

[18]? Wang J，Sun R，Li Z，et al. Combined bone marrow stromal cells and oxiracetam treatments ameliorates acute cerebral ischemia/reperfusion injury through TRPC6 [J]. Acta Biochim Biophys Sin （Shanghai），2019，51（8）：767-777.

[19]? 李小燕.奧拉西坦治療缺血性腦卒中后認知功能障礙的臨床觀察[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2014，18（10）：884-887.

[20]? 陳奕奕，劉穎璇，楊偉超.奧拉西坦輔助治療腦白質病并認知功能障礙的效果及安全性觀察[J].中國醫(yī)藥科學，2018，8（24）：69-71，114.

[21]? 何珊珊，李銳，吳迪，等.天麻素對腦缺血再灌注小鼠海馬新生神經元的保護作用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2015， 15（32）：6241-6244，6311.

[22]? 孫奎亮，楊凡喜，王軍，等.腦卒中的炎癥免疫機制研究進展[J].中國老年學雜志，2015，35（18）：5360-5362.

[23]? 鄧石雄.和肽素和降鈣素原及其他炎癥指標在腦卒中患者發(fā)生感染中的預測價值[J].中國老年學雜志，2014， 34（8）：2048-2050.

[24]? 趙磊，王潤潤.天麻素注射液治療腦卒中后抑郁癥的臨床分析[J].中國實用神經疾病雜志，2013，16（1）：62-63.

（收稿日期：2020-01-15? 本文編輯：李亞聰）