肥胖性心肌病的研究進(jìn)展

趙高娃 于勤

[摘要] 肥胖是由多種因素引起的一種慢性代謝性疾病，現(xiàn)被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期重度肥胖可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，最終出現(xiàn)心力衰竭。肥胖性心肌病是由于肥胖引起心臟病變的代謝性疾病，目前，隨著生活水平的提高，肥胖人群不斷增多，肥胖性心肌病的發(fā)生逐漸增多。所以對(duì)肥胖性心肌病的正確認(rèn)識(shí)以及早預(yù)防、早診斷、早治療，可顯著減少肥胖性心肌病的患病率。本篇綜述從肥胖心肌病的診斷、發(fā)病機(jī)制、治療等方面進(jìn)行闡述。

[關(guān)鍵詞] 肥胖;心肌病;發(fā)病機(jī)制;肥胖悖論

[中圖分類號(hào)] R542.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）05（b）-0035-04

Research progress of obesity cardiomyopathy

ZHAO Gaowa1，2? ?YU Qin1，2

1.Department of Cardiology， Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University， Liaoning Province， Dalian? ?116001， China; 2.Zhongshan Clinical College， Dalian University， Liaoning Province， Dalian? ?116622， China

[Abstract] Obesity is a chronic metabolic disease caused by a variety of factors. It is now considered as an independent risk factor for cardiovascular disease. Long term severe obesity can lead to changes in the structure and function of the heart， and eventually result to heart failure. Obesity cardiomyopathy is a metabolic disease caused by obesity. At present， with the improvement of living standards， the number of obese people is increasing， and the incidence of obesity cardiomyopathy is increasing gradually. Therefore， correct understanding of obesity cardiomyopathy and early prevention， diagnosis and treatment can significantly reduce the prevalence of obesity cardiomyopathy. This article reviews the diagnosis， pathogenesis and treatment of obesity cardiomyopathy.

[Key words] Obesity; Cardiomyopathy; Pathogenesis; Obesity paradox

肥胖是由多種因素引起的一種慢性代謝性疾病，現(xiàn)被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，體重指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2為肥胖。我國(guó)肥胖標(biāo)準(zhǔn)為BMI≥28 kg/m2或男性腰圍≥85 cm，女性腰圍≥80 cm。Willius等[2]發(fā)現(xiàn)過度肥胖人群中存在充血性心力衰竭患者，在排除冠心病、高血壓、心臟瓣膜病以及其他心血管疾病后提出肥胖與心臟功能異常有關(guān)，并經(jīng)過尸檢病理證實(shí)。1948年WHO正式將肥胖性心肌病列為疾病診斷。目前肥胖和超重是全球性衛(wèi)生問題，2015年全球共有肥胖兒童1.077億，肥胖成人6.037億。自1980年以來，70多個(gè)國(guó)家的肥胖癥患病率翻了一番[3]。Framingham心臟研究發(fā)現(xiàn)，BMI每升高1 kg/m2，男性發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加5%，女性增加7%[4];BMI每增加1 kg/m2，房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4%[5]。

1 肥胖性心肌病定義

2007年Wong等[6]提出肥胖性心肌病是指肥胖者出現(xiàn)的心肌病變，這種病變不能用高血壓、冠心病、糖尿病等其他已知疾病解釋，該心肌病變可導(dǎo)致心功能受損，表現(xiàn)為收縮性或舒張性心力衰竭，臨床表現(xiàn)可從無(wú)癥狀到紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）Ⅳ級(jí)或擴(kuò)張性心肌病。

2 肥胖性心肌病發(fā)生機(jī)制

2.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗與肥胖性心肌病關(guān)系密切。體內(nèi)脂肪和脂肪異位沉積，導(dǎo)致正常的糖代謝途徑受損，使外周組織利用葡萄糖障礙，造成肝臟低密度脂蛋白合成增加，高密度脂蛋白合成減少，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，使胰島素升高繼而產(chǎn)生胰島素抵抗[7]。胰島素抵抗使葡萄糖的利用率降低而游離脂肪酸氧化增加使心肌基質(zhì)代謝發(fā)生變化，導(dǎo)致氧化能力降低，損害肌漿網(wǎng)的鈣存儲(chǔ)，促進(jìn)線粒體功能紊亂，進(jìn)而損害心臟功能[8]。胰島素抵抗造成高胰島素血癥和慢性高血糖，可引起細(xì)胞損傷或糖毒性，糖毒性通過直接與間接作用于心臟細(xì)胞、纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，過度產(chǎn)生活性氧，引起心臟損傷，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡[9]。

高胰島素血癥還可促進(jìn)肝臟血管緊張素Ⅱ的前體即血管緊張素原的合成，血管緊張素Ⅱ可導(dǎo)致心肌細(xì)胞增生、肥大、凋亡、纖維化和心臟功能紊亂，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）早期的激活會(huì)導(dǎo)致容量超負(fù)荷及進(jìn)一步心肌損傷[10]。

2.2 脂質(zhì)損害及炎癥

肥胖患者由于體內(nèi)脂肪組織過多而導(dǎo)致心肌組織脂質(zhì)沉積，異位脂肪沉積導(dǎo)致炎癥和胰島素抵抗[11]。脂肪組織分泌的脂肪因子也參與促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的調(diào)節(jié)過程，如內(nèi)皮血管舒縮功能障礙、高凝狀態(tài)和血脂異常[12]。炎癥被認(rèn)為是心臟衰竭發(fā)病機(jī)制的重要組成部分[13]。多種炎性細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8和IL-18以及其他類似物作為單核細(xì)胞趨化肽-1與心力衰竭的發(fā)展有關(guān)。另一方面，肥胖是一種具有經(jīng)典炎癥特征、炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)的慢性病，包括循環(huán)上升炎性細(xì)胞因子和急性期蛋白，白細(xì)胞和修復(fù)組織的募集，這可能導(dǎo)致心肌纖維化[14]。事實(shí)上，脂肪組織分泌的因子，包括瘦素、脂聯(lián)素，IL-6、IL-2和TNF-α在內(nèi)的脂肪因子與心力衰竭相關(guān)。除此作用外，局部產(chǎn)生或循環(huán)中的脂肪因子（如瘦素和脂聯(lián)素）也被證明通過其對(duì)心肌代謝和心肌細(xì)胞外細(xì)胞結(jié)構(gòu)和組成的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)心臟重塑[15]。

2.3 線粒體功能障礙

肥胖患者常伴有線粒體功能障礙。有研究[16]顯示，肥胖患者中過量脂質(zhì)超過了線粒體代謝過程的處理能力，導(dǎo)致線粒體功能障礙。在小鼠前脂肪細(xì)胞系3T3-L1中，線粒體功能障礙表現(xiàn)為脂肪酸氧化減少，導(dǎo)致三酰甘油積累和葡萄糖攝取增加，后者增加甘油-3-磷酸合成，導(dǎo)致脂質(zhì)進(jìn)一步積累[17]，脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)積累的增加導(dǎo)致這些細(xì)胞的脂毒性緩沖能力喪失，過量的游離脂肪酸被釋放到血液中，導(dǎo)致異位脂肪沉積。線粒體功能障礙還可導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生增加，進(jìn)一步引起代謝功能障礙、炎癥、組織損傷和胰島素抵抗[18]。

2.4 內(nèi)皮功能受損

血管壁的內(nèi)皮功能障礙和炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的一個(gè)重要前提，而肥胖直接導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥的發(fā)生[19]。循環(huán)血液中過量的脂質(zhì)，包括三酰甘油、非酯化脂肪酸和低密度脂蛋白膽固醇會(huì)導(dǎo)致脂毒性損害血管組織及其功能。脂肪毒性作用與高血糖、氧化應(yīng)激和促炎細(xì)胞因子協(xié)同，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[20]。

2.5 心臟血流動(dòng)力學(xué)改變

肥胖者因過多的脂肪組織和游離脂肪酸，使其代謝需求增加，導(dǎo)致機(jī)體血液循環(huán)動(dòng)力增加，進(jìn)而增加血容量和心輸出量[21]。血容量增加使右心室和左心室靜脈回流增加，增加心腔的室壁張力、擴(kuò)大心腔。在超重個(gè)體中，即使心率不變或輕度增加，其心臟每博量的增加與肥胖患者的體重成正比，所以肥胖者較理想體重的個(gè)體心臟做功增加[22]。由于左心室的壓力和體積增加，增加耗氧量，導(dǎo)致Frank-Starling曲線左移，動(dòng)靜脈氧分差增大，血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷和心臟每搏功增加，最終導(dǎo)致左心衰竭。

2.6 心臟結(jié)構(gòu)與功能變化

心臟重量和體重呈線性關(guān)系。Bauml等[23]研究顯示，肥胖青少年較同齡消瘦者有更大的左室質(zhì)量，左室增大可能導(dǎo)致循環(huán)血容量增加、左室僵硬度增加、左室舒張末壓增加。此外，在肥胖患者中，心肌纖維化發(fā)生率的增加與肥胖的程度成正比，通常伴有組織退化和炎癥。肥胖影響舒張期心臟功能。肥胖者心臟超聲通常會(huì)出現(xiàn)E/A比率降低，在二維超聲心動(dòng)圖顯示等容舒張時(shí)間延長(zhǎng)[24]。

2.7 心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)變化

肥胖影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)[25]，即使沒有左室功能障礙，肥胖患者心律失常的發(fā)生率也顯著增加。肥胖與心臟自主系統(tǒng)有關(guān)，并可能導(dǎo)致交感神經(jīng)失衡。在肥胖人群中增加的血漿兒茶酚胺水平可能直接降低心律失常發(fā)生的閾值，或?qū)е掠坞x脂肪酸（FFA）水平升高，這可能會(huì)影響心肌復(fù)極化[26]。高濃度的葡萄糖會(huì)增加血管運(yùn)動(dòng)的張力，導(dǎo)致一氧化氮（NO）生成減少，從而增加心室的應(yīng)激性。肥胖獨(dú)立于其他心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，BMI每增加一個(gè)單位，房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3%～8%[5]。

3 肥胖悖論

肥胖是心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可增加新發(fā)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，然而心血管疾病患者存在肥胖悖論，其特點(diǎn)是，與正常體重患者比較，慢性心力衰竭患者中超重和輕中度肥胖患者的生存率較輕體重者顯著提高，肥胖悖論現(xiàn)在已經(jīng)在不同類型的心血管疾病中得到了很好的證實(shí)[27]。關(guān)于肥胖悖論的確切原因尚不清楚，有些假說試圖解釋這一領(lǐng)域的一些問題。

脂肪組織被認(rèn)為是一種內(nèi)分泌器官，與大腦、肝臟、骨骼肌、心臟和血管等重要器官和組織有著重要的相互作用，還可能與體脂肪分布有關(guān)。研究顯示，在心血管疾病患者中心肌梗死、心力衰竭和總死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加與腰圍和腰臀比增加有關(guān)[28]。Trandolapril心臟評(píng)估登記研究顯示，先前存在心血管疾病影響因素的患者呈現(xiàn)腹型肥胖，其死亡率增加，這種關(guān)系從多元分析中排除了糖尿病和高血壓，強(qiáng)調(diào)了腹型肥胖的重要性[29]。內(nèi)毒素/脂質(zhì)假說認(rèn)為，循環(huán)血液中的脂質(zhì)與內(nèi)毒素結(jié)合并抑制其有害影響。膽固醇、脂質(zhì)或高脂血癥的增多會(huì)提供更多的分子與內(nèi)毒素結(jié)合，并將其從血液循環(huán)中移除，防止隨后的炎性反應(yīng)[30]。利鈉肽是導(dǎo)致肥胖患者出現(xiàn)癥狀和早期心力衰竭的物質(zhì)，然而一項(xiàng)神經(jīng)激素機(jī)制研究[31]顯示，在超重和肥胖患者循環(huán)中利鈉肽表達(dá)減少。除此之外，心力衰竭是一種分解狀態(tài)，并且會(huì)出現(xiàn)惡病質(zhì)，肥胖患者有更多肌肉量和代謝儲(chǔ)備。研究還提示[32]，肥胖悖論的研究忽視了肥胖和非肥胖患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和臨床特征，使用BMI作為衡量肥胖的常用手段而忽略更準(zhǔn)確的工具，這可能是與固有BMI作為肥胖指標(biāo)的局限性有關(guān)。

4 臨床表現(xiàn)

肥胖性心肌病無(wú)特異性表現(xiàn)，起初可無(wú)癥狀，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)乏力、勞力性呼吸困難、夜間陣發(fā)性呼吸困難等心力衰竭癥狀。伴右心衰竭者可出現(xiàn)腹脹、肝脾腫大、頸靜脈怒張、雙下肢水腫等表現(xiàn)。體征可出現(xiàn)不同程度的發(fā)紺，頸靜脈怒張，肺底細(xì)小濕啰音，可聞及病理性第四心音、奔馬律，肝臟腫大及凹陷性水腫等。

5 輔助檢查

用于明確患者是否有心力衰竭的相關(guān)檢查均可用于肥胖性心肌病患者。其中胸部X線可顯示心影增大。二維心臟超聲可發(fā)現(xiàn)心臟各腔室內(nèi)徑、室壁厚度及左心室收縮功能的異常。心臟磁共振在肥胖性心肌病檢查中有明顯優(yōu)勢(shì)，可早期客觀反映心臟結(jié)構(gòu)和功能，對(duì)診斷肥胖性心肌病有指導(dǎo)意義。

6 診斷

肥胖性心肌病患者早期無(wú)特異性癥狀，而后逐漸出現(xiàn)心力衰竭的癥狀和體征，并且有心臟超聲或其他影像學(xué)檢查證實(shí)，需要注意的是要詳細(xì)追問病史，排除高血壓、冠心病、糖尿病、酒精性心肌病等病因明確的疾病。

7 治療

7.1 減輕體重是關(guān)鍵

可以通過合理飲食，適當(dāng)加強(qiáng)鍛煉，輔助藥物及手術(shù)治療等多重干預(yù)方式減輕體重。減輕體重可改善血流動(dòng)力學(xué)及代謝變化，使臨床受益。對(duì)于通過控制飲食和運(yùn)動(dòng)治療后仍無(wú)效者，可輔以藥物治療。目前美國(guó)已批準(zhǔn)用于長(zhǎng)期治療肥胖的藥物有苯丁胺/托吡酯、羅卡西林、奧利司他、利拉魯肽、納曲酮/安非他酮。對(duì)病態(tài)肥胖患者，且有合并癥時(shí)，減重手術(shù)是一種有效的治療手段，減重手術(shù)包括袖狀切除術(shù)、胃旁路手術(shù)等[33]。

7.2 藥物治療心力衰竭及合并癥

用于治療慢性心力衰竭的有效藥物，同樣可用于肥胖性心肌病引起的心力衰竭，包括利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等。但是，早期是否需要藥物治療目前仍不明確。此外，其他藥物，如合并糖尿病患者可用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（恩格列凈或卡格列凈），其機(jī)制是通過抑制腎臟近曲小管對(duì)鈉和葡萄糖的重吸收，增加尿鈉和尿糖排泄，從而發(fā)揮降糖、降壓、減重及減少容量負(fù)荷等作用。近來研究[34-35]顯示，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑能夠降低具有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者的死亡率和心力衰竭的住院率。同時(shí)應(yīng)積極治療合并癥如睡眠呼吸暫停綜合征、高血壓、糖尿病、代謝綜合征等。

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（收稿日期：2019-12-06? 本文編輯：劉明玉）