聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效分析

丁振苗 吳茂盛 葉澤兵 李文莉

我國(guó)屬于乙型肝炎病毒（HBV）高流行區(qū)，HBV感染是我國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。我國(guó)CHB患者中約50%～70%為HBeAg陽(yáng)性，如果不經(jīng)過(guò)合理的抗病毒治療，部分CHB可發(fā)展為肝硬化、肝衰竭或原發(fā)性肝癌，是主要的疾病死亡原因之一。α-干擾素和核苷（酸）類似物是治療CHB兩類主要抗病毒藥物。α-干擾素有免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、干擾細(xì)胞增殖、促進(jìn)多種細(xì)胞表面抗原表達(dá)的生物學(xué)特性[1]，其抗病毒作用主要通過(guò)干擾素與細(xì)胞膜上的干擾素受體結(jié)合，抑制病毒復(fù)制[2]。聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）的臨床應(yīng)用在促進(jìn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換和抑制HBV DNA復(fù)制方面療效較普通干擾素有了一定的提高。阿德福韋酯（ADV）是安全有效的核苷酸類抗病毒藥物，具有耐藥率產(chǎn)生相對(duì)較低、免疫調(diào)節(jié)和刺激自然殺傷細(xì)胞活性等優(yōu)點(diǎn)[3]。已有研究發(fā)現(xiàn)干擾素和拉米夫定聯(lián)合治療并不增加抗病毒療效，干擾素聯(lián)合替比夫定可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的發(fā)生[4，5]。但是對(duì)于Peg-IFN與ADV聯(lián)合治療的報(bào)道較少。本文旨在觀察Peg-IFN聯(lián)合應(yīng)用ADV與單用Peg-IFN治療HBeAg陽(yáng)性CHB患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、病例來(lái)源 2007年1月～2009年1月我院診治的HBeAg陽(yáng)性CHB（輕、中度）患者86例，男61例，女25例，年齡16～60歲，平均年齡41±11歲。符合2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[5]，并符合下列入選條件：（1）年齡 16～60 歲；（2）血清HBV DNA和HBeAg為陽(yáng)性，反復(fù)出現(xiàn)ALT水平升高，但不伴有明顯的膽紅素升高；無(wú)明確干擾素治療的禁忌癥。排除妊娠、過(guò)敏、自身免疫性疾病、肝癌、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、腎功能異常等，并排除貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少等情況。治療前兩組患者基線資料見(jiàn)表1。兩組患者在年齡、性別、ALT水平等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組慢性乙型肝炎患者治療前基線特征（）

表1 兩組慢性乙型肝炎患者治療前基線特征（）

聯(lián)合組干擾素例數(shù)47 39性別（男/女）HBeAg（S/CO）（30/17） 43±13 244±42 7.9±1.7 570±182（26/13） 40±10 238±39 6.8±1.7 492±178年齡（歲）ALT（U/L）HBV DNA（lg拷貝/毫升）

二、藥物使用方法及療程 單藥治療組39例，給予Peg-IFNα-2b（愛(ài)爾蘭先靈葆雅公司）80μg皮下注射，每周1次；聯(lián)合用藥組47例，給予Peg-IFNα-2b 80μg皮下注射，每周1次，ADV（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司）10mg口服，每日一次。觀察兩組患者48周。

三、檢測(cè)方法 ALT檢測(cè)采用美國(guó)Beckman全自動(dòng)生化檢測(cè)儀及其配套試劑檢測(cè)；HBV DNA檢測(cè)是采用廣州中山大學(xué)達(dá)安基因有限公司Taqman熒光定量PCR法，檢測(cè)下限是1×103拷貝/毫升；HBeAg半定量采用雅培Ⅰ2000免疫電光法檢測(cè)。

四、療效判定指標(biāo) 病毒學(xué)應(yīng)答：HBV DNA陰轉(zhuǎn)率；血清學(xué)應(yīng)答：HBeAg轉(zhuǎn)換；生物化學(xué)應(yīng)答：ALT復(fù)常。

五、統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSSl3.0統(tǒng)計(jì)軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，計(jì)量資料以表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、兩組患者在治療后24周和48周HBV DNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg血清轉(zhuǎn)換及ALT復(fù)常情況 在治療24周時(shí)聯(lián)合治療組谷丙轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率顯著高于單藥治療組（x2=14.7，P＜0.05），聯(lián)合治療組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率顯著高于單藥治療組（x2=29.3，P＜0.01）；在48周時(shí)，聯(lián)合治療組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率顯著高于單藥治療組（x2=11.6，P＜0.01），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者療效（%）的比較

三、兩組患者不良反應(yīng)比較 單藥治療組和聯(lián)合治療組發(fā)熱率分別為41.0%和31.9%，血象異常發(fā)生率分別為33.3%和25.5%，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

討論

乙型肝炎病毒感染已成為一種全球性危害，15%～20%有病毒活躍復(fù)制的CHB患者在5年內(nèi)發(fā)展成肝硬化，而肝硬化患者5年生存率僅為55%，同時(shí)乙型肝炎患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)較非乙型肝炎患者升高200倍[7]。慢性乙型肝炎的治療關(guān)鍵是抗病毒，其目的是抑制HBV復(fù)制，改善患者肝功能，減輕肝臟炎癥、壞死、纖維化，減少肝硬化、肝衰竭和肝癌的發(fā)生[8]。

ALT復(fù)常率是反映抗HBV療效的主要生化指標(biāo)，ALT復(fù)常提示肝臟炎癥活動(dòng)減輕；HBV DNA水平是反映HBV復(fù)制的最靈敏指標(biāo)，是評(píng)價(jià)抗HBV療效的最重要指標(biāo)。本研究顯示，Peg-IFNα-2b聯(lián)合ADV治療24周對(duì)ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率具有顯著優(yōu)勢(shì)，而且48周對(duì)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率也具有顯著優(yōu)勢(shì)。這是因?yàn)楦蓴_素和核苷（酸）類似物具有不同的作用機(jī)制，聯(lián)合治療CHB存在協(xié)同作用，而且ADV是近年來(lái)唯一被證實(shí)可能降低HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）和HBsAg的核苷（酸）類似物，與干擾素聯(lián)合可能協(xié)同抑制HBV cccDNA復(fù)制，提高HBsAg轉(zhuǎn)換率[9]，提示聯(lián)合治療協(xié)同互補(bǔ)，可提高病毒學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答，對(duì)縮短療程、增強(qiáng)醫(yī)患信心至關(guān)重要。HBeAg血清轉(zhuǎn)換是指先前HBeAg陽(yáng)性和抗-HBe陰性患者發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰和抗-HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)[10]，該轉(zhuǎn)換提示對(duì)HBV的長(zhǎng)期抑制及臨床預(yù)后的改善，常作為判斷療效的指標(biāo)。本研究中，我們未發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)用治療能顯著提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，這與相關(guān)的研究相符合[11～13]，但不能排除聯(lián)合治療療程和隨訪觀察時(shí)間太短的影響。不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)并未顯示出IFNα-2b與ADV聯(lián)合治療有更多的不良反應(yīng)或新發(fā)事件，與Piccolo[14]等的研究結(jié)論一致。

綜上所述，我們聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2b和阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎達(dá)到了降低ALT和HBV DNA水平，提高了效果，而未增加不良反應(yīng)。

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