恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者48周臨床觀察

楊晉輝 鄭 盛 尤麗英 唐映梅 劉 海

乙型肝炎肝硬化患者均存在不同程度的HBV復(fù)制，而抑制病毒復(fù)制是控制病情進(jìn)展的關(guān)鍵[1]。恩替卡韋（ETV）是美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第3個治療慢性乙型肝炎的口服核苷類似物，其對HBV有較好的抗病毒作用[2]。本研究應(yīng)用ETV和拉米夫定（LAM）對失代償期乙型肝炎肝硬化患者作了抗病毒治療的對比觀察，并以同期保肝治療的患者作為對照，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料 選擇2009年5月～2011年5月云南省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科門診或住院治療的失代償期乙型肝炎肝硬化患者98例，男65例，女33例，年齡35～72歲，平均年齡47.8±10.2歲。臨床診斷符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南（修訂版）》的標(biāo)準(zhǔn)[3]，所有患者 HBV DNA≥1×104拷貝/毫升。將患者分為ETV組32例，LAM組42例和對照組24例。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)肝腎綜合征、肝細(xì)胞癌（HCC）和6個月內(nèi)接受過免疫調(diào)節(jié)劑或抗病毒治療者。治療前三組患者在性別、年齡及實(shí)驗(yàn)室檢查方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、治療方法 對照組患者應(yīng)用還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿治療，必要時加用呋塞米、螺內(nèi)酯和奧美拉唑，間斷補(bǔ)充白蛋白或血漿；ETV組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用恩替卡韋片（博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5mg/d，口服；LAM組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用拉米夫定片（賀普丁，葛蘭素史克公司）100mg/d，口服。ETV組和LAM組治療48周。所有患者均簽署知情同意書。

三、觀察項(xiàng)目 患者均清晨空腹采靜脈血，采用日本Sysmex CA-1500型全自動生化分析儀檢測肝、腎功能[波音特生物科技（南京）有限公司]；應(yīng)用凝固法檢測凝血酶原時間（美國Dade Behring公司）；HBV DNA定量檢測采用羅氏公司Light Cyler熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）儀（中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司，檢測下限為500拷貝/ml）；HBV血清標(biāo)志物采用酶聯(lián)免疫吸附法（深圳華康生物醫(yī)學(xué)工程有限公司）；肝纖維化標(biāo)志物檢測采用放射免疫法（上海海研醫(yī)學(xué)生物技術(shù)中心）。觀察三組治療前、后不同時間點(diǎn)的肝功能、凝血酶原時間（PT）、乙型肝炎病毒標(biāo)志物（HBV M）、HBV DNA水平（熒光定量PCR儀檢測），血清PCⅢ、CⅣ、LN、HA等肝纖維化指標(biāo)以及肝膽脾B超和Child-Pugh計(jì)分、藥物不良反應(yīng)等。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件，計(jì)量資料以表示，采用配對資料的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率進(jìn)行描述，兩樣本率的比較采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、三組患者治療前后肝功能變化 ETV組和LAM組治療后肝功能及Child-Pugh計(jì)分明顯改善，與治療前比較P＜0.05，ETV組ALT、AST水平在12周和48周明顯下降并低于LAM 組，兩組比較P＜0.05（表1）。

表1 三組患者治療前后肝功能及Child-Pugh計(jì)分（）比較

表1 三組患者治療前后肝功能及Child-Pugh計(jì)分（）比較

ETV組、LAM組及對照組在不同時間點(diǎn)與本組治療前相比較，①t值分別為 2.06、2.48、2.65、2.15、2.22、2.34、2.62、2.10、2.68、2.55、2.42、2.06、2.66，P 值均＜0.05；②t值分別為 2.69-8.90，P 值均＜0.01；③t值分別為 2.56、2.58、2.65、2.35、2.21、2.65，P值均＜0.05，④t值分別為 3.86-6.88，P 值均＜0.01；ETV組與同期 LAM組相比，⑤t值分別為 2.06、2.08、2.05、2.02，P 值均＜0.05

組別 ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L） PT（s） Child-Pugh 計(jì)分（分）治療前 ETV組 188.2±83.6 224.5±71.7 65.6±19.8 28.5±5.5 20.2±4.2 7.5±1.1 LAM 組 186.0±78.4 216.5±74.1 68.2±18.6 29.9±5.2 20.0±3.8 7.4±1.2對照組 179.4±81.2 228.6±68.8 64.4±19.2 28.4±6.0 19.8±3.5 7.4±1.1 12 周 ETV 組 48.9±12.8②④⑤ 58.6±10.2②④⑤ 38.6±10.8②③ 33.4±4.6② 17.6±4.0① 6.6±1.0①LAM 組 56.5±10.4②③ 72.5±11.7②④ 42.5±11.1① 31.0±4.5① 18.1±3.6① 6.7±1.1①對照組 95.2±13.8② 125.6±36.5② 48.1±9.8 30.5±5.6 18.6±4.2 6.7±1.2 24 周 ETV 組 42.4±11.0②④ 48.2±8.6②④ 32.4±6.4②③ 34.0±3.5② 16.9±2.6① 6.4±1.2②LAM 組 51.2±9.6②④ 59.3±10.4②④ 38.2±7.5② 33.5±5.1① 17.1±3.8① 6.6±1.2①對照組 76.5±12.8② 106.1±12.4② 41.6±6.2① 32.4±5.8 17.8±2.4 6.7±1.1 48 周 ETV 組 36.9±8.2②④⑤ 42.1±6.5②④⑤ 22.6±5.4②③ 33.8±5.2② 16.2±3.2② 6.3±0.8②LAM 組 48.6±8.4②③ 52.3±7.2②④ 30.1±6.6② 33.2±4.1① 16.6±2.8② 6.4±1.1①對照組 68.4±6.3② 96.8±10.5② 36.8±6.3② 32.5±5.0 17.1±3.0 6.8±0.9

二、三組患者治療后HBV DNA、HBVM陰轉(zhuǎn)率變化情況 見表2。

三、三組患者治療前后HBV DNA水平變化情況 ETV組、LAM組和對照組治療前HBV DNA水平分別為：（6.6±1.0）、（6.5±1.0）和（6.6±1.2）log10拷貝/ml，三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后12周、24周和48周三組HBV DNA水平分別為：（3.1±1.2）、（2.8±1.1）和（2.8±1.0）log10 拷貝 /ml；（4.2±1.3）、（3.6±1.1）和（3.5±1.0）log10 拷貝 /ml；（6.5±1.2）、（6.4±1.3）和（6.3±1.6）log10 拷貝 /ml。ETV組在各時間點(diǎn)低于LAM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.96，P＜0.01；t=2.28、2.44，P＜0.05），ETV 組、LAM組與同期對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為 8.46、8.78、7.87；5.76、6.99、6.28，P＜0.01）。

表2 三組患者治療后HBV DNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率（%）的比較

表3 三組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)（，μg/L）變化的比較

表3 三組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)（，μg/L）變化的比較

ETV組、LAM組及對照組與本組治療前相比較，①t值分別為2.04，P＜0.05；②t值分別為3.82～8.326，P值均＜0.01；ETV 組、LAM 組與同期對照組相比，③t值分別為 2.56、2.08，P 值均＜0.05；④t值分別為 3.72～7.93，q 值均＜0.01

組別 HA PCⅢ LN CⅣ治療前 ETV 組 368.2±68.3 254.5±31.7 185.6±29.8 198.5±25.5 LAM 組 388.0±75.4 256.5±34.1 188.2±28.6 194.9±26.2對照組 390.4±71.2 258.6±38.8 194.4±30.2 200.4±26.0治療后 ETV 組 148.9±16.8②④ 158.6±30.2②④ 138.6±10.8②③ 133.4±14.6②④LAM 組 186.5±15.4②④ 172.5±21.7②④ 145.5±12.1②③ 152.0±16.5②④對照組 280.2±23.8① 185.6±36.2② 168.1±9.6 170.5±18.6

四、三組患者肝纖維化標(biāo)志物變化 見表3。

五、病毒耐藥突變率及不良反應(yīng) 治療48周ETV組未出現(xiàn)病毒學(xué)突破，24周LAM組出現(xiàn)病毒學(xué)突破1例，48周3例（9.7%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.56，P＜0.05）。ETV組和LAM組共有5例出現(xiàn)不良反應(yīng)，ETV組為6.3%（2/32），LAM組為7.1%（3/42），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中不良反應(yīng)包括頭痛、乏力、輕微腹瀉等。無患者因不良反應(yīng)停止治療。

六、HCC和其他并發(fā)癥的發(fā)生情況 ETV組和LAM組無HCC發(fā)生，對照組有2例發(fā)生，占8.3%，2例患者經(jīng)B超、甲胎蛋白（AFP）測定、CT確診，但各組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ETV組、LAM組和對照組發(fā)生自發(fā)性腹膜炎、上消化道出血分別為：2例、2例、2例，3例、4例、3例，發(fā)生率分別為6.3%、4.8%、8.3%，9.4%、9.5%、12.5%，各組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討論

HBV持續(xù)復(fù)制是導(dǎo)致肝炎反復(fù)活動以及不斷肝纖維化的根本原因[4]。即使進(jìn)行積極的保肝對癥治療，仍將會持續(xù)進(jìn)展為晚期肝硬化，甚至發(fā)生肝功能衰竭，少數(shù)進(jìn)展為HCC[5]。而一旦肝臟功能發(fā)生失代償，5年生存率低于20%。對HBV復(fù)制活躍的乙型肝炎肝硬化患者盡早進(jìn)行抗病毒治療，可延緩肝硬化的進(jìn)展，預(yù)防并發(fā)癥，減少肝癌的發(fā)生[6]。近年來，隨著核苷（酸）類似物藥物的不斷出現(xiàn)，其有效的病毒抑制作用阻斷了引起肝組織病理損害的根本原因，減輕了肝纖維化的進(jìn)展程度。LAM是較早用于乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的核苷類似物，用LAM治療乙型肝炎肝硬化失代償期，可使患者血清HBV DNA水平迅速降低，大多數(shù)患者的肝功能及Child-Pugh分級顯著改善，但4年發(fā)生病毒學(xué)突破的患者為53%[7]。ETV為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，對HBV多聚酶具有抑制作用，它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽；恩替卡韋磷酸鹽通過對HBV DNA多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷的競爭，從而抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的啟動、前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄和合成HBV DNA正鏈3種活性，達(dá)到抑制HBV復(fù)制的作用，對治療HBV活躍復(fù)制的肝硬化患者具有積極的作用[8-12]。

我們應(yīng)用LAM、ETV對乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行了48周抗病毒治療并和一般護(hù)肝治療進(jìn)行了對比觀察。ETV有顯著的抗病毒效果，能快速有效地使HBV DNA水平下降，ETV組在12周、24周和48周HBV DNA水平低于LAM 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），24周 ETV組患者有84.4%出現(xiàn)HBV DNA陰轉(zhuǎn)，48周亦有較高的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率。在治療期間有較高的HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg轉(zhuǎn)換率。說明ETV對肝硬化患者有更快速、強(qiáng)效的抑制病毒的作用，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[13-14]。隨著早期快速HBV DNA水平的下降，減輕肝細(xì)胞炎癥，ETV組ALT、AST水平在各時間點(diǎn)低于LAM組，ALB、PT、Child-Pugh積分亦有不同程度的改善，較治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；48周血清PCⅢ、CⅣ、LN、HA的水平低于同期對照組（P＜0.05），結(jié)果表明ETV和LAM通過抑制HBV復(fù)制，對肝炎肝硬化患者均有明顯的抗肝纖維化作用[15-16]。在病毒耐藥突變率方面，ETV組低于LAM組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)兩組相似，所有患者均能耐受，無患者因不良反應(yīng)停止治療。兩組患者通過抗病毒治療無1例HCC的發(fā)生，低于對照組的HCC發(fā)生率（6.7%），抗病毒治療可降低HCC的發(fā)生，提高患者的生存率。三組患者發(fā)生消化道出血率相似，消化道出血為失代償肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一，抗病毒短期治療不能降低消化道出血的發(fā)生，但長期治療是否能減少消化道出血的發(fā)生需延長觀察時間進(jìn)一步研究，提示肝硬化患者應(yīng)盡早進(jìn)行抗病毒治療。

ETV治療乙型肝炎肝硬化，可以快速、強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，延緩病情的發(fā)展，是有效且理想的治療藥物之一。但由于條件有限未能行肝活檢，且遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究。

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