復(fù)方甘草酸苷防治原發(fā)性肝癌三維適形放療后肝損傷的臨床觀察

譚新勁 任 麗 白光洪

原發(fā)性肝癌（primary liver carcinoma，PLC）是我國常見的惡性腫瘤之一，發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已屬中晚期，失去了手術(shù)治療機(jī)會。近年來，三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）已廣泛應(yīng)用于臨床，為中晚期PLC患者提供了一條新的治療途徑。放射性肝?。╮adiation-induced liver disease，RILD）是3DCRT治療 PLC最主要的并發(fā)癥之一，也是影響患者放射耐受量的最主要因素[1]。為了探討復(fù)方甘草酸苷防治RILD的作用，我們對此進(jìn)行了臨床觀察，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

資料與方法

一、一般資料 2007年7月至2010年6月我院住院的中晚期PLC患者113例，男性72例，女性41例，年齡32～70歲，平均年齡49.5歲。其中38例為肝穿活檢病理學(xué)診斷，75例按照2001年9月第八屆全國肝癌防治研究會議通過的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]診斷。RILD診斷標(biāo)準(zhǔn):在3DCRT治療后4周到4個月內(nèi)進(jìn)行評價，分為典型RILD和非典型RILD:患者出現(xiàn)非癌性腹水、肝腫大、堿性磷酸酶（AKP）大于正常水平或是超過治療前水平的2倍，診斷為典型RILD[3]；出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值5倍或超過治療前水平（即急性肝臟放射反應(yīng)評分為3級或4級），診斷為非典型RILD[4]。本組患者KPS評分≥70分，谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平小于正常參考值上限的2倍，既往無肝臟放射治療史。肝功能Child-Pugh A級80例，B級33例。根據(jù)2002年UICC分期標(biāo)準(zhǔn)，II期64例，III期49例。28例并發(fā)門靜脈癌栓（portal vein thrombosis，PVT）。46例在3DCRT之前曾接受肝 動 脈 化 療 栓 塞 （transcatheterarterial chemoembolization，TACE）治療。113例患者被隨機(jī)分為治療組62例和對照組51例，兩組患者臨床資料具有可比性（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

二、治療方法 1，3DCRT：采用拓能公司三維治療計劃系統(tǒng)制定3DCRT計劃，使用6MV-X線直線加速器（山東新華）治療。分割劑量2.6～3.2Gy/次，5次/周，總劑量48～60 Gy。具體方法：采用真空體模固定體位，5mm薄層螺旋CT連續(xù)掃描，由放射診斷科和放療科醫(yī)師共同勾畫大體腫瘤體積（gross target volume，GTV），臨床靶體積（clinical target volume，CTV） 在 GTV基礎(chǔ)上外擴(kuò) 0.5～1.0cm，計劃靶體積（planning target volume，PTV）在CTV基礎(chǔ)上向上下外擴(kuò)1～1.5cm、左右前后外擴(kuò)0.5～1.0cm；設(shè)4～6個共面野，通過劑量體積直方圖（DVH）進(jìn)行治療計劃的評估與優(yōu)化，使90%等劑量曲線覆蓋PTV，控制危及器官（正常肝組織、十二指腸、胃、胰腺和脊髓等）的受量在正常耐受范圍內(nèi)；2，護(hù)肝治療：兩組均給予多烯磷酯酰膽堿（易善復(fù)）、維生素C等護(hù)肝藥物。治療組加用復(fù)方甘草酸苷（美能）注射液60～100 ml/d，靜脈滴注，療程4周。然后，改用復(fù)方甘草酸苷片口服，共2～3個月。

三、療效評價 常規(guī)進(jìn)行肝功能、B超或CT等檢查。

四、統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗，不良反應(yīng)評價用秩和檢驗，以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、一般情況 兩組患者食欲、精神狀態(tài)、睡眠、體力均有不同程度改善，以治療組更為明顯；兩組患者肝區(qū)疼痛均有較為明顯緩解。治療組生活質(zhì)量（Karnofsky評分）改善者37例，穩(wěn)定者19例，下降者6例，而對照組改善者19例，穩(wěn)定者24例，下降者 8例（P＜0.05）。

二、肝功能指標(biāo)變化 兩組患者在放療后1周ALT和 AST較放療前均有所升高，但治療組升高幅度較小，且在正常上限左右；對照組治療后升高幅度較大，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表2。兩組患者放療后1周TBIL均稍有升高，但仍基本在正常范圍，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后肝功能（）變化的比較

表2 兩組治療前后肝功能（）變化的比較

與對照組比，①P＜0.01

AST（U/L）治療組 62 治療前 19.8±5.9 40.1±11.6 42.5±12.8治療后 23.8±7.2 51.6±12.6① 48.3±14.4①對照組 51 治療前 21.9±6.7 41.3±10.8 40.1±13.4治療后 25.6±7.9 85.2±19.9 73.8±17.8例數(shù) TBIL（μmol/L）ALT（U/L）

三、放射性肝病 治療組發(fā)生RILD4例（6.5%，典型RILD 2例，非典型RILD 2例），其中1例死于肝功能衰竭，3例經(jīng)繼續(xù)護(hù)肝治療后好轉(zhuǎn)，中位生存時間為6.8個月；對照組發(fā)生RILD10例（19.6%，P＜0.05，典型RILD 4例，非典型RILD 6例），其中6例死于肝功能衰竭，4例經(jīng)護(hù)肝治療后好轉(zhuǎn)，中位生存時間為5.0個月。

四、不良反應(yīng) 治療組1例患者出現(xiàn)輕度頭暈，2例發(fā)生低鉀血癥；對照組2例出現(xiàn)輕度浮腫。經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)，無1例因不良反應(yīng)減量或停藥。

討論

3DCRT在中晚期PLC治療中的作用已得到肯定，RILD是影響其放射耐受量的主要因素。Sempoux C研究認(rèn)為RILD的病理學(xué)特征是肝內(nèi)靜脈非特異性閉塞性損傷，即肝靜脈閉塞癥（veno-occlusivc disease，VOD），最終可發(fā)生肝纖維化[5]。研究表明RILD發(fā)生的危險因素包括肝硬化的嚴(yán)重程度、腫瘤巨大而給予高劑量照射、門靜脈癌栓、放療期間發(fā)生急性肝功能損害等[6～9]。如何保護(hù)肝細(xì)胞，減少放射性肝損傷，避免RILD的發(fā)生已成為肝癌放療的重要課題。除在制定計劃時應(yīng)準(zhǔn)確地把握肝臟受照射劑量和體積，使其限制在正常耐受量范圍內(nèi)外，保肝藥物的有效應(yīng)用對于肝癌放療的順利進(jìn)行以及放療后肝功能的恢復(fù)也具有重要的作用。

復(fù)方甘草酸苷系中藥甘草有效成分的提取物，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)，保護(hù)肝細(xì)胞膜等多重藥理作用[10～13]。其作用機(jī)制如下：（1）通過阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝水平，抑制磷脂酶A2活性，達(dá)到抗肝損傷的作用；（2）對抗半乳糖胺所致肝細(xì)胞線粒體及核仁的損害，使肝糖原和核酸含量增加，減輕肝細(xì)胞壞死，加速肝細(xì)胞恢復(fù)；（3）阻斷可的松和醛固酮的滅活，從而發(fā)揮類固醇樣作用；（4）刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能、誘生γ干擾素、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）活性。

復(fù)方甘草酸苷在放射性肝損傷中的治療作用已有少數(shù)文獻(xiàn)報道。金璋等[14]報道復(fù)方甘草酸苷注射液治療放射性肝病66例，治療組各項肝功能指標(biāo)總有效率均優(yōu)于甘利欣膠囊對照組。本文結(jié)果顯示治療組ALT和AST值上升程度明顯低于對照組（P＜0.01），RILD發(fā)生例數(shù)亦明顯少于對照組（P＜0.05），提示復(fù)方甘草酸苷注射液對放射性肝損傷具有預(yù)防作用。

文獻(xiàn)報道Child-Pugh分級是影響RILD發(fā)生的主要因素[8，11]。本觀察兩組患者在治療前肝功能為Child-Pugh B級者RILD發(fā)生率均高于A級患者，與文獻(xiàn)報道一致。因此，對Child-Pugh B級患者行3DCRT治療時，除嚴(yán)格掌握指針、避免片面追求大的GTV及高劑量外，強(qiáng)調(diào)貫穿于整個治療過程的強(qiáng)力護(hù)肝治療也具有特別重要的意義。復(fù)方甘草酸苷能預(yù)防和改善PLC患者在3DCRT治療后的肝損傷，能夠降低RILD發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量，且不良反應(yīng)少、安全性好。

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