營養(yǎng)性維生素D缺乏

武繼宏 毛桂龍

(北京清華長庚醫(yī)院，北京 102218)

1 概述

營養(yǎng)性維生素D缺乏是引起佝僂病的最主要原因，在我國維生素D缺乏性佝僂病仍在嬰幼兒中較常見。維生素D缺乏在20世紀(jì)已被列為國際公共衛(wèi)生問題而受到醫(yī)學(xué)界的重視，并制定和積極推進(jìn)對(duì)嬰幼兒補(bǔ)充維生素D的干預(yù)措施。目前，營養(yǎng)性維生素D缺乏性佝僂病的發(fā)病率已明顯降低，但在發(fā)展中國家仍然是一個(gè)重要的問題。其發(fā)病特點(diǎn)是，在不同年齡段患病率不同，嬰幼兒特別是小嬰兒、學(xué)齡兒童是維生素D缺乏的高危人群；在不同地區(qū)兒童患病率也不同，北方佝僂病患病率高于南方。近年，隨著嬰幼兒兒童保健工作的積極開展，我國營養(yǎng)性維生素D缺乏性佝僂病發(fā)病率已呈現(xiàn)逐年降低趨勢(shì)，發(fā)病程度也趨向輕度。

2 定義

維生素D是一組類固醇衍生物，屬于脂溶性維生素，主要包括維生素D2(麥角骨化醇)和維生素D3(膽骨化醇)。維生素D缺乏會(huì)引起體內(nèi)鈣、磷代謝失常，導(dǎo)致長骨干骺端和骨組織礦化不全，以致骨骼發(fā)生病變。佝僂病是維生素D缺乏導(dǎo)致骨骼病變的全身慢性營養(yǎng)性疾病，也是維生素D缺乏的最嚴(yán)重階段。

3 維生素D的來源

維生素D2主要存在于植物中，維生素D3是由人體或動(dòng)物皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)與日光中紫外線光化學(xué)作用轉(zhuǎn)變而來，也是人體內(nèi)維生素D的主要來源。嬰幼兒體內(nèi)維生素D來源主要有以下三種途徑。

3.1 母體-胎兒的轉(zhuǎn)運(yùn) 胎兒主要在孕后期通過胎盤從母體獲得少量維生素D。

3.2 腸道吸收 天然食物中、母乳中維生素D含量均較少，一般配方奶中均含有適量的維生素D，故以配方奶喂養(yǎng)為主的嬰兒一般無需額外補(bǔ)充維生素D。

3.3 皮膚光照合成 是人體維生素D的主要來源。

4 維生素D的代謝及生理功能

4.1 代謝途徑 維生素D2與維生素D3在人體內(nèi)都是沒有生物學(xué)活性的，維生素D2通過小腸淋巴管吸收，維生素D3可直接吸收入血，它們?nèi)胙笈c血漿中的維生素D結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，然后在肝臟經(jīng)第一次羥化，生成25-(OH)D。25-(OH)D是維生素D在人體血液中的主要形式，其后再與α-球蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)到腎臟，完成第二次羥化，生成1,25-(OH)2D，1,25-(OH)2D是維生素D的主要活性形式。

4.2 生理功能 1,25-(OH)2D主要與DBP結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，它被認(rèn)為是一種類固醇激素，通過其核受體發(fā)揮調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用。維生素D已被證明是體內(nèi)鈣內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要生物調(diào)節(jié)因子之一，是維持體內(nèi)鈣、磷代謝平衡的主要激素之一，主要通過作用于其靶器官(腸、腎、骨)而發(fā)揮其抗佝僂病的主要生理功能。另外，隨著近年來對(duì)維生素D研究的深入，發(fā)現(xiàn)維生素D具有廣泛的生理作用，維生素D參與全身多種細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，同時(shí)維生素D缺乏與人體免疫功能異常、心血管疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等均密切相關(guān)。

5 維生素D代謝的調(diào)節(jié)

5.1 自身反饋?zhàn)饔?維生素D的合成與分泌受機(jī)體血液25-(OH)D濃度的反饋調(diào)節(jié)，當(dāng)生成的1,25-(OH)2D的量達(dá)到一定水平，也可抑制25-(OH)D在肝內(nèi)的羥化及1,25-(OH)2D在腎臟的羥化過程。

5.2 血鈣、磷濃度與甲狀旁腺、降鈣素調(diào)節(jié) 腎臟生成1,25-(OH)2D間接受血鈣濃度調(diào)節(jié)。當(dāng)血鈣過低時(shí)，甲狀旁腺激素(PTH)分泌增加，PTH刺激腎臟1,25-(OH)2D合成增多，從而激活破骨細(xì)胞活性，提升血鈣升高。反之血鈣過高時(shí)，降鈣素(CT)分泌，抑制腎小管羥化合成1,25-(OH)2D。另外，血磷降低可直接促進(jìn)1,25-(OH)2D的增加。

6 維生素D缺乏的診斷

6.1 高危因素

6.1.1 胎兒期儲(chǔ)存不足 母親妊娠期，特別是妊娠后期維生素D貯存不足、母親慢性疾病、胎兒早產(chǎn)、雙胎等均是導(dǎo)致新生兒體內(nèi)維生素D貯存不足的原因。

6.1.2 日照不足 是造成兒童維生素D缺乏的最主要高危因素?，F(xiàn)今兒童普遍存在戶外活動(dòng)不足，加上建筑物遮擋、大氣污染等導(dǎo)致能接觸到的紫外線減少，以及衣服遮擋等都限制了由陽光照射產(chǎn)生足量的維生素D。

6.1.3 飲食攝入不足 母乳中維生素D含量較低，單純母乳喂養(yǎng)的患兒容易出現(xiàn)維生素D缺乏。另外，牛乳、羊乳、禽蛋黃、肉類等維生素D含量均較低，谷類、蔬菜、水果中幾乎不含維生素D。天然食物中只有深海魚的肝臟中維生素D含量較豐富，故多數(shù)兒童攝入維生素D均存在不足。

6.1.4 生長速度過快，需要增加 早產(chǎn)、雙胎兒生長發(fā)育快，需要更多的維生素D，而體內(nèi)貯存不足，如得不到及時(shí)補(bǔ)充，則維生素D缺乏越發(fā)加重。嬰兒早期生長速度較快，同樣易出現(xiàn)維生素D缺乏。

6.1.5 疾病及藥物影響 胃腸道疾病影響消化吸收功能，導(dǎo)致維生素D吸收不良，慢性肝臟疾病可阻礙維生素D羥化。另外，一些抗結(jié)核藥及抗癲癇藥物可加速1,25-(OH)2D的分解，糖皮質(zhì)激素也有對(duì)抗維生素D對(duì)鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)功能。

6.2 臨床表現(xiàn)

6.2.1 輕度維生素D缺乏 佝僂病早期，可無特異性表現(xiàn)，但可出現(xiàn)低鈣性抽搐、生長損害、哭鬧、易激惹等，少數(shù)也可出現(xiàn)骨折風(fēng)險(xiǎn)增加、肌肉疼痛等。另外可以出現(xiàn)免疫功能異常、急性感染易感性增加，自身免疫病、神經(jīng)肌肉疾病、腎臟疾病、皮膚疾病、腫瘤、心血管疾病等易感性增加。

6.2.2 維生素D缺乏性佝僂病 是維生素D缺乏的最嚴(yán)重階段，發(fā)病高峰在3～18月齡之間。本病的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)連續(xù)過程，依病變程度可分為早期、活動(dòng)期、恢復(fù)期和后遺癥期。

6.2.2.1 早期(初期) 多見于＜6個(gè)月，特別是＜3個(gè)月的小嬰兒。主要表現(xiàn)為夜驚、易激惹、多汗、搖頭、枕禿等非特異性神經(jīng)興奮性增高癥狀。此期多無骨骼病變，實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)血25-(OH)D降低，PTH升高，血鈣、血磷降低，堿性磷酸酶正?；蛏愿?。骨X線長骨干骺端無異?；蛞娕R時(shí)鈣化帶模糊變薄、干骺端稍增寬。

6.2.2.2 活動(dòng)期(激期) 早期維生素D缺乏未得到及時(shí)糾正發(fā)展所致，常見于3個(gè)月至2歲嬰幼兒，骨骼體征：＜6月齡嬰兒，可見顱骨軟化(乒乓球感)；＞6月齡嬰兒，可見方顱、手(足)鐲、肋串珠、肋軟骨溝、雞胸、O型腿、X型腿等。實(shí)驗(yàn)室檢查：血鈣、血磷多降低，堿性磷酸酶增高，血25-(OH)D、1,25-(OH)2D均明顯降低。骨X線長骨干骺端臨時(shí)鈣化帶模糊消失，干骺端變寬，呈毛刷狀或杯口狀，骨骺軟骨盤加寬＞2 mm。

6.2.2.3 恢復(fù)期 早期或活動(dòng)期經(jīng)日光照射或維生素D治療后癥狀消失，體征逐漸減輕或恢復(fù)。血鈣、血磷堿性磷酸酶、25-(OH)D逐漸恢復(fù)正常。骨X線可見臨時(shí)鈣化帶重現(xiàn)、增寬、密度增加，骨骺軟骨盤＜2 mm。

6.2.2.4 后遺癥期 經(jīng)治療或自然恢復(fù)，癥狀消失，但因前期骨骼改變較嚴(yán)重，不能完全恢復(fù)，留有不同程度的骨骼畸形，多見于＞3歲的兒童，骨X線及血生化檢查均正常。另外，佝僂病還可根據(jù)病情輕重可分為輕度、中度、重度。

6.3 輔助檢查

6.3.1 血清25-(OH)D水平 是反應(yīng)維生素D營養(yǎng)狀況的最佳指標(biāo)。目前建議兒童血25-(OH)D的適宜濃度為＞75 nmol/L(30 ng/mL)，在維生素D的補(bǔ)充治療的過程中，監(jiān)測(cè)血中25-(OH)D濃度也應(yīng)達(dá)到此值為宜。血中維生素D濃度對(duì)應(yīng)營養(yǎng)狀況見表1。

表1 維生素D缺乏判定標(biāo)準(zhǔn)

6.3.2 影像學(xué)檢查 長骨骨骺端佝僂病的X線改變對(duì)于佝僂病的診斷始終具有決定意義，但是骨骼鈣丟失＞30%才能在X線上有所表現(xiàn)。對(duì)于處于佝僂病早期的患兒，骨X線片多不能有明顯改變。其他各期表現(xiàn)見佝僂病各期癥狀描述。

6.4 其他 維生素D缺乏及佝僂病的診斷，需結(jié)合高危因素、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查證據(jù)綜合分析才能作出。

需要強(qiáng)調(diào)的是：①佝僂病的一般癥狀，如多汗、易激惹、夜驚、枕禿等均非本病特異性癥狀，不可單憑這些癥狀進(jìn)行診斷；②佝僂病的骨骼改變尚無統(tǒng)一的診斷說明，癥狀+體征的診斷也有擴(kuò)大患病率的可能；③兒童血生化中血清鈣、磷、堿性磷酸酶指標(biāo)，可受兒童生長發(fā)育不同階段生理性改變影響，也可受一些疾病的影響，其結(jié)果作為診斷依據(jù)還需結(jié)合這些情況綜合分析；④骨堿性磷酸酶(BALP)是對(duì)骨鈣化障礙敏感性較高的指標(biāo)，從理論上可反映骨生成速率，但BALP的影響因素也較多，目前暫不作為維生素D缺乏及佝僂病的診斷指標(biāo)；⑤因佝僂病早期長骨干骺端X線改變常不明顯，但骨礦物質(zhì)含量(骨密度、骨成分分析)改變敏感性較高，可作為臨床診斷的一項(xiàng)輔助參考；⑥X線拍照技術(shù)、投射角度、X線的質(zhì)量、患者活動(dòng)干擾、閱片經(jīng)驗(yàn)等也是影響診斷結(jié)果的重要因素。

7 鑒別診斷

佝僂病的一般癥狀，如多汗、易激惹、夜驚、枕禿等多不具備特異性，需注意與可發(fā)生此類情況的其他疾病相鑒別，也應(yīng)注意與兒童生長發(fā)育不同階段的正常生理過程相鑒別。另外，維生素D缺乏性佝僂病需與非維生素D缺乏性佝僂病、內(nèi)分泌性疾病、骨代謝性疾病相鑒別，多需結(jié)合臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。

8 維生素D缺乏的治療

治療的目的在于提高血清維生素D的水平，控制活動(dòng)期，防治骨骼畸形。

8.1 一般療法 加強(qiáng)護(hù)理、合理飲食(增加富含維生素D飲食)，堅(jiān)持經(jīng)常曬太陽(＜6個(gè)月嬰兒避免直曬)，保持一定的戶外活動(dòng)時(shí)間。還需積極預(yù)防感染。

8.2 藥物療法 很多人將維生素D缺乏與鈣缺乏混為一談，認(rèn)為維生素D缺乏性佝僂病是“缺鈣”引起，其實(shí)不然。人體內(nèi)鈣磷平衡及代謝主要依靠維生素D的調(diào)節(jié)作用，當(dāng)機(jī)體缺乏維生素D，即使體內(nèi)有充足的鈣，也不能完成鈣磷的吸收及沉積，骨骼無法獲取生長所需的鈣磷而出現(xiàn)骨骼病變，故此時(shí)補(bǔ)充維生素D才是關(guān)鍵所在。

8.2.1 維生素D補(bǔ)充 維生素D缺乏及佝僂病的治療主要為維生素D補(bǔ)充治療，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，以口服為主。除糾正癥狀體征之外，還應(yīng)根據(jù)不同年齡的維生素D需求，補(bǔ)足維生素D后，應(yīng)繼續(xù)維持補(bǔ)充，以預(yù)防后期繼續(xù)缺乏。

根據(jù)2015年全國佝僂病防治協(xié)作組制定的《維生素D缺乏及維生素D缺乏性佝僂病防治建議》，對(duì)于0～18歲兒童維生素D缺乏者，維生素D補(bǔ)充方案：應(yīng)采用口服維生素D2或D3，2 000～4 000 U/d，連服1個(gè)月后，改為400～800 U/d維持補(bǔ)充。建議治療過程中監(jiān)測(cè)血清鈣、磷、堿性磷酸酶及25-(OH)D水平。對(duì)肥胖吸收不良綜合征和服用影響維生素D代謝藥物者，應(yīng)采用大劑量維生素D(2～3倍劑量)治療。

對(duì)于口服困難或存在腹瀉等消化道問題影響吸收者，可采用大劑量突擊療法，維生素D 15～30萬U/次，肌內(nèi)注射，1個(gè)月后再采用400～800 U/d維持補(bǔ)充。此法不宜應(yīng)用于新生兒和小嬰兒。治療期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的癥狀、體征、血液生化指標(biāo)，如無改善應(yīng)考慮其他疾病，還應(yīng)警惕高鈣血癥、高鈣尿癥及維生素D過量。

8.2.2 其他治療

8.2.2.1 鈣劑補(bǔ)充 對(duì)于膳食鈣攝入相對(duì)不足時(shí)，在補(bǔ)充維生素D的同時(shí)，給予適量的鈣劑，對(duì)改善癥狀及促進(jìn)骨骼發(fā)育是有益的。對(duì)于嬰兒，乳類即可作為優(yōu)質(zhì)的鈣營養(yǎng)來源。

8.2.2.2 微量營養(yǎng)素補(bǔ)充 維生素D缺乏性佝僂病多伴有鋅、鐵降低，也應(yīng)適量的補(bǔ)充，有利于骨骼發(fā)育。

8.2.2.3 外科手術(shù) 對(duì)于嚴(yán)重的骨骼畸形者可采取外科手術(shù)矯正。

9 維生素D缺乏的預(yù)防

維生素D缺乏及佝僂病的發(fā)生與不良的生活方式和營養(yǎng)不均衡有密切關(guān)系。由于絕大多數(shù)嬰幼兒均存在維生素D輸入及光照不足的高危因素，故維生素D缺乏的預(yù)防就十分重要。做好維生素D的預(yù)防，可有效減少佝僂病的發(fā)生，減少骨骼畸形以及嚴(yán)重后遺癥的發(fā)生。這需要從母親懷孕開始一直到兒童嬰幼兒全期，對(duì)母親和嬰兒進(jìn)行全程的干預(yù)及指導(dǎo)。要做到“抓早、抓小、抓徹底”。應(yīng)對(duì)維生素D缺乏的預(yù)防保健知識(shí)進(jìn)行充分宣傳。

9.1 胎兒期預(yù)防 孕婦應(yīng)經(jīng)常到戶外活動(dòng)，多曬太陽；應(yīng)保證一定量的攝入富含維生素D、鈣、磷和蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的食物；防治妊娠并發(fā)癥，對(duì)患有低鈣血癥或骨軟化癥的孕婦應(yīng)積極治療；妊娠后3個(gè)月應(yīng)補(bǔ)充維生素D，劑量800～1 000 U/d，同時(shí)服用鈣劑。如有條件，孕婦應(yīng)監(jiān)測(cè)血25-(OH)D水平，如提示缺乏，應(yīng)及時(shí)給予維生素D制劑治療。

9.2 0～18歲兒童的預(yù)防

9.2.1 保障戶外活動(dòng) 多曬太陽是預(yù)防維生素D缺乏及佝僂病最簡(jiǎn)單有效的措施，應(yīng)積極宣傳、廣泛推廣，但應(yīng)“因時(shí)、因地、因人而異”。紫外線不能穿過玻璃，應(yīng)保證兒童在戶外直接接觸陽關(guān)的時(shí)間。另外，接受陽光照射應(yīng)逐漸增加皮膚暴露面積，暴露時(shí)間逐漸增多，逐漸達(dá)1～2 h/d。＜6個(gè)月嬰兒應(yīng)避免陽光直射。

9.2.2 維生素D補(bǔ)充 嬰兒出生后應(yīng)該盡早開始補(bǔ)充維生素D。0～1歲的嬰幼兒應(yīng)至少補(bǔ)充維生素D 400 U/d，≥1歲兒童攝入600 U/d。母乳或配方奶為主的嬰兒，一般不需加服鈣劑，但如有低鈣癥狀者，應(yīng)適量補(bǔ)充鈣劑。

9.3 高危人群預(yù)防 早產(chǎn)兒、低出生體重兒、雙胎兒生后即應(yīng)補(bǔ)充維生素D 800～1 000 U/d。連用3個(gè)月后改為400～800 U/d維持補(bǔ)充。對(duì)于肥胖兒童或服用影響維生素D代謝及吸收的藥物者，至少需補(bǔ)充2～3倍劑量的維生素D。此類患兒應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的指導(dǎo)進(jìn)行預(yù)防。

10 維生素D過量及中毒

維生素D亦為脂溶性維生素，長期過量補(bǔ)充也可導(dǎo)致其在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致過量或中毒。目前認(rèn)為：血清1,25-(OH)2D＞100 ng/mL(250 nmol/L)為維生素D過量，血清1,25-(OH)2D＞150 ng/mL(375 nmol/L)為維生素D中毒。但此標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議。

維生素D過量主要造成高鈣血癥、高鈣尿癥、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和異位鈣化。一般認(rèn)為嬰兒 ≥2 000 IU/d長期服用，連續(xù)6個(gè)月，或2萬～5萬IU/d連續(xù)應(yīng)用數(shù)周，或大劑量突擊療法，連續(xù)注射30～60萬IU，都可發(fā)生中毒。個(gè)別患兒對(duì)維生素D的敏感性特別高，較低的劑量也可發(fā)生中毒。

當(dāng)過量或中毒發(fā)生時(shí)應(yīng)立即停止服用維生素D，高鈣血癥應(yīng)限制鈣攝入，避免含鈣飲食，低磷飲食。可采用口服氫氧化鋁等加速鈣的排泄，可給予激素、雙磷酸鹽等抑制鈣吸收，嚴(yán)重者可血液透析治療等。

故在維生素D缺乏的預(yù)防及治療過程中，應(yīng)嚴(yán)格遵照科學(xué)地指導(dǎo)劑量進(jìn)行，并在嬰幼兒的定期隨訪中進(jìn)行評(píng)估，加強(qiáng)對(duì)家長的教育與指導(dǎo)，避免過量服用等情況發(fā)生。通常維生素D劑量建議不應(yīng)超過以下劑量：6月齡以下≤1 000 U/d，6月齡～1歲者≤1 500 U/d，1～3歲者≤2 500 U/d，4～8歲者≤3 000 U/d，8歲以上者≤4 000 U/d。在使用大劑量或長期高劑量維生素D補(bǔ)充時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血清1,25-(OH)2D和血鈣水平。當(dāng)血鈣＞3 mmol/L時(shí)，如大劑量使用維生素D，應(yīng)高度懷疑維生素D中毒。