30例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理分析

朱艷平，譚 緒，唐映梅，楊黎宏

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南昆明 650032）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN） 為一臨床少見、生長速度緩慢、部分具有惡變潛能的慢性腫瘤疾病，可發(fā)生于患者全身各個組織與器官，以胃腸道、胰腺最為常見，早期稱為類癌，2010年WHO 重新命名為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[1]，是一類起源于干細胞且具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物、能夠產(chǎn)生生物活性胺和/或多肽激素的腫瘤[2]。根據(jù)有無臨床癥狀及激素分泌水平，NEN 被分為功能性與非功能性兩大類。長期以來，由于NEN 的病因及具體發(fā)病機制尚未明確，臨床癥狀無特異性，腫瘤生長緩慢，發(fā)病部位分散，臨床醫(yī)生認識不足等特點，使該類疾病診斷難度大，漏診誤診率高，治療困難。近年來隨著臨床醫(yī)師重視度的提高、相關(guān)研究的深入，NEN 的診療水平已獲得顯著提高。本研究通過總結(jié)30例確診為NEN 患者的臨床資料，分析不同部位和病理類型NEN 的臨床與病理特點，旨在進一步提高臨床對NEN 的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2015年9月至2018年4月確診為NEN 患者30例，追溯其臨床資料進行回顧性研究。30例NEN 患者男15例，女15例，平均年齡51.4 歲。

按照世界衛(wèi)生組織2010年版消化系統(tǒng)腫瘤病理分類的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]和中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識[4]進行分類、命名和分級。腫瘤的分級標(biāo)準(zhǔn)：G1（低級別），核分裂象數(shù)＜2/10 個高倍視野，Ki-67 陽性指數(shù)≤2%；G2（中級別），核分裂象數(shù)2～20/10 個高倍視野，Ki-67 陽性指數(shù)3%～20%；G3（高級別），核分裂象數(shù)＞20/10 個高倍視野，Ki-67 陽性指數(shù)＞20%。

1.2 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 NEN 性別年齡分布

NEN 男女患病無差異（表1）。NEN 發(fā)病平均年齡51.4 歲，發(fā)病年齡段主要為40～60歲，見圖1。

表1 NEN 性別分布Tab.1 Gender distribution of NEN

圖1 NEN年齡分布Fig.1 Age distribution of NEN

2.2 NEN 臨床表現(xiàn)

30例NEN 最常見的臨床癥狀為腹痛（40%）、黃疸（13.3%）、腹瀉（10%），其他癥狀及無癥狀患者比例分別為23.3%、20%（圖2）。其他癥狀包括：1例以胸悶、心悸就診的患者最后確診為十二指腸NEN；1例以吞咽困難及聲音嘶啞就診的患者確診為顱內(nèi)斜坡NEN，1例以雙眼視物模糊及皮膚顏色變黑就診的患者確診為鞍區(qū)NEN；1例以聲音嘶啞就診的患者確診為甲狀腺NEN；1例以胸痛就診的患者確診為直腸NEN；1例以反酸、燒心就診的患者確診為PNEN；1例以腰痛就診的患者確診為腎臟NEN。

2.3 NEN 發(fā)病部位

30例NEN 原發(fā)部位有13 個，分別為胰腺、直腸、十二指腸、闌尾、胃、腎上腺、腎、肝、鞍區(qū)、顱內(nèi)斜坡、膀胱、甲狀腺。最常見的原發(fā)部位依次為胰腺（30%）、直腸（23.3%）、十二指腸（10%），見表2。

圖2 NEN 患者臨床表現(xiàn)Fig.2 Inical manifestations of patients with NEN

表2 NEN 發(fā)病部位Tab.2 The locations of NEN

2.4 NEN 轉(zhuǎn)移情況

本研究中共發(fā)現(xiàn)7例轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)移部位有4個。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最多，其次為肝轉(zhuǎn)移、胰腺轉(zhuǎn)移和腹膜后轉(zhuǎn)移（表3）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分別來自十二指腸、胰腺、腎上腺和闌尾的NEN。肝轉(zhuǎn)移2例，分別來自胰腺和原發(fā)性肝臟NEN。胰腺轉(zhuǎn)移2例，分別來自十二指腸和腎上腺NEN。腹膜后轉(zhuǎn)移2例，分別來自十二指腸和腎上腺。其中NEN 多處轉(zhuǎn)移者2例，分別為十二指腸NEN 胰腺、腹膜后轉(zhuǎn)移，及腎上腺NEN 腹膜后、胰腺、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.5 NEN 病理學(xué)特點

本研究中NEN 以G2 期為主，G3 期患者最少，見表4。三種免疫組化標(biāo)志物CgA、Syn、CD56 陽性率不等，CD56 陽性率最高，其次為Syn，CgA 的陽性率最低（表5）。NEN 病理分期與免疫組化標(biāo)志物陽性率相關(guān)性研究，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

2.6 不同病理分級的NEN 臨床與病理特征比較

年齡段差異采用的是非參數(shù)檢驗，性別、轉(zhuǎn)移部位采用χ2檢驗，P＜0.05 為有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果提示：本研究中不同病理分級的NEN 患者在性別、年齡、轉(zhuǎn)移部位方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表7。

2.7 NEN 治療情況

本研究30例NEN，19例接受外科切除術(shù)（63.3%），7例接受內(nèi)鏡下治療（23.3%），4例（13.3%）僅接受了超聲下活檢術(shù)，未進行后續(xù)治療。

2.8 NEN 病程

本研究30例NEN 患者從初發(fā)癥狀至確診，經(jīng)歷時間2 d～15 a 不等。均為完善病理檢查后確診為NEN。

2.9 NEN 隨訪及預(yù)后

在本研究中30例NEN 患者，其中19例（63.3%） 行外科手術(shù)治療，7例（23.3%） 行內(nèi)鏡下治療術(shù)，4例（13.3%） 僅行超聲引導(dǎo)下活檢術(shù)。近期隨訪到14例，包括內(nèi)鏡下治療術(shù)后4例，外科切除術(shù)后9例，僅活檢術(shù)未行相關(guān)手術(shù)治療的1人。隨訪期2 a 內(nèi)，無死亡病例。有1例為2015年12月穿刺病檢診斷為腎上腺NEN 腹膜后、胰腺、淋巴結(jié)多處轉(zhuǎn)移患者，因瘤體緊鄰腹腔大血管，未獲得手術(shù)治療，但仍存活至今，這與NEN緩慢生長、低度惡性的特性相符。內(nèi)鏡下治療術(shù)后4例隨訪均未發(fā)生復(fù)發(fā)。外科治療術(shù)后9例隨訪亦未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中2例長期服用中藥治療，1例PH-NEN 肝內(nèi)轉(zhuǎn)移患者行部分肝切術(shù)后聯(lián)合局部灌注化療栓塞術(shù)（TACE） 治療，目前病情未進一步惡化。NEN 具有惡性潛能，應(yīng)長期隨訪。

表3 NEN 轉(zhuǎn)移情況（n）Tab.3 NEN metastasis situation （n）

表4 NEN 病理分期Tab.4 Pathological staging of NEN

表5 NEN 免疫組化標(biāo)志物陽性率Tab.5 Positive ositive rates of NEN immunohistochemical markers

表7 不同病理分級的NEN 臨床與病理特征比較（n）Tab.7 Comparisons of clinical and pathological features of NEN in different pathological grades （n）

3 討論

1808年Merling 首次描述了一些發(fā)生于胃腸道類似于癌的上皮性腫瘤，結(jié)構(gòu)單一，侵襲性低于胃腸癌，1907年，位于小腸的NEN 首次被發(fā)現(xiàn)，Oberndofer 正式將其命名為“類癌”（Carcinoid）?，F(xiàn)已明確：類癌應(yīng)歸屬于NEN[2]。2010年第4 版《WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分類》[6]將所有源自神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤命名為NEN，泛指所有起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物、能夠產(chǎn)生生物活性胺和/或多肽激素的腫瘤，并具有從緩慢生長、惰性、低度惡性、顯著惡性、高侵襲性和轉(zhuǎn)移性的一系列生物學(xué)行為[5]。目前，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷名稱只保留了“小管狀類癌”和“杯狀細胞類癌”兩個含有“類癌”的名詞。至2019年，ENET 和USCAP 已將“杯狀細胞類癌”改為“杯狀細胞腺癌”。根據(jù)分化程度不同，將高分化NEN 命名為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine rumor，NET），將低分化NEN命名為神經(jīng)內(nèi)分泌癌 （neuroendocrine carcinoma，NEC）。NEN 曾被認為是一類罕見的疾病，但近30年來，隨著內(nèi)鏡和生物標(biāo)志物等技術(shù)的進步，NEN的診斷水平不斷提高。有數(shù)據(jù)顯示，北美從1973年的1.09 人/10 萬升至2004年的5.25 人/10 萬，30 a 增加了5 倍，超過胃癌和胰腺癌的總和[6]。故進一步對NEN 的深入研究具有重要意義。

有研究證明，NEN 可發(fā)生于人體多個器官和組織，包括胃腸道、胰腺、肝臟、膽囊、膽管、支氣管、肺、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺髓質(zhì)、副神經(jīng)節(jié)以及其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，其中胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN） 最為常見，約占所有NEN 的55%～70%[7]。本研究中30例NEN 患者，發(fā)病部位有13 個（胰腺、直腸、十二指腸、闌尾、胃、腎上腺、腎、肝、鞍區(qū)、顱內(nèi)斜坡、膀胱、甲狀腺），其中GEP-NEN 者最多，占43.3%，結(jié)果與其他研究中NEN 部位分布一致。有研究表明，肝臟為PNEN 常見的轉(zhuǎn)移部位，多數(shù)診斷為PNET 的患者已經(jīng)存在肝臟轉(zhuǎn)移[8]。與以上研究結(jié)果不同的是，本研究30例NEN 共有7例發(fā)生轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最為常見，其次為肝轉(zhuǎn)移、胰腺轉(zhuǎn)移和腹膜后轉(zhuǎn)移，其比例相當(dāng)。本研究顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比肝轉(zhuǎn)移更常見，其原因可能與樣本量或地理差異有關(guān)，需加大樣本量深入研究。本研究中發(fā)生轉(zhuǎn)移的NEN 分期全部為G2 期，G1 期未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，檢出的唯一1例G3 期患者尚未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，其原因可能與樣本量少、隨訪時間短有關(guān)，NEN 的轉(zhuǎn)移特點及轉(zhuǎn)移危險因素需加大樣本量進一步深入研究。原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PH-NEN） 臨床上罕見，本研究30例中僅有1例PH-NEN，與文獻報導(dǎo)相符。

關(guān)于NEN 的性別分布，有文獻報道，男性多發(fā)[9]，這與本研究結(jié)果不符。本研究中男女比例為1:1，男女發(fā)病率無差異，這可能與研究的樣本量少有關(guān)，亦或與腫瘤大小、發(fā)病部位等有關(guān)，有待進一步研究。本研究中NEN 平均發(fā)病年齡51.4歲，好發(fā)年齡段在40～60 歲，這與國內(nèi)依荷芭麗.遲等研究結(jié)果相符[10]。根據(jù)有無典型的臨床癥狀及激素分泌水平，NEN 被分為功能性與非功能性兩大類。多項研究表明無功能性NEN 患者遠遠多于功能性NEN 患者[11]。本研究中NEN 最常見的臨床癥狀為腹痛、黃疸、腹瀉，其他癥狀及無癥狀患者所占比例亦不小?？梢姡琋EN 大多無典型的臨床癥狀，因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)占位性病變時，除了常見腫瘤外，還應(yīng)考慮NEN。本研究中NEN 不同病理分級與臨床特征比較，提示不同病理分級G1、G2、G3的NEN 患者在性別、年齡、免疫組化標(biāo)志物方面無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果可能與樣本量過少、數(shù)據(jù)缺失值太多有關(guān)，并不代表疾病的共性現(xiàn)象，需提高樣本量進一步研究。

目前常用于診斷NEN 的輔助檢查有影像學(xué)檢查、生化指標(biāo)檢查、病理組織學(xué)檢查和基因檢測。消化系統(tǒng)NEN 的定位診斷有賴于內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查，包括內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡、超聲、數(shù)字減影血管造影（DSA）、計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET/CT）、生長抑素受體閃爍成像（SRS） 等[12]。常用于輔助診斷的生化指標(biāo)有嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）、突觸囊泡蛋白（synaptophysin，Syn） 和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）[13]。NEN 按病理組織學(xué)和增殖活性進行分級，根據(jù)核分裂象數(shù)和（或） Ki-67 標(biāo)記率良性指標(biāo)可分為G1、G2 和G3。病理組織學(xué)診斷[14]應(yīng)當(dāng)采用HE 染色觀察，免疫組化CgA 和Syn 為常規(guī)必檢項目，不同部位可根據(jù)診斷及鑒別診斷需要增加相應(yīng)的指標(biāo)。需要特別指出的：CD56 可作為CgA 和Syn的輔助標(biāo)記；S-100 輔助診斷節(jié)細胞性副神經(jīng)節(jié)瘤；CgB 輔助診斷結(jié)直腸NET；粘液和CEA 輔助診斷腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。有研究顯示，CgA 的診斷價值最高，CgA 是一種廣泛存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的分泌顆粒，60%以上的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者血漿中的CgA 表達升高，其診斷NEN 敏感性和特異性可達70%～100%[15]。本研究中分析了三個免疫組化指標(biāo)CgA、Syn 和CD56，NEN 患者三項指標(biāo)陽性率均高，其中Syn 和CD56 陽性率明顯高于CgA，結(jié)果與李鷹飛等的研究結(jié)果一致[9]。聯(lián)合CgA、Syn、CD56 的檢測有利于NEN 的診斷。

NEN 患者的治療，需根據(jù)腫瘤的部位、功能狀態(tài)、病理分級、分期來選擇治療方法。臨床常用的治療方法有控制激素相關(guān)癥狀及控制腫瘤生長的藥物治療、化療、生物治療、靶向治療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（peptide radio recepter therapy，PRRT），及內(nèi)鏡下治療術(shù)、介入治療術(shù)、外科手術(shù)等治療方法。本研究中，內(nèi)鏡下治療術(shù)、外科手術(shù)治療均具有較好的療效；中藥治療是否對NEN 有效有待進一步研究。

綜上所述，本研究中30例NEN，缺乏臨床特異性表現(xiàn)，男女發(fā)病率無差異，好發(fā)年齡段在40～60 歲，腫瘤好發(fā)部位前三位是胰腺、直腸、十二指腸，最常見轉(zhuǎn)移方式為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。NEN患者CgA、Syn 和CD56 免疫組化染色陽性率高，尤其是Syn 和CD56，聯(lián)合CgA、Syn 和CD56 免疫組化染色理論上可提高NEN 的診斷率。NEN 的早期診斷非常重要，當(dāng)發(fā)現(xiàn)占位性病變時，除了常見腫瘤外，還需考慮NEN，應(yīng)積極完善相關(guān)輔助檢查及病理檢查盡早確診。內(nèi)鏡下治療術(shù)、外科手術(shù)治療及TAE 術(shù)、射頻消融術(shù)、PRRT 治療等均具有較好的治療效果，中藥治療是否對NEN 治療有效有待進一步研究。當(dāng)發(fā)生NEC 時，可選擇化療方案。NEN 具有惡性潛能，患者應(yīng)該長期隨訪。