宮頸癌篩查策略的研究進(jìn)展

卿 清，劉 洋，周紅林

（1） 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科；2） 生殖醫(yī)學(xué)科，云南昆明 650101）

宮頸癌作為女性常見癌癥之一，發(fā)病呈年輕化、上升態(tài)勢，是一個(gè)全球性的健康問題。高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papillomavirus，hrHPV） 持續(xù)性感染與宮頸癌的發(fā)生存在密切關(guān)系[1]。作為全球唯一致病因素確切的癌癥，通過早期篩查和有效治療，該病是可預(yù)防、可治愈的。在全球范圍內(nèi)，宮頸癌的控制和預(yù)防工作存在巨大差異，早期由于細(xì)胞學(xué)檢查技術(shù)的廣泛開展，該病的防治工作已取得顯著成效，但欠發(fā)達(dá)國家因篩查覆蓋率低，全球占80%左右的死亡病例發(fā)生在這些國家。報(bào)告指出，若不盡早制定對策應(yīng)對，預(yù)計(jì)到2030年患宮頸癌的女性人數(shù)將至少增加25%，且多數(shù)發(fā)生在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)國家[2]。近年來，宮頸癌的模式發(fā)生著變化，從基于細(xì)胞學(xué)的檢查模式逐漸轉(zhuǎn)向以HPV 篩查為主。如何針對特定地區(qū)和人群因地制宜選擇最佳篩查策略是目前亟待解決的難題。本文通過對國內(nèi)外文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)并結(jié)合我國國情，探討適合我國不同衛(wèi)生資源區(qū)域的宮頸癌篩查方案。

1 常用宮頸癌篩查方案

1.1 巴氏涂片法

20 世紀(jì)20年代歐美專家在宮頸脫落細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)癌變細(xì)胞。20 世紀(jì)50年代PaPanicolaou 發(fā)明了巴氏涂片法（pap test，Pap），并廣泛在全球范圍內(nèi)應(yīng)用。作為最早的宮頸癌細(xì)胞學(xué)篩查技術(shù)，過去半個(gè)世紀(jì)里，歐洲、北美、澳大利亞和日本等地區(qū)基于Pap 法，使這些地區(qū)的宮頸癌發(fā)病率大幅下降[3]。Pap 法雖操作簡便、價(jià)格便宜，但易受取材和制片等因素影響，從而出現(xiàn)假陰性結(jié)果。近年一些薈萃分析報(bào)告了Pap 法對高級別鱗狀上皮內(nèi)病變 （high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL） 敏感性相當(dāng)?shù)停s26%～65%），假陰性率達(dá)60%～70%，因此傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)檢查需要新的技術(shù)來替代，現(xiàn)僅少數(shù)經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)國家在使用[4-5]。

1.2 液基細(xì)胞學(xué)檢查

隨后，人類對細(xì)胞學(xué)的制片過程做了改良，液基細(xì)胞學(xué)（liquid-based cytology，LBC） 檢查已被廣泛接受，取代了Pap 法作為常規(guī)檢查方法的地位，包括兩種類型：液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測系統(tǒng)（thinprep cytologic test，TCT） 和液基細(xì)胞學(xué)檢測系統(tǒng)（liquid-based cytology test，LCT）。LBC 標(biāo)本制作過程：予專用刷子放于宮頸管內(nèi)刷取數(shù)圈后取出，將刷子放于特殊保存液中，經(jīng)Thinprep 系統(tǒng)化處理將保存液中細(xì)胞洗脫下來，通過細(xì)胞制片儀均勻地將細(xì)胞涂在玻片上。該方法將所取材的全部細(xì)胞保存了下來，并且其特殊的制片過程可避免因取材而導(dǎo)致的假陰性結(jié)果，極大提高了標(biāo)本的質(zhì)量，從而使假陰性率降低至10%左右[6]。TCT 保存液獲FDA 認(rèn)證，對各級別宮頸病變的檢出率有明顯提高，并且是唯一能提高腺細(xì)胞病變檢出率、唯一進(jìn)行HPV 檢測的液基細(xì)胞學(xué)保存液。另外，LBC 檢查采用國際通用的TBS 分類法（the bethesda system，TBS），使結(jié)果判讀更加趨于標(biāo)準(zhǔn)化，提高了對HSIL 及浸潤癌的診斷[7]。趙淑云等[8]報(bào)道的TCT 檢測的敏感度是91.43%，特異度是61.54%，其敏感度和特異度均高于傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)檢查。有報(bào)道稱，TCT 和病理組織結(jié)果符合率較高，此項(xiàng)篩查方法簡單易行，已成為宮頸癌主要篩查方法之一。

1.3 HPV 檢測

HPV 作為99%宮頸癌的病原體，可感染女性和男性的生殖區(qū)域。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界范圍內(nèi)女性感染HPV 的機(jī)率為1.4%～25.7%，但大部分感染呈一過性，90%可在1-2年內(nèi)經(jīng)自身免疫清除，僅1%導(dǎo)致宮頸癌[9]。HPV 型別分為低危型和高危型，低危型主要與生殖器疣有關(guān)，型別包括6、11、42、43、44、54、61、70、72 和81，而6 型和11型占生殖器疣的90%至100%；據(jù)估計(jì)，大約20%到50%的低危型感染患者可能同時(shí)伴有高危型感染[10]。hrHPV 持續(xù)感染與宮頸癌相關(guān)，高危型別包括以下類型：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68，73 和82?，F(xiàn)已明確14 種hrHPV 與宮頸癌存在必然關(guān)聯(lián)，以HPV16 與18 型最常見[11]，研究顯示，至少70%的宮頸癌與HPV16/18 型有關(guān)。鱗癌以HPV16 型感染為主，占比54%；腺癌主要以HPV18 型感染為主，占比42%[12]。目前通過FDA 認(rèn)可的HPV 檢測手段有4類，包括：第二代雜交捕獲技術(shù)（HC2）、Invada酶切信號(hào)放大技術(shù)（Cervista）、熒光PCR 技術(shù)（cobas4800） 及RNA 逆轉(zhuǎn)錄擴(kuò)增法（APTIMA），但至今經(jīng)FDA 認(rèn)可能單獨(dú)用于宮頸癌一線篩查的檢測手段只有cobas HPV，其可同時(shí)識(shí)別14 種hrHPV，并能將HPV16/18 型別分型檢測，且可重復(fù)性好[13]。

2018年美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF） 更新了宮頸癌篩查指南，將每5 a 1 次行hrHPV 單獨(dú)檢測（30～65 歲女性） 升級為A 級推薦[14]。hrHPV檢測從最開始作為鱗狀上皮細(xì)胞異常包括不明確的非典型鱗狀細(xì)胞（atypicalsquamous cells of undetermined significancer，ASCUS） 患者分流的輔助手段，到與細(xì)胞學(xué)檢查的聯(lián)合篩查，再到以hrHPV 檢測作為初篩。事實(shí)上，宮頸癌篩查的目的并非單純計(jì)算HPV 感染率，而是需檢出更多HSIL 病變，將高危人群聚焦，預(yù)測宮頸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)以及后期隨訪中識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群。HPV 檢測是目前國內(nèi)外常用的宮頸癌篩查方法，其敏感度高，假陰性率低，對HSIL 及其以上病變的檢出高于其他篩查方法，可作為農(nóng)村地區(qū)宮頸癌篩查的初篩方案[15]。鄭子雯等[16]研究發(fā)現(xiàn)，以HPV16/18 型分型檢測作為初篩與聯(lián)合篩查方式在檢出HSIL+方面有著相近的特異性（96.8%） 和陰性性預(yù)測值（23.9%）。Gage 等[17]對比了hrHPV 初篩、細(xì)胞學(xué)初篩及聯(lián)合篩查發(fā)生HSIL 及其以上病變的概率，結(jié)果表明，以hrHPV 初篩擁有最高的HSIL 及其以上病變的檢出率；此外與聯(lián)合篩查相比，該方法能降低篩查費(fèi)用，節(jié)省醫(yī)療成本。HPV DNA 檢測篩查成本和時(shí)間成本較低，且敏感度、特異度較高，是現(xiàn)階段我國農(nóng)村地區(qū)宮頸癌初篩后較合適的分流方式。

1.4 細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合HPV 檢測

2012年美國陰道鏡及宮頸病理學(xué)會(huì)（american society of colposcopy & cervical pathology，ASCCP）指南第一次將hrHPV 檢測與細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查作為首選推薦策略。聯(lián)合篩查較單獨(dú)HPV 檢測、單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)用時(shí)具有更高的敏感度、陽性預(yù)測值，且能夠檢出更多的HSIL 及其以上病變。單獨(dú)HPV 檢測比單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查更敏感，HPV 檢測出HSIL 及其以上病變的敏感度可高達(dá)90%以上，而細(xì)胞學(xué)檢查僅50%～70%[18]。Perkin R B 等[19]在一篇文章中提到，與單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查相比，單獨(dú)HPV 檢測具有更高的陰性預(yù)測值、更長的保護(hù)時(shí)限和篩查間隔時(shí)限及更低的篩查成本。此外，在腺癌檢出率方面，HPV 檢測較細(xì)胞學(xué)檢查更敏感[20]。因此在原有的細(xì)胞學(xué)檢查基礎(chǔ)上加入hrHPV 檢測能提高對HSIL 及其以上病變的敏感性，減少篩查次數(shù)[21]。同時(shí)，2018年USPSTF 繼續(xù)建議30～65歲的婦女可每五年進(jìn)行一次聯(lián)合篩查。此外此次指南將單獨(dú)hrHPV 檢測放到了和聯(lián)合篩查同等地位，到底哪一種才是最合適的篩查方案，目前尚無統(tǒng)一定論。Perkin R B 等[19]文章中提到，R Marshall Austin 團(tuán)隊(duì)認(rèn)為聯(lián)合篩查作為常規(guī)篩查能對宮頸癌提供最大程度的保護(hù)，其認(rèn)為經(jīng)過長期有效的數(shù)據(jù)證明，細(xì)胞學(xué)檢查已在檢測宮頸癌方面扮演著重要的角色，除了能檢測常見癌癥外，其還可能檢測出HPV 陰性的癌癥；并且hrHPV 檢測能提高對HSIL及其以上病變檢出率，聯(lián)合篩查可以增加檢測的敏感性。而單獨(dú)HPV 檢測作為一線篩查手段在檢測HSIL 及其以上病變方面數(shù)據(jù)較局限，尚需更多的數(shù)據(jù)來支持，此外HPV 結(jié)果存在假陰性。Massad團(tuán)隊(duì)則認(rèn)為聯(lián)合篩查的醫(yī)療成本較高，盡管其敏感性較高，但并不足說明其合理性。此外，他們還提到隨著進(jìn)入篩查人群中年輕女性極早的接種HPV疫苗及老年女性反復(fù)接受HPV 檢測，癌變發(fā)生率也將大大下降，聯(lián)合篩查的優(yōu)勢將進(jìn)一步降低。

1.5 肉眼觀察法（VIA/VILI）

肉眼觀察法是通過目視宮頸上皮對碘染色和醋酸染色的反應(yīng)來判斷宮頸病變。醋酸白肉眼觀察（visual inspection with aceticacid，VIA） 是使用5%冰醋酸棉球涂抹宮頸，1 min 后用普通照明裝置直接觀察宮頸的反應(yīng)情況。碘染色肉眼觀察（visual ins pection with Lugol’s iodine，VILI） 是采用5%Lugol’s 碘液涂抹宮頸后觀察宮頸著色情況。陳亞梅等[22]報(bào)道稱，VIA/VILI 檢測法能檢出超過50%HSIL 及其以上病變及全部的宮頸癌病例，且予VIA/VILI 檢測法隨訪1 a，HSIL 及其以上病變的檢出率顯著提高。VIA/VILI 檢測法的結(jié)果與醫(yī)務(wù)人員的技能水平、臨床經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，極大受醫(yī)務(wù)人員的主觀判斷，各項(xiàng)研究關(guān)于其敏感性和特異性從50%～70%差別較大，所以應(yīng)該對當(dāng)?shù)蒯t(yī)務(wù)人員進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)，以提高VIA/VILI 檢測法的敏感度和特異度[23]。VIA/VILI 檢測法篩查成本低，設(shè)備簡單，易培訓(xùn)、掌握，較少依賴操作設(shè)備，適合大規(guī)模人群篩查，并且在資源匱乏地區(qū)該項(xiàng)技術(shù)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)評價(jià)最高，能增加宮頸癌篩查的參與人數(shù)，因此該方法特別適合用于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)，醫(yī)療資源缺乏地區(qū)的宮頸癌初篩。

1.6 陰道鏡檢查

陰道鏡是一種放大倍數(shù)在10～40 倍之間的低倍顯微鏡，通過放大后直接觀察經(jīng)醋酸染色和碘著色后的宮頸表面和上皮的細(xì)微病變。根據(jù)鏡下的組織著色的情況初步判斷病變程度，并可在陰道鏡指引下定位取材。陰道鏡作為宮頸癌篩查的“第二階梯”，在篩查過程中起承接效用。那么陰道鏡到底是適合作為診斷性工具還是篩查工具呢，韋花雪[24]報(bào)道稱，與作為篩查工具相比，當(dāng)陰道鏡檢查作為診斷性工具時(shí)，對LSIL、HSIL 檢出的敏感度更高，提示陰道鏡檢查不適合作為篩查工具使用。此外其認(rèn)為陰道鏡下定位活檢較常規(guī)宮頸四點(diǎn)活檢結(jié)果的準(zhǔn)確率高，能顯著提高活檢的陽性率。董慧珍等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸炎、宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變及宮頸癌病例中，陰道鏡檢查與病理組織活檢的符合率分別為89.58%、91.78%及83.33%。因此陰道鏡檢查在宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變和早期宮頸癌的診斷中起著重要作用。

1.7 宮頸活組織檢查

作為宮頸癌篩查的“第三階梯”，宮頸活組織檢查作為宮頸癌篩查的終點(diǎn)，是診斷宮頸癌的可靠手段，包括以下3 種：（1） 宮頸活檢:在陰道鏡下經(jīng)醋酸染色和碘著色，在任何肉眼可見病灶區(qū)域均行單點(diǎn)或多點(diǎn)取材。若外觀無異常，可在宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)四點(diǎn)活檢[26]；（2） 宮頸管搔刮術(shù):當(dāng)TBS報(bào)告為非典型腺上皮細(xì)胞時(shí)，或者當(dāng)陰道鏡檢查和TBS 報(bào)告不一致，尤其是TBS 報(bào)告為HSIL，而陰道鏡檢查陰性或不滿意時(shí)均需行宮頸管搔刮術(shù)，但妊娠期女性應(yīng)避免[27]；（3） 宮頸錐切術(shù):作為篩查的終點(diǎn)，最常見的有傳統(tǒng)的冷刀和宮頸環(huán)形電切術(shù)，同時(shí)具備診斷和治療的作用[28]。

2 不同衛(wèi)生資源地區(qū)的篩查方式

有統(tǒng)計(jì)顯示，發(fā)展中國家宮頸癌發(fā)病率是發(fā)達(dá)國家5 倍以上，因此發(fā)展中國的宮頸癌篩查成為了全世界宮頸癌篩查工作的重點(diǎn)[29]。在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)、醫(yī)療資源充足的國家，選擇細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合HPV檢測可明顯降低該病的發(fā)病率和死亡率，可作為經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)和高收人群宮頸癌篩查的首選[30]。在醫(yī)療衛(wèi)生資源缺乏的經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，可根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療衛(wèi)生資源和經(jīng)濟(jì)發(fā)展情況選擇適宜的篩查方式。由于細(xì)胞學(xué)檢測特異度低，且受檢測設(shè)備、醫(yī)師水平等條件限制，所以不適合用于資源匱乏地區(qū)大規(guī)模宮頸癌篩查。VIA/VILI 檢測和HPV 檢測均可應(yīng)用于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)作為宮頸癌的篩查方式，具體采用哪種篩查方式主要根據(jù)當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)發(fā)展情況是否能夠負(fù)擔(dān)HPV 檢測的費(fèi)用，HPV16/18 型分型檢測具有較高的敏感度和陰性預(yù)測值，成本效益高，是我國女性宮頸癌篩查的可行方案[31]。VIA/VILI 檢測結(jié)果受醫(yī)務(wù)人員主觀判斷，其特異性和敏感性較有限，但因其成本低，社會(huì)經(jīng)濟(jì)評價(jià)最高，在醫(yī)療資源匱乏的農(nóng)村地區(qū)經(jīng)濟(jì)評價(jià)最高，適合農(nóng)村大規(guī)模人群篩查。

3 展望

我國疆域遼闊，醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)資源分配不均，各個(gè)地理位置之間差別甚大。由于婦女對宮頸癌的認(rèn)識(shí)不足以及篩查意識(shí)淺薄，致使我國宮頸癌篩查覆蓋率仍低，其中以農(nóng)村地區(qū)的覆蓋率最低，嚴(yán)峻的形式迫使我國需建立符合國情的篩查策略。不同地區(qū)和人群的具體情況不一，具體采用何種篩查策略尚無統(tǒng)一定論。

對于醫(yī)療資源充足的城市經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，可采用聯(lián)合篩查方式以增加宮頸癌的檢出率，并對結(jié)果異常者進(jìn)行相應(yīng)轉(zhuǎn)診或分流方式；對于醫(yī)療資源充足的城鄉(xiāng)經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，可采用單獨(dú)TCT 檢測或單獨(dú)HPV 檢測，同樣篩查結(jié)果異常進(jìn)行下一步轉(zhuǎn)診或分流；而對于醫(yī)療資源匱乏、經(jīng)濟(jì)落后的農(nóng)村地區(qū)，可采用VIA/VILI 檢測、Pap 檢測法等，以增加農(nóng)村婦女的參與率，提高對宮頸癌的檢查率。在宮頸癌的防治上，既要遵守國際規(guī)范，也要充分考慮我國實(shí)際情況，制定分層管理原則。應(yīng)基于我國國情，根據(jù)不同地域的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、個(gè)體經(jīng)濟(jì)水平及文化程度等因地制宜選擇多元化篩查策略，不斷完善篩查方案，以期為我國宮頸癌的防治作出貢獻(xiàn)。