中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞與腦梗死復(fù)發(fā)的關(guān)系

劉 潔 陳 璐 黃小雨 肖成華 王炎強(qiáng)

急性腦梗死是我國(guó)最常見(jiàn)的腦卒中類型，約占80%～85%[1]。炎性反應(yīng)可促進(jìn)腦梗死的發(fā)生和發(fā)展[2]。NLR是近年來(lái)提出的一種新的炎性指標(biāo)，已被證實(shí)與腦梗死的發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)[3，4]。研究表明，腦梗死患者約5%～20%有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，且病死率和殘疾率隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增多而顯著升高[5]。但NLR與腦梗死復(fù)發(fā)的關(guān)系尚不完全清楚，本研究旨在探討二者的相關(guān)性，以指導(dǎo)腦梗死的治療和預(yù)防。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:收集2018年6月～2019年6月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的發(fā)病在72h以內(nèi)、符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南(2018)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]的中老年急性腦梗死患者186例，均有臨床癥狀，且在頭顱CT或MRI上可找到對(duì)應(yīng)的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①TIA；②頭顱CT或MRI證實(shí)為腦出血或腦腫瘤等；③已經(jīng)接受溶栓或血管內(nèi)治療的患者；④合并急慢性感染；⑤近3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)或創(chuàng)傷史；⑥合并急性心肌梗死；⑦合并嚴(yán)重的肝腎功能不全；⑧合并血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；⑨合并免疫系統(tǒng)疾??；⑩發(fā)病前2周內(nèi)服用過(guò)抗炎藥物、免疫抑制劑或激素；臨床資料不完整者。進(jìn)一步將患者分為2組，首發(fā)組和復(fù)發(fā)組，復(fù)發(fā)是指經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)或消失的患者，再次出現(xiàn)新的同側(cè)或?qū)?cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺損的癥狀或體征,且經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)有對(duì)應(yīng)的新發(fā)病灶[7]。另收集筆者醫(yī)院同期資料完整的健康體檢者92例作為對(duì)照組，兩組間性別構(gòu)成、年齡具有可比性(P>0.05)。

2.基線資料的收集:收集所有研究對(duì)象的一般資料，包括性別、年齡、既往史(高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng))、個(gè)人史(吸煙、飲酒)等。

3.血常規(guī)和其他腦血管病相關(guān)因素的收集:入院第2天清晨采集所有患者的空腹外周血，送檢驗(yàn)科測(cè)定中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，并測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、脂蛋白a[LP(a)]、高密度脂蛋白(HDL)、同型半胱氨酸(Hcy)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、纖維蛋白原(FBG)等，并計(jì)算NLR值。

結(jié) 果

1.腦梗死患者與對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)比較:兩組性別、飲酒史人數(shù)所占比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，腦梗死組吸煙人數(shù)所占比例明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。兩組TC、TG、LDL比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，腦梗死組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、FPG、HbA1c、FBG均明顯高于對(duì)照組，HDL、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腦梗死組NLR、CRP、Hcy均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組LP(a)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表1 腦梗死組與對(duì)照組一般資料比較

表2 腦梗死組與對(duì)照組血液指標(biāo)比較

2.首發(fā)組和復(fù)發(fā)組相關(guān)指標(biāo)比較：兩組患者性別、飲酒史、糖尿病人數(shù)所占比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，復(fù)發(fā)組吸煙、高血壓、心房顫動(dòng)人數(shù)所占比例均明顯高于首發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。復(fù)發(fā)組年齡明顯高于首發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表3)。兩組患者TC、TG、HDL、LDL、HbA1c比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，復(fù)發(fā)組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、FPG、FBG均明顯高于首發(fā)組，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于首發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。復(fù)發(fā)組NLR、CRP、Hcy均明顯高于首發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者LP(a)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表4)。

表3 首發(fā)組和復(fù)發(fā)組一般資料比較

表4 首發(fā)組和復(fù)發(fā)組血液指標(biāo)比較

3.影響腦梗死患者發(fā)生復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析：以患者是否復(fù)發(fā)為因變量，以單因素分析中有意義的指標(biāo)為自變量(包括年齡、吸煙、高血壓、心房顫動(dòng)、FPG、CRP、Hcy、NLR、FBG)。采用條件法建立二元Logistic回歸模型，NLR、Hcy、年齡、高血壓、心房顫動(dòng)在模型中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且均為影響腦?；颊甙l(fā)生復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，即年齡每增加1歲，患者發(fā)生復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)將變?yōu)樵瓉?lái)的1.051倍；NLR每增加1個(gè)單位，患者發(fā)生復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)將變?yōu)樵瓉?lái)的1.149倍；Hcy每增加一個(gè)單位，患者發(fā)生復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)將變?yōu)樵瓉?lái)的1.075倍；高血壓患者發(fā)生復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是非高血壓患者的3.108倍；心房顫動(dòng)患者發(fā)生復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是非心房顫動(dòng)患者的4.498倍(表5)。

表5 影響腦梗死患者復(fù)發(fā)的Logistic分析

4.NLR、Hcy對(duì)腦梗死復(fù)發(fā)的ROC曲線分析:NLR、Hcy、NLR+Hcy診斷腦梗死復(fù)發(fā)的曲線下面積分別為0.762、0.708、0.821，各指標(biāo)診斷腦梗死復(fù)發(fā)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中NLR與Hcy聯(lián)合診斷腦梗死復(fù)發(fā)的曲線下面積最大。NLR診斷腦梗死復(fù)發(fā)的閾值為3.01，對(duì)應(yīng)的敏感度和特異性分別為72.5%、71.9%；Hcy診斷腦梗死復(fù)發(fā)的閾值為22.80，對(duì)應(yīng)的敏感度和特異性分別為54.9%、88.9%(表6，圖1)。

表6 NLR、Hcy以及二者聯(lián)合診斷腦梗死復(fù)發(fā)的ROC曲線

圖1 NLR、Hcy以及聯(lián)合診斷腦梗死復(fù)發(fā)的ROC曲線

討 論

腦梗死具有較高的病死率和殘疾率，且腦梗死復(fù)發(fā)所帶來(lái)的危害往往更大，即使在有效控制了血壓、血糖等危險(xiǎn)因素后，仍有一定比例的患者再發(fā)腦梗死。因此不斷探索與腦梗死復(fù)發(fā)有關(guān)的危險(xiǎn)因素，對(duì)腦梗死的二級(jí)預(yù)防和治療至關(guān)重要。

目前研究顯示，NLR是射頻消融術(shù)后心房顫動(dòng)早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子，與腫瘤的復(fù)發(fā)和預(yù)后關(guān)系密切[8，9]。越來(lái)越多的研究也表明，NLR與腦梗死的預(yù)后相關(guān)，Kocaturk等[3]研究發(fā)現(xiàn)NLR與急性前循環(huán)梗死的梗死體積顯著相關(guān)。此外，NLR是腦梗死患者3個(gè)月病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另有研究表明，血清NLR水平與大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死的早期神經(jīng)功能惡化相關(guān)[4]。本研究主要探究了NLR與腦梗死復(fù)發(fā)的關(guān)系，結(jié)果顯示，腦梗死組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和NLR水平較健康對(duì)照組升高，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較對(duì)照組降低，與既往報(bào)道一致。進(jìn)一步比較腦梗死患者首發(fā)組和復(fù)發(fā)組的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和NLR值，筆者發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和NLR值均顯著高于首發(fā)組，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)則低于首發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素回歸分析顯示，NLR為腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。急性缺血性腦卒中發(fā)生后，會(huì)激發(fā)炎性免疫反應(yīng)，引起交感神經(jīng)系統(tǒng)及下丘腦-垂體-腎上腺軸活性增強(qiáng)，血漿中的兒茶酚胺和皮質(zhì)醇釋放增多，刺激附著在血管壁及骨髓中的中性粒細(xì)胞釋放，并引起免疫抑制，結(jié)果導(dǎo)致腦梗死患者外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，這種變化在腦梗死后數(shù)小時(shí)內(nèi)非常明顯，并且持續(xù)至少6天[10，11]。慢性炎性反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展并加速斑塊的破裂[12]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與腦梗死的發(fā)病部位、發(fā)生率、復(fù)發(fā)率均有顯著的相關(guān)性[13]。國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，NLR是頸動(dòng)脈斑塊存在的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)指標(biāo)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，NLR與顱外頸動(dòng)脈狹窄程度相關(guān)，而腦梗死患者若合并頸動(dòng)脈狹窄，則腦梗死復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[15，16]。

本研究顯示，年齡、高血壓、心房顫動(dòng)、Hcy是腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡是無(wú)法干預(yù)的危險(xiǎn)因素，55歲以后，年齡每增加10歲，腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加2倍。年齡越大,腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。由于年齡是不可控因素,因此控制可控因素，對(duì)預(yù)防腦梗死再發(fā)有重要意義。高血壓和高Hcy均為腦梗死可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，兩者可合并存在，Hcy>10μmol/L 的原發(fā)性高血壓稱為“H型高血壓”[17]。有研究表明單純高血壓或單純高Hcy的患者出現(xiàn)腦梗死的概率分別為血壓和Hcy正常者的3.6倍和8.2倍，而兩者同時(shí)升高則可使發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)12倍[18]。因此對(duì)高血壓合并高Hcy的患者更應(yīng)早期干預(yù)，這樣可明顯降低腦梗死的復(fù)發(fā)率。在調(diào)整其他血管風(fēng)險(xiǎn)因素的影響后，僅心房顫動(dòng)可使腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加3～4倍。本研究顯示，復(fù)發(fā)組心房顫動(dòng)患者所占比例遠(yuǎn)高于首發(fā)組，進(jìn)一步二分類Logistic回歸分析顯示，心房顫動(dòng)患者發(fā)生復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是非心房顫動(dòng)患者的4.498倍，說(shuō)明心房顫動(dòng)也是腦梗死復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素?？鼓委熆山档腿毖阅X卒中發(fā)病和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但中國(guó)患者普遍依從性低，一方面來(lái)自對(duì)可能會(huì)造成出血的擔(dān)憂，一些新型藥物雖大大降低了出血的風(fēng)險(xiǎn)，但并非對(duì)所有心房顫動(dòng)患者均適用且費(fèi)用昂貴；另一方面需經(jīng)常復(fù)查血以調(diào)整藥物劑量，導(dǎo)致許多患者為避免繁瑣停藥。Chao等的研究表明，戒煙、維持正常BMI、控制好血壓和血糖可能會(huì)大大降低心房顫動(dòng)患者缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)于心房顫動(dòng)患者，除了要加強(qiáng)抗凝治療管理，也要注重生活方式和危險(xiǎn)因素的干預(yù)。

本研究通過(guò)ROC曲線進(jìn)一步比較NLR、Hcy以及二者聯(lián)合對(duì)腦梗死復(fù)發(fā)的診斷價(jià)值，結(jié)果為NLR、Hcy對(duì)腦梗死復(fù)發(fā)均有一定的診斷價(jià)值，當(dāng)NLR截?cái)嘀禐?.01時(shí)，診斷腦梗死復(fù)發(fā)的敏感度和特異性分別為72.5%和71.9%，當(dāng)Hcy截?cái)嘀禐?2.8時(shí)，診斷腦梗死復(fù)發(fā)的敏感度和特異性分別為54.9%和88.9%，但NLR+Hcy診斷腦梗死的曲線下面積最大，說(shuō)明二者聯(lián)合對(duì)腦梗死復(fù)發(fā)有更高的診斷價(jià)值。

綜上所述，NLR與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)均有一定的相關(guān)性，這證實(shí)了炎癥和免疫在腦梗死中所起的作用，作為潛在的治療靶點(diǎn)，為腦梗死的治療提供了新的視角。有研究發(fā)現(xiàn)體育鍛煉可以降低CRP水平，而NLR與CRP水平相關(guān)[19,20]。因此筆者認(rèn)為體育鍛煉可能會(huì)對(duì)NLR產(chǎn)生類似影響，此外，體育鍛煉可以改善自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能，也會(huì)引起NLR的改變，因此除了控制危險(xiǎn)因素，改變生活方式對(duì)腦梗死的預(yù)防也具有重要意義。