PERG聯(lián)合OCTA技術(shù)在開(kāi)角型青光眼診斷中的應(yīng)用研究

顧修鳳 郭建新

青光眼作為全球第二大致盲性眼病，其是一組以視盤(pán)形態(tài)改變、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層變薄，以及視野中相應(yīng)區(qū)域缺損為共同特征的疾病[1～3]。目前視野檢查仍作為青光眼診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但有研究表明，當(dāng)患者出現(xiàn)視野缺損時(shí)，已經(jīng)有超過(guò)50%的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸索出現(xiàn)損傷，造成不可逆性的視神經(jīng)損傷[4]。多數(shù)早期的開(kāi)角型青光眼患者沒(méi)有任何癥狀出現(xiàn)，導(dǎo)致臨床診斷難度的增加，患者就診時(shí)可能病情已經(jīng)進(jìn)展到中晚期。因此，臨床上迫切需要尋找除視野檢查以外的、更早期發(fā)現(xiàn)開(kāi)角型青光眼視神經(jīng)病變的檢查，從而為開(kāi)角型青光眼的早期診斷及治療提供幫助。

OCTA是一種在光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的眼科先進(jìn)影像學(xué)檢查方法,它通過(guò)連續(xù)、快速地橫斷面 B 掃描，運(yùn)用分頻幅去相干血管成像技術(shù)，檢測(cè)血管腔中紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，獲得視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血流復(fù)雜的三維數(shù)據(jù)并進(jìn)行信息分層[5，6]。隨著OCTA的發(fā)展，實(shí)現(xiàn)了對(duì)青光眼患者的視盤(pán)神經(jīng)纖維層放射狀盤(pán)周毛細(xì)血管(radial peripapillary capillaries,RPC)層等深部血管的可視化和定量分析，從而為早期青光眼視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變提供線索[7]。

PERG是一種采用棋盤(pán)格或格柵等圖形刺激方式對(duì)視網(wǎng)膜進(jìn)行刺激所產(chǎn)生的電反應(yīng),得到視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞來(lái)源的波形，不僅能夠評(píng)估黃斑功能，也可以評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜內(nèi)層神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的功能[8～10]。PERG是由發(fā)生在50ms時(shí)的正向波(P50波)和95ms時(shí)的負(fù)向波(N95波)組成[11]。PERG是一種不受患者主觀因素影響的評(píng)估視功能的檢查方法，可為敏感客觀診斷和評(píng)估青光眼提供依據(jù),被認(rèn)為是目前診斷青光眼最有意義的視覺(jué)電生理檢查方法[12]。

本研究通過(guò)PERG對(duì)視神經(jīng)進(jìn)行客觀性功能性檢查與OCTA對(duì)青光眼視盤(pán)血流結(jié)構(gòu)改變情況進(jìn)行研究，分析PERG、OCTA的診斷能力以及聯(lián)合診斷的效能，以期為青光眼的早期發(fā)現(xiàn)、診斷以及預(yù)后提供幫助。

資料與方法

1.一般資料和分組：收集2019年2～10月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科門(mén)診就診的青光眼患者51例97只眼作為青光眼組，選取同一時(shí)間段內(nèi)性別、年齡等相匹配的正常對(duì)照者25例50只眼作為正常對(duì)照組。所有入選者均進(jìn)行視力、裂隙燈檢查、眼壓、驗(yàn)光、眼底檢查、眼底照相、房角鏡檢查、視野檢查、PERG、OCT及OCTA檢查。本研究已經(jīng)通過(guò)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署受試者知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：青光眼組：①房角開(kāi)放;②眼底C/D>0.5;③有青光眼性視盤(pán)改變;④標(biāo)準(zhǔn)視野檢查顯示青光眼性視野缺損。早期青光眼組：視野平均缺損(mean deviation，MD)≥一5dB；模式標(biāo)準(zhǔn)偏差概率(pattern standard deviation，PSD)圖中具有以下表現(xiàn)之一：旁中心暗點(diǎn)或鼻側(cè)階梯(簇點(diǎn)t>3和P<1%)，或具有窄和淺的弓形暗點(diǎn)(P標(biāo)準(zhǔn)模式<1%)[13]。中期青光眼組：視野表現(xiàn)為弓形暗點(diǎn)、環(huán)形暗點(diǎn)。晚期青光眼組：視野表現(xiàn)為鼻側(cè)周邊視野缺損、中心管狀視野或顳側(cè)視島。正常對(duì)照組：①裸眼視力≥0.8;②眼底C/D<0.6且雙眼C/D差值≤0.2;③眼壓10～21mmHg(1mmHg=0.133kPa);④視野、對(duì)比敏感度正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①角膜病變;②屈光不正(等效球鏡度數(shù)>±6.00D);③非青光眼引起的視野缺損;④有內(nèi)眼手術(shù)或視網(wǎng)膜激光治療史;⑤眼球震顫;⑥高血壓、糖尿病、腎病等可引起視網(wǎng)膜病變的全身病變;⑦嚴(yán)重的認(rèn)知障礙、精神疾病等;⑧OCTA 檢查信號(hào)強(qiáng)度<5等。

2.儀器及方法：(1)視野檢查：采用 Humphrey 視野分析儀SITA standard 24-2檢測(cè)程序，所有入選者視野的固視丟失率均<20%，假陽(yáng)性率及假陰性率均<15%。通過(guò)MD、PSD、視野指數(shù)(visual field index，VFI)的數(shù)值大小來(lái)衡量平均視敏度的改變。(2)OCTA檢查：使用OCTA(美國(guó)Optovue光學(xué)相干斷層掃描儀)對(duì)入組患者的視盤(pán)進(jìn)行4.5mm×4.5mm的掃描，獲取RPC層的血管分布情況。(3)PERG檢查：采用羅蘭視覺(jué)電生理檢測(cè)儀，黑白翻轉(zhuǎn)棋盤(pán)格刺激，對(duì)比度為97%，翻轉(zhuǎn)頻率為4次/秒，平均亮度為92cd/m2，刺激距離1m，記錄電極為角膜電級(jí)，參考電極為盤(pán)狀金電極,分別置于同側(cè)眼的外眥部，地電極置于前額部，矯正視力后在自然瞳孔下測(cè)試，所有指示受試者將焦點(diǎn)集中在顯示器屏幕中央的紅色注視目標(biāo)上,觀察N95波潛時(shí)和波幅變化。所有檢查均由同一名熟練操作者完成。

結(jié) 果

1.各組基線資料、RPCD、RNFLT、N95波參數(shù)測(cè)量：青光眼組與對(duì)照組患者年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各期青光眼組患者視野參數(shù)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中C/D值在晚期青光眼組與其他各組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中期與早期組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。VFI、MD值各組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，隨著青光眼病程的進(jìn)展而逐漸降低。PSD值在對(duì)照組、早期、中期青光眼組中隨著青光眼程度加重而逐漸增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中期與晚期組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。RPCD各參數(shù)在對(duì)照組與青光眼組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中平均RPCD、下方RPCD各組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，隨著青光眼病程的進(jìn)展，血管密度逐漸降低，詳見(jiàn)表2。RNFLT各參數(shù)在對(duì)照組與青光眼組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中鼻側(cè)RNFLT隨著青光眼程度的加重，逐漸變薄，詳見(jiàn)表3。N95波幅及潛伏期在對(duì)照組與早期青光眼組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，青光眼組患者N95波幅較對(duì)照組低，潛伏期較對(duì)照組延長(zhǎng)，詳見(jiàn)表4。

表1 4組間基線資料比較

與正常組比較，*P<0.05；與早期青光眼組比較，#P<0.05；與中期青光眼組比較，ΔP<0.05

表2 各組間RPCD參數(shù)比較

與正常組比較，*P<0.05；與早期青光眼組比較，#P<0.05；與中期青光眼組比較，ΔP<0.05

表3 各組間RNFLT參數(shù)比較

與正常組比較，*P<0.05；與早期青光眼組比較，#P<0.05；與中期青光眼組比較，ΔP<0.05

表4 各組間N95波幅及N95潛伏期比較

與正常組比較，*P<0.05；與早期青光眼組比較，#P<0.05；與中期青光眼組比較，ΔP<0.05

2.RPCD、RNFLT、N95波參數(shù)及聯(lián)合診斷的AUC分析：各組患者RPCD、RNFLT、N95波幅與潛伏期情況，詳見(jiàn)圖1。早期青光眼RPCD參數(shù)中平均RPCD具有最高的AUC值為0.942，RNFLT參數(shù)中平均RNFLT具有最高的AUC值為0.975，兩者診斷能力相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。N95波參數(shù)中N95波幅具有最高的AUC值為0.864，三者參數(shù)聯(lián)合的AUC值為0.996。中期與晚期青光眼患者中，平均RPCD、平均RNFLT、N95波幅及聯(lián)合參數(shù)的AUC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，四者診斷能力相似，詳見(jiàn)表5和圖2。

圖1 4組患者RPCD、RNFLT、N95波幅及潛伏期情況A1、A2、A3.正常組；B1、B2、B3.早期青光眼組；C1、C2、C3.中期青光眼組；D1、D2、D3.晚期青光眼組

表5 各組參數(shù)的AUC分析

圖2 RPCD、N95波幅、RNFLT參數(shù)的ROCA.早期;B.中期;C.晚期

3.RPCD、N95波、RNFLT及視野之間的相關(guān)性：所有入組患者的平均RPCD、N95波幅、RNFLT、視野MD值都隨著青光眼程度的加重而減小。平均RPCD與N95波幅高度相關(guān)(r=1.000)，平均RPCD與視野MD呈明顯正相關(guān)(r=0.945)，平均RPCD與平均RNFLT呈明顯正相關(guān)(r=0.815)，其中下方RPCD與下方RNFLT相關(guān)性最明顯(r=0.809)，鼻側(cè)次之(r=0.720)。

討 論

青光眼的早期發(fā)現(xiàn)和診斷一直是其防治工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。關(guān)于青光眼的發(fā)病機(jī)制，目前主要有兩種學(xué)說(shuō)，即機(jī)械壓力學(xué)說(shuō)和血管缺血學(xué)說(shuō)[13]。機(jī)械壓力學(xué)說(shuō)認(rèn)為眼壓是導(dǎo)致青光眼發(fā)病的主要原因，但對(duì)于正常眼壓性青光眼用機(jī)械壓力學(xué)說(shuō)卻無(wú)法解釋。那么，血管缺血學(xué)說(shuō)則強(qiáng)調(diào)青光眼視神經(jīng)損傷與視網(wǎng)膜血管缺血有關(guān)。OCTA是一種新的非侵入性生成脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜血流圖像的成像技術(shù)，它具有無(wú)需造影劑、快速、分辨率高、三維成像、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，可以顯示視網(wǎng)膜不同層次的血流情況[14～16]。隨著OCTA在糖尿病視網(wǎng)膜病變等眼底病變中的應(yīng)用，逐漸有研究者開(kāi)始探究OCTA在青光眼領(lǐng)域中的應(yīng)用價(jià)值[17]。

青光眼視力下降是由進(jìn)展性視神經(jīng)病變、結(jié)構(gòu)性損傷所導(dǎo)致的。青光眼發(fā)病機(jī)制中常見(jiàn)的途徑是加速視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，由于中央視覺(jué)通路內(nèi)的神經(jīng)元死亡，青光眼的臨床癥狀開(kāi)始出現(xiàn),這些結(jié)構(gòu)上的改變導(dǎo)致了不可逆性視覺(jué)功能下降[18]。因此,檢測(cè)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞對(duì)青光眼的早期診斷具有重要的意義。Porciatti等[12]研究指出在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失之前PERG波形就已經(jīng)受到影響,因此PERG能夠早期的發(fā)現(xiàn)青光眼視神經(jīng)病變。PERG所記錄的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞電活動(dòng)，其與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量有關(guān)，青光眼的發(fā)生主要是因?yàn)樯窠?jīng)節(jié)細(xì)胞的丟失導(dǎo)致光敏度降低，從而導(dǎo)致N95波幅降低、潛伏期延長(zhǎng)。Bowd 等[19]對(duì)66例青光眼患者進(jìn)行PERG檢測(cè)視網(wǎng)膜電生理活動(dòng)，SD-OCT測(cè)量神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體及視盤(pán)神經(jīng)纖維層厚度，比較N95波幅與RNFL厚度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)N95波幅與RNFL厚度顯著相關(guān)。Banitt等[19]對(duì)可疑青光眼患者追蹤4年時(shí)間，所有患者均每隔半年行一次RNFL厚度、PERG和標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)視野檢查，發(fā)現(xiàn)PERG中N95波幅處于最小基線(≤50%同齡正常值)的可疑青光眼患眼在隨后5年里RNFL厚度迅速下降。

既往的研究大多單方面從青光眼視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損傷或視神經(jīng)功能損傷來(lái)探討青光眼視網(wǎng)膜病變。本研究既采用OCTA檢測(cè)視網(wǎng)膜RPC密度，OCT檢測(cè)視網(wǎng)膜RNFL厚度，又采用PERG檢測(cè)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞功能，希望通過(guò)聯(lián)合檢查提高青光眼的檢出率，為臨床上診斷青光眼提供幫助。通過(guò)研究筆者發(fā)現(xiàn)，OCTA可以在青光眼患者出現(xiàn)視野缺損之前即出現(xiàn)視盤(pán)周圍放射狀毛細(xì)血管密度的降低，對(duì)同一患者行PERG檢查，發(fā)現(xiàn)N95波幅降低，說(shuō)明OCTA和PERG都可有效地發(fā)現(xiàn)視野前青光眼的眼底改變。本研究中各期青光眼患者RPCD、RNFLT、N95波幅數(shù)值均較對(duì)照組減小，其中RPCD的降低說(shuō)明缺血機(jī)制參與了青光眼的發(fā)病機(jī)制，為缺血學(xué)說(shuō)提供了直接依據(jù)，且平均RPCD的診斷能力(0.942)>0.700，稍低于平均RNFLT的診斷能力0.975，兩者診斷能力比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),與Yarmohammadi等[21]的研究結(jié)果相似。

本研究中早期青光眼中平均RPCD即具有較高的診斷能力(0.942)，隨著青光眼程度的增加，診斷能力逐漸增強(qiáng)，與Rao等[7]的研究結(jié)果相似，說(shuō)明OCTA可作為青光眼診斷甚至篩查的有效檢查方式。從PERG檢查結(jié)果可以看出，N95波幅具有較高的診斷能力(0.864)，雖然N95波幅診斷能力稍低于RPCD和RNFLT，但三者聯(lián)合診斷時(shí)診斷能力最高(0.996)，說(shuō)明在OCTA檢查的基礎(chǔ)上對(duì)患者進(jìn)行PERG檢查可以提高青光眼患者的檢出率，對(duì)臨床工作意義重大。本研究還將RPCD和RNFLT分為上、下、鼻、顳4個(gè)對(duì)應(yīng)部分，分別進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)各部位RPCD的變化和RNFLT的變化具有高度一致性，其中平均、下方和鼻側(cè)RPCD與RNFLT相關(guān)性最明顯(r>0.700)，與Igarashi等[22]的研究結(jié)果相似，并且發(fā)現(xiàn)平均RPCD與N95波幅在青光眼患者病情變化中也具有高度相關(guān)性(r=1.000)，說(shuō)明青光眼患者神經(jīng)纖維層厚度及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞功能的改變都與視盤(pán)周圍毛細(xì)血管密度改變密切相關(guān)。

綜上所述，青光眼的監(jiān)測(cè)方法眾多，但目前的手段尚無(wú)法完全滿足臨床需求，青光眼的早期診斷需要依靠多種檢測(cè)方法共同協(xié)作，互為補(bǔ)充。OCTA作為近年來(lái)的新型眼科檢查手段，除在眼底病檢查中具有重要價(jià)值外，在青光眼視網(wǎng)膜病變中同樣具有重要的臨床價(jià)值，隨著人們對(duì)OCTA技術(shù)的不斷認(rèn)識(shí)，在青光眼領(lǐng)域中的應(yīng)用將會(huì)越來(lái)越廣泛。OCTA聯(lián)合PERG和眼科其他相關(guān)檢查可對(duì)青光眼患者視網(wǎng)膜血管狀態(tài)，神經(jīng)結(jié)構(gòu)以及視神經(jīng)功能全面評(píng)估，可有效地幫助臨床醫(yī)生掌握患者病情及評(píng)估患者預(yù)后，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。