中藥治療晚期左半結(jié)腸癌的生存分析及用藥規(guī)律探析

阮嘯鋒 姚麗婷 張 濤 石 齊 唐宇飛 王曦妤 吳 行 石坤和 李 琦 侯風(fēng)剛

結(jié)直腸癌是排名世界第3的惡性腫瘤，其發(fā)生率呈逐年上升趨勢[1]。盡管2018年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南對于不可切除的晚期結(jié)直腸癌推薦的治療方式有化療、放療和靶向治療，但由于其惡性程度大，晚期結(jié)直腸癌患者的生存期普遍較短[2]。中藥作為一種重要的輔助治療手段，在降低結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與延長生存期方面展現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢[3～5]。特別是中藥與放化療結(jié)合不僅能加強(qiáng)抗腫瘤效果、延長生存期, 還具有增強(qiáng)患者免疫力、減輕治療相關(guān)毒性不良反應(yīng)等多重作用[6]。CALGB 80405研究顯示原發(fā)部位影響轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的生存和結(jié)局，精準(zhǔn)治療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢,左右半結(jié)腸由于解剖位置、分子生物學(xué)上的不同，其治療與預(yù)后也存在著差異[7～9]。筆者課題組前期的研究也表明輔以中藥治療能有效降低左半結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但其對晚期左半結(jié)腸癌的生存影響及用藥規(guī)律目前尚無有力的循證依據(jù)[10]。本研究旨在通過生存分析與數(shù)據(jù)挖掘的方法探究中藥對晚期左半結(jié)腸癌的生存影響及其用藥規(guī)律。

資料與方法

1.病例來源:本研究為多中心雙向隊(duì)列研究，篩選來自2007年1～12月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的門診或住院患者。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn):參照中華人民共和國衛(wèi)生部《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017版)》，依據(jù)手術(shù)或腸鏡病理確診為晚期左半結(jié)腸癌，病理診斷明確；結(jié)直腸癌分期標(biāo)準(zhǔn)采用2017年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)第8版TNM分期系統(tǒng)。按解剖位置和血液供應(yīng)，左半結(jié)腸包括降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和結(jié)腸脾曲等腸段。

3.納入標(biāo)準(zhǔn):①符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)；②根據(jù)TNM分期系統(tǒng)診斷為Ⅳ期的左半結(jié)腸癌患者；③年齡≥18周歲；④患者自愿接受隨訪；⑤隨訪及相關(guān)病例資料完整。

4.排除標(biāo)準(zhǔn):①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②孕婦或有精神疾病史患者;③合并癌。

5.系統(tǒng)服用中藥的規(guī)定:患者自確診到隨訪結(jié)束時(shí)的這一段時(shí)間內(nèi)，連續(xù)服用中藥煎劑(含中藥顆粒劑)3個(gè)月及以上時(shí)間則認(rèn)為系統(tǒng)服用中藥。

6.隨訪計(jì)劃:通過電話、門診或住院系統(tǒng)電子病歷查詢等方式隨訪，未能隨訪到的患者，則至上海市疾病預(yù)防控制中心查詢其生存資料。患者自進(jìn)入研究之日起，每3個(gè)月隨訪一次，直至感興趣終點(diǎn)事件發(fā)生，即出現(xiàn)腫瘤相關(guān)性死亡則隨訪截止。截至2018年12月25日未發(fā)生感興趣終點(diǎn)事件，或發(fā)生非腫瘤相關(guān)性死亡，或因?yàn)楦鞣N原因失去聯(lián)系，無法得知感興趣終點(diǎn)事件何時(shí)發(fā)生以及是否會發(fā)生則歸為刪失。記錄的資料包括患者的性別、年齡、病理類型、分化程度、化療、放療、合并癥、是否服用中藥以及中藥處方等。

7.數(shù)據(jù)整理和統(tǒng)計(jì)分析:(1)生存資料分析:結(jié)局指標(biāo)為總生存期(overall survival，OS)。用EXCEL 2016、SPSS 24.0等軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，比較兩組患者的基線水平，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級資料使用符號秩和檢驗(yàn)。單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗(yàn)用于生存率的比較，多因素生存分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)中藥數(shù)據(jù)挖掘：選取中藥組83例患者長期服用的基礎(chǔ)中藥方，量化為二分類資料后錄入數(shù)據(jù)庫，每一條記錄對應(yīng)1例患者的用藥信息。使用K-means動態(tài)樣本聚類法，根據(jù)患者用藥情況將患者分為K類，由分類結(jié)果確定最佳K值。統(tǒng)計(jì)每類患者所涉及中藥的累積用藥頻率(本次和之前次用藥頻率之和)，參照第10版《中藥學(xué)》，將功效相同中藥的累積用藥頻率相加計(jì)算功效頻率，統(tǒng)計(jì)每類患者用藥排名前30位中藥的功效頻率[11]。由功效頻率統(tǒng)計(jì)結(jié)果研究晚期左半結(jié)腸癌患者的用藥規(guī)律。

結(jié) 果

1.基線水平比較:共納入152例晚期左半結(jié)腸癌患者，中藥組83例，非中藥組69例。兩組納入患者的性別、年齡、病理類型、分化程度、化療、放療、合并癥等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

2.生存資料分析

(1)單因素生存分析：用Kaplan-Meier法計(jì)算中位生存期以及累積生存率，中位生存期：中藥組為17.1個(gè)月，95% CI:12.845～21.355，非中藥為11.1個(gè)月，95% CI:6.68～13.52,P=0.001，中藥組中位生存期顯著優(yōu)于非中藥組。中藥組1～5年累積生存率分別為85.5%、71.1%、58.7%、44.8%和31.5%，非中藥組1～5年累積生存率分別為84.0%、66.3%、61.0%、31.7%和15.8%，中藥組1～5年累積生存率均高于非中藥組。Log-Rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001),詳見圖1。

表1 中藥組與非中藥組基線情況比較

圖1 中藥治療對晚期左半結(jié)腸癌總生存期(OS)影響的單因素分析

(2)多因素生存分析:將可能影響生存結(jié)局的因素都納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，納入回歸方程的因素有：是否系統(tǒng)服用中藥，是否接受化療以及腫瘤分化程度的高低。與不服用中藥比較，服用中藥：HR=0.612，95% CI:0.425～0.882，P=0.008。與不化療比較，化療：HR=0.481，95% CI:0.330～0.700，P=0.000。與低分化比較，中分化：HR=0.500，95% CI:0.278～0.900,P=0.021；未知分化：HR=0.779，95% CI:0.421～1.442,P=0.427。是否系統(tǒng)服用中藥、是否接受化療以及腫瘤分化程度的高低均是影響晚期左半結(jié)腸癌預(yù)后的獨(dú)立因素，詳見圖2。

圖2 中藥治療對晚期左半結(jié)腸癌總生存期(OS)影響的多因素分析

3.中藥數(shù)據(jù)挖掘：最終確定最佳K值為3，根據(jù)用藥情況中藥組患者可聚類為3類，分別為C1類：14例，涉及81味中藥；C2類：19例，涉及125味中藥；C3類：50例，涉及231味中藥。截取3類患者所使用排名前30位中藥的累積用藥頻率(表2)，統(tǒng)計(jì)功效頻率(表3)。高頻中藥功效頻率統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，C1類中功效頻率最高的是健脾祛濕(0.19)，健胃消食(0.13)和軟堅(jiān)散結(jié)(0.12)頻率接近,且高于其他功效頻率；健脾祛濕(0.24)和化痰(0.10)在C2類中頻率高于其他功效頻率；C3類中健脾祛濕(0.13)和清熱解毒(0.08)頻率顯著高于其他功效頻率。

盡管C1類中健胃消食(0.13)頻率略高于軟堅(jiān)散結(jié)(0.12)，結(jié)合臨床，晚期結(jié)直腸癌患者由于腫瘤本身導(dǎo)致的疼痛，或并發(fā)癥如腸梗阻等，或因放、化療等導(dǎo)致出現(xiàn)食欲不振或食積等證候時(shí)均會使用消食藥，故健胃消食不作為3類中哪一類所特有的治法。依據(jù)用藥與治法相對應(yīng)，3類患者的中醫(yī)治法分別為C1類：健脾祛濕+軟堅(jiān)散結(jié)；C2類：健脾祛濕+理氣燥濕化痰；C3類：健脾祛濕+清熱解毒。3類治法均含健脾祛濕，且在每一類中其比例均顯著高于其他治法，健脾祛濕為晚期左半結(jié)腸癌的基礎(chǔ)治法。

表2 3類患者累積用藥頻率前30位中藥

討 論

近年來，關(guān)于不同部位結(jié)直腸癌的生存和結(jié)局差異引起了廣泛的關(guān)注[12，13]。中藥治療是預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長生存期，提高生存率的一種重要輔助治療手段[14，15]。有研究指出中藥治療結(jié)直腸癌不僅具有低毒、高效、作用靶點(diǎn)廣泛等優(yōu)勢，而且能夠逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌多次化療后出現(xiàn)的多藥耐藥,在與化學(xué)治療聯(lián)合用藥的應(yīng)用中取得了不錯(cuò)的效果[16]。筆者前期的研究也表明中藥能延長術(shù)后左半結(jié)腸癌的無病生存期，但中藥對晚期左結(jié)腸癌的生存影響目前尚缺乏循證依據(jù)[10]。為此筆者開展了這項(xiàng)雙向性隊(duì)列研究。單因素分析結(jié)果顯示中藥能顯著延長晚期左半結(jié)腸癌的OS,5年累積生存率高達(dá)31.5%。單因素分析和多因素分析的結(jié)果均顯示中藥是影響晚期左半結(jié)腸癌生存的獨(dú)立因素。多因素分析結(jié)果還顯示中藥組比非中藥組：HR=0.612，95% CI:0.425～0.882，P=0.008，表明中藥組的療效要比非中藥組好，中藥治療是延長晚期左半結(jié)腸生存期、提高生存率的獨(dú)立保護(hù)性因素。為此筆者通過數(shù)據(jù)挖掘的方法進(jìn)一步研究中藥治療晚期左半結(jié)腸癌的用藥規(guī)律。

盡管有研究得出治療晚期結(jié)直腸癌需重用入脾經(jīng)、胃經(jīng)的藥物補(bǔ)益脾胃，以及有研究指出治療晚期結(jié)腸癌多以健脾益氣、燥濕化痰為主，以扶正抗癌為治療原則[17，18]。但目前關(guān)于中藥治療晚期左半結(jié)腸癌用藥規(guī)律的研究尚缺乏，筆者研究結(jié)果表明，晚期左半結(jié)腸癌患者可分為3類，用藥情況分別為健脾祛濕藥配伍軟堅(jiān)散結(jié)藥、健脾祛濕藥配伍化痰藥、健脾祛濕藥配伍清熱解毒藥。3類患者中健脾祛濕藥累積用藥頻率均最高，對應(yīng)的治法均以健脾祛濕為主要治法，加以軟堅(jiān)散結(jié)、理氣燥濕化痰或清熱解毒。有Meta分析結(jié)果顯示健脾祛濕藥能顯著改善術(shù)后化療患者的生存質(zhì)量，改善化療相關(guān)不良反應(yīng)[19]。另有Meta分析結(jié)果也表明健脾祛濕解毒復(fù)方聯(lián)合化療能夠提高晚期結(jié)直腸癌客觀療效，這也與筆者的研究結(jié)果相一致[20]。

表3 累積用藥頻率前30位中藥功效頻率

綜上所述，中藥治療能顯著延長晚期左半結(jié)腸癌的OS，提高生存率。基于聚類分析，晚期左半結(jié)腸癌的治法大致可分為3種，以健脾祛濕為基礎(chǔ)治法，臨證時(shí)，可以結(jié)合辨證分別加以軟堅(jiān)散結(jié)、理氣燥濕化痰或清熱解毒。