學(xué)齡前兒童圍術(shù)期認知功能和行為改變的麻醉相關(guān)因素分析

黃夢朦 濮玲菲 邊琳娣 韓 園 陳麗瓊 朱純純 袁開明 李 軍

麻醉和鎮(zhèn)靜藥物通過暫時性干擾正常神經(jīng)活動的藥理機制為兒童健康醫(yī)療活動提供了良好及必要的條件，但在實驗動物模型發(fā)現(xiàn)此舉也可能導(dǎo)致長期腦損傷[1]。目前流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)即使僅一次的麻醉暴露也會損害兒童神經(jīng)發(fā)育，但也有臨床研究發(fā)現(xiàn)這僅與多次的麻醉暴露相關(guān)，還有一些研究發(fā)現(xiàn)兩者沒有任何關(guān)聯(lián)[2～5]。美國食品和藥物管理局(FDA)因此建議，3歲以前重復(fù)或長時間接觸麻醉劑和鎮(zhèn)靜藥物可能會損害兒童大腦的發(fā)育，并對這些藥物增加警告標簽。麻醉毒性可能是一個重大的公共健康問題，對兒童這種潛在傷害的擔(dān)憂已成為家庭、臨床醫(yī)生和醫(yī)療保健監(jiān)管機構(gòu)的一個重要問題。本研究收集溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院2012～2017年期間兒童全身麻醉手術(shù)病例，分析可能導(dǎo)致小兒認知功能和行為改變的圍術(shù)期麻醉相關(guān)因素，以減少患兒圍術(shù)期潛在傷害，改善預(yù)后。

對象與方法

1.研究對象:在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院2012～2017年間接受擇期非神外非心外手術(shù)行全身麻醉的患兒17854例，病種大多為骨科、普外科、五官科手術(shù)等。入組標準：患兒年齡4～7歲，手術(shù)時長0.5～3.0h，ASAⅠ級或Ⅱ級。排除標準：早產(chǎn)及新生兒窒息史，出生時低體重兒或巨大兒，有系統(tǒng)性慢性疾病或家族遺傳性疾病史，既往有缺血缺氧腦病史或癲癇病史，術(shù)前韋氏學(xué)齡前及幼兒智力量表[6](Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence，WPPSI)得分<70分，既往有麻醉手術(shù)史，麻醉中應(yīng)用氯胺酮。

2.方法：采用中國修訂版韋氏學(xué)齡前及幼兒智力量表進行認知功能評估，該量表分為語言測驗和操作測驗，語言測驗包括常識、詞匯、算術(shù)、類同詞和理解5個部分，操作測驗包括動物房、圖畫補缺、迷津、幾何圖案、木塊圖案5個部分。最后將量表得分相加后得到智商，表現(xiàn)兒童的一般智力水平和行為能力。測驗的操作和評分均由受過訓(xùn)練的專業(yè)人員進行。比較患兒術(shù)前與出院前(至少手術(shù)1天后或術(shù)后1周內(nèi))WPPSI的評分，若第2次評分結(jié)果較第1次降低可被認為是發(fā)生術(shù)后認知功能和行為改變[7，8]。參考文獻[9～13]，將麻醉方法(靜脈麻醉和吸入麻醉)、術(shù)中有無低氧血癥(定義為從麻醉誘導(dǎo)開始至離開手術(shù)室，任一時間外周脈搏飽和度SpO2<90%, 由當班麻醉醫(yī)生對癥處理)、低血壓(定義為從麻醉誘導(dǎo)開始到離開手術(shù)室，任何測得的血壓低于基線>20%，基線血壓為麻醉誘導(dǎo)前即刻血壓，麻醉醫(yī)生決定是否推注乳酸林格氏20ml/kg或使用血管活性藥物)、低體溫(定義為核心體溫低于36℃, 當班麻醉醫(yī)生立即采用壓力暖風(fēng)毯保溫)、有無使用阿托品、有無使用膠體及輸血等因素歸為可疑麻醉相關(guān)危險因素，分析比較這些相關(guān)因素對小兒圍術(shù)期認知功能和行為改變的影響。

3.統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用四格表χ2檢驗，Logistic回歸分析認知功能和行為改變相關(guān)危險因素, 結(jié)果用優(yōu)勢比(odds ratio, OR)和95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)表示，采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)下面積分析各風(fēng)險因素的預(yù)測作用,以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院2012～2017年間接受全身麻醉的患兒共17854例，術(shù)后發(fā)生認知功能和行為改變的共325例(1.82%)，其中吸入麻醉組顯著高于靜脈麻醉組(1.93% vs 1.00%，P<0.05)；術(shù)中發(fā)生低氧血癥組術(shù)后認知功能和行為改變共185例(6.80%)，較無低氧血癥組顯著增高(0.93%，P<0.05)；術(shù)中發(fā)生低血壓組術(shù)后認知功能和行為改變共54例(3.30%)，較無低血壓癥組顯著增高(1.67%，P<0.05)；術(shù)中發(fā)生低體溫組者術(shù)后認知功能和行為改變共243例(6.27%)，較無低體溫組顯著增高(0.59%，P<0.05)。有無使用阿托品、有無輸血組分析發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果見表1。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)術(shù)中低氧血癥、低血壓、低體溫和使用吸入麻醉均是患兒發(fā)生術(shù)后認知功能和行為改變的相關(guān)危險因素(OR=4.66、2.34、10.59、1.72)，結(jié)果見表2。曲線下面積發(fā)現(xiàn)以上因素的ROC值分別為0.91、0.79、0.89、0.76，結(jié)果見表3。

討 論

隨著麻醉技術(shù)的快速發(fā)展，臨床已能安全常規(guī)地為兒童在影像學(xué)檢查中的提供鎮(zhèn)靜需要和外科手術(shù)中的各種麻醉支持，但麻醉藥物是否影響患兒的腦發(fā)育和后期智力水平仍然是一個有爭議的問題。近年來發(fā)布了多個臨床研究的重要新數(shù)據(jù)[14～18]，但幾項大規(guī)模臨床研究GAS(General Anesthesia compared to Spinal anesthesia)[14，15]、PANDA(Pediatric Anesthesia Neurodevelopment Assessment)[16]、MASK(Mayo Anesthesia Safety in Kids)[17]等都是側(cè)重于關(guān)注兒童麻醉暴露年齡、暴露時間和次數(shù)對術(shù)后神經(jīng)發(fā)育的影響，對于圍術(shù)期的血流動力學(xué)及生命體征沒有進行針對性分析。故本研究將麻醉方法，術(shù)中有無低氧血癥、低血壓、低體溫等作為可疑相關(guān)危險因素來探討對小兒圍術(shù)期認知功能和行為改變的影響。

表1 相關(guān)危險因素及分組[n(%)]

表2 Logistic回歸分析結(jié)果

表3 ROC曲線下面積

目前已有研究發(fā)現(xiàn)接受七氟烷麻醉的患兒術(shù)后常發(fā)生躁動和譫妄，表現(xiàn)為嗜睡、精神恍惚，或易激惹、哭鬧、難以安撫、不服從父母、定向力障礙等，各研究報道的發(fā)生率不同，高達18%～40%。同樣本研究中也發(fā)現(xiàn)吸入麻醉組術(shù)后發(fā)生認知功能和行為改變的患兒較靜脈麻醉組多。

一項關(guān)于兒童磁共振掃描時鎮(zhèn)靜方法的比較研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚靜脈輸注組在術(shù)中及術(shù)后蘇醒期的不良氣道事件發(fā)生率比吸入麻醉組少[9]。不良氣道事件多數(shù)會導(dǎo)致患兒血氧飽和度下降。低氧血癥除醫(yī)療因素外，還常發(fā)生于先天性心臟病或睡眠呼吸障礙患兒，有研究報道可導(dǎo)致神經(jīng)認知障礙的發(fā)生，譬如智力下降、注意力受損以及多動癥。本研究發(fā)現(xiàn)低氧血癥與術(shù)后患兒認知功能和行為改變相關(guān)，但怎樣水平的低氧血癥以及持續(xù)多長時間會開始影響認知功能，目前尚不清楚。德國的一項研究將兒童夜間的血氧飽和度水平與數(shù)學(xué)成績進行關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)輕度(91%～93%SpO2)和中度低氧血癥(<90%SpO2)都與數(shù)學(xué)成績的下降有關(guān)[11]。

術(shù)中血壓監(jiān)測中出現(xiàn)收縮壓或舒張壓較患者基礎(chǔ)血壓數(shù)值下降>20%定義為低血壓，但對于早產(chǎn)或足月的嬰幼兒低血壓有不同的判斷標準，尚未明確全身麻醉中的新生兒和幼兒血壓可接受的下限?？梢钥隙ǖ氖堑脱獕簳?dǎo)致腦灌注減少，從而導(dǎo)致腦缺氧缺血性損傷，筆者發(fā)現(xiàn)術(shù)中發(fā)生過低血壓的患兒更易出現(xiàn)術(shù)后認知改變。有一項關(guān)于兒童創(chuàng)傷性腦損傷后幸存者的回顧性研究，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)低血壓或較低水平的血壓與智商較低相關(guān)，而較高水平的血壓與較高的智商相關(guān)[12]。

關(guān)于低體溫，由于小兒自身的生理特點，手術(shù)室低溫環(huán)境，輸血、輸液以及應(yīng)用大量冷沖洗液再加麻醉鎮(zhèn)靜等因素容易導(dǎo)致患兒圍術(shù)期體溫過低。美國一項關(guān)于兒童在醫(yī)院內(nèi)心臟驟停后的神經(jīng)行為發(fā)育影響的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，進行過低體溫(33.0℃)治療的幸存兒童相比于正常體溫(36.8℃)組在3個月及12個月后的文蘭適應(yīng)量表評分更低[13]。本研究中也發(fā)現(xiàn)術(shù)中低體溫是患兒術(shù)后發(fā)生認知改變的相關(guān)危險因素。

本研究的不足之處是無法保證所有的醫(yī)療文書資料的可靠性，譬如術(shù)中血壓測量的位置(小腿或手臂)和小兒袖帶尺寸沒有標準化，測量中的任何偏差都會導(dǎo)致對真實血壓的評估錯誤，且麻醉醫(yī)生手動記錄生命體征，部分數(shù)據(jù)存在丟失或難以辨認，或有特殊情況遺漏未記錄。除此之外，術(shù)中低氧血癥、低血壓、低體溫對神經(jīng)發(fā)育的風(fēng)險可能都與其持續(xù)時間和程度有關(guān)，本研究因數(shù)據(jù)收集的限制未對此進行分層處理。

本研究的再次評估僅為術(shù)后1周內(nèi)，未延長觀察期限或增加評估次數(shù)，而且考慮到兒童的神經(jīng)發(fā)育本身就是一個非常復(fù)雜的過程，受到多種因素(患兒家庭經(jīng)濟情況、教育壞境、就醫(yī)壞境、與父母分離情況、術(shù)后惡心、嘔吐、術(shù)后疼痛或病理性感覺異常等)的影響，為明確這些因素還需要開展深入研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中低氧血癥、術(shù)中低溫、術(shù)中低血壓和吸入麻醉均是患兒發(fā)生圍術(shù)期認知功能和行為改變的獨立危險因素。