初次植入與升級(jí)心臟再同步化治療后長(zhǎng)期生存預(yù)后的對(duì)比分析

吳剛 梁義秀 梁志芳 汪菁峰 潘磊 宿燕崗

伴QRS波時(shí)限延長(zhǎng)的心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)是心臟再同步治療(CRT)的常規(guī)適應(yīng)證，CRT 已被證實(shí)可以顯著改善此類患者的預(yù)后[1]。除此之外，部分長(zhǎng)期右室起搏并發(fā)心衰的患者也被認(rèn)為可以從CRT 獲益，因?yàn)殚L(zhǎng)期右室起搏導(dǎo)致的左室機(jī)械收縮失同步可能是心衰的誘因，升級(jí)為CRT 可以恢復(fù)左室同步收縮以治療心衰。升級(jí)CRT 的患者在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中往往是被排除在外的[2];升級(jí)后對(duì)預(yù)后的改善效果與初次植入CRT 相比是否存在差異，相關(guān)臨床證據(jù)較少且結(jié)論并不一致[3－5]。筆者擬利用單中心植入CRT 的患者資料，對(duì)比分析初次植入與升級(jí)CRT 對(duì)心衰患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 回顧性連續(xù)收集2005 年9 月至2015年6月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院植入CRT 的患者的資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：①紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí);②心電圖QRS波時(shí)限≥130 ms;③左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤0.35。根據(jù)患者植入CRT前的狀態(tài)，分為由起搏器/埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)升級(jí)為CRT 的患者(升級(jí)組)和初次植入CRT 的患者(初次組)。

1.2基線資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)回顧性收集患者的基線資料：①臨床資料，包括年齡、性別、原發(fā)心臟疾病(是否缺血性心臟病)、心臟猝死(SCD，SCD 二級(jí)預(yù)防定義為發(fā)作過血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的室性心律失常或SCD)、高血壓史、糖尿病史、心房顫動(dòng)史(陣發(fā)性或持續(xù)性)和NYHA 分級(jí);②實(shí)驗(yàn)室檢查，包括估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR，根據(jù)MDRD公式計(jì)算)，肌鈣蛋白和N 末端-腦鈉肽前體(NT-proBNP)(因NT-proBNP不遵從正態(tài)分布，對(duì)其行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換);③體表心電圖測(cè)定的QRS波時(shí)限;④經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)定的左房?jī)?nèi)徑，左室舒張末內(nèi)徑，左室收縮末內(nèi)徑和LVEF;⑤在應(yīng)用的藥物，包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑和地高辛。

1.3終點(diǎn)事件與事件采集 本研究終點(diǎn)為全因死亡。CRT 術(shù) 后1 個(gè) 月、3 個(gè) 月、6 個(gè) 月、1 年 及 之 后每年1次常規(guī)隨訪，通過查詢門診與住院病史記錄、電話隨訪與遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)等綜合手段，獲得患者發(fā)生死亡事件的時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(P25，P75)表示，分類變量以百分比(%)表示。初次與升級(jí)組間比較，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析與繪制生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)比較初次組與升級(jí)組間生存曲線。采用Cox 回歸分析研究基線資料對(duì)死亡終點(diǎn)事件的影響。以P＜0.05為差異有顯著性。采用R 3.5.2完成統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1入選患者的基線特征 本研究共納入389例患者并完成隨訪，其中初次組360例，升級(jí)組29例?；颊咂骄挲g61.0歲，男性290例(72.2%)，以中度心功能不全為主，QRS波時(shí)限顯著延長(zhǎng)，LVEF 顯著下降。升級(jí)組的左房?jī)?nèi)徑顯著高于初次組，余基線資料在組間無差異(表1)。

表1 入選患者的基線資料

2.2兩組生存分析比較 中位隨訪時(shí)間39.2(21.8，64.2)個(gè)月，共有154例(39.6%)患者發(fā)生終點(diǎn)事件，其中初次組139 例(38.6%)，升級(jí)組15 例(51.7%)。log-rank檢驗(yàn)顯示升級(jí)組與初次組間生存終點(diǎn)無顯著差異(HR 1.11，95%CI 0.65～1.91，P＝0.77)。升級(jí)組與初次組的生存曲線見圖1。

圖1 升級(jí)組與初次組的生存曲線

2.3Cox多因素回歸分析 Cox多因素回歸分析顯示，在校正基線資料后，升級(jí)與初次植入CRT 的患者預(yù)后無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR 0.79，95%CI 0.43～1.44，P＝0.44);SCD 二級(jí)預(yù)防、NYHA 分級(jí)高、log NT-proBNP升高、QRS波時(shí)限延長(zhǎng)和應(yīng)用螺內(nèi)酯是CRT 術(shù)后全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(表2)。進(jìn)一步地，發(fā)生終點(diǎn)事件與未發(fā)生終點(diǎn)事件的患者，其SCD二級(jí)預(yù)防和應(yīng)用螺內(nèi)酯的比例，及NYHA 分級(jí)、logNT-proBNP水平、QRS波時(shí)限無差異(表3)。

表2 CRT 術(shù)后全因死亡危險(xiǎn)因素的Cox多因素回歸分析

表3 發(fā)生與未發(fā)生終點(diǎn)事件患者相關(guān)基線資料對(duì)比

3 討論

CRT 的適應(yīng)證經(jīng)歷了長(zhǎng)期的發(fā)展，其中證據(jù)最為充分的是合并QRS波時(shí)限延長(zhǎng)，特別是左束支阻滯的左室收縮功能不良，其次是QRS波但預(yù)計(jì)未來需要高比例起搏的左室收縮功能不良，兩種適應(yīng)證均有大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的支持。與之相比，長(zhǎng)期右室起搏的患者在排除其他繼發(fā)病因的情況下出現(xiàn)的左室收縮功能不良升級(jí)CRT，缺乏充分的臨床證據(jù)：一方面，目前從未有過隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)比升級(jí)CRT 與維持原起搏治療對(duì)心臟結(jié)構(gòu)、功能至預(yù)后的影響;另一方面，有限的觀察性研究報(bào)道的結(jié)果也并不一致。在最新的2016年歐洲心臟學(xué)會(huì)心衰指南中，升級(jí)CRT 僅獲得Ⅱb類推薦[6]。在這樣的背景下，本研究通過回顧性隊(duì)列分析的方式對(duì)比升級(jí)CRT 與常規(guī)CRT 對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響，結(jié)果顯示兩組間全因死亡終點(diǎn)無顯著差異。

在我們的研究人群中，升級(jí)組與初次組的組間基線資料差異并不顯著，僅有左房?jī)?nèi)徑在升級(jí)組顯著高于初次組，可能與升級(jí)組房顫患者比例較高有關(guān)。組間基線資料的可比性，可能主要?dú)w因于我們較為嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)——本中心升級(jí)CRT 患者比例為7.5%，相應(yīng)的第二次歐洲心臟協(xié)會(huì)CRT 橫斷面調(diào)查顯示升級(jí)CRT 比例達(dá)23.2%[7]。組間基線資料的可比性同時(shí)有助于減少由于基線差異導(dǎo)致的選擇偏倚對(duì)預(yù)后分析的影響。

長(zhǎng)期右室起搏特別是心尖起搏導(dǎo)致室間與室內(nèi)傳導(dǎo)延遲，產(chǎn)生與左束支阻滯相同或相近的機(jī)械收縮失同步的效果[8]。失同步進(jìn)而引起局部血流分布和心室壁張力異常改變直至左室整體功能的減退，且這種后果已被證實(shí)與右室起搏的時(shí)間及比例顯著相關(guān)[9]。從臨床終點(diǎn)而言，DAVID 研究亦顯示右室起搏比例與全因死亡和心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)顯著相關(guān)[10]。CRT 通過雙心室起搏克服了右室起搏的這些缺點(diǎn)，特別是在預(yù)計(jì)高心室起搏比例的患者中，已被證實(shí)可以顯著改善全因死亡與心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)[11]。與此類患者略有不同，升級(jí)CRT 的患者實(shí)際已經(jīng)接受了長(zhǎng)時(shí)間的右室起搏。實(shí)際上大部分患者可以診斷為起搏誘導(dǎo)的心肌病，右室起搏已成為其心衰發(fā)生與發(fā)展的重要的促進(jìn)因素[12]。因此，通過CRT 替代右室起搏不論從形勢(shì)還是內(nèi)容上均可以稱為是一種對(duì)因治療，升級(jí)CRT 的患者進(jìn)而得到與初次植入CRT 的患者相同的臨床獲益。

本研究為支持在臨床實(shí)踐中對(duì)起搏器/ICD 術(shù)后發(fā)生心衰的患者升級(jí)CRT 進(jìn)一步提供了證據(jù)。同時(shí)，本研究亦存在以下局限：第一，我們未收集升級(jí)CRT 的患者在升級(jí)前的右室起搏部位與比例，因此不能確定右室起搏在其心衰的發(fā)生和發(fā)展中起的作用;第二，我們僅選擇了全因死亡的硬終點(diǎn)，但升級(jí)CRT 后的左室結(jié)構(gòu)與功能的變化可以為死亡終點(diǎn)提供更多可供解釋的信息，而我們未能收集相關(guān)數(shù)據(jù);第三，如前所述，本研究是利用回顧性隊(duì)列分析的方法，評(píng)估升級(jí)CRT 的治療效果。而升級(jí)CRT 是否帶來臨床獲益，最重要的還是隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)，我們期待進(jìn)行中的BUDAPEST-CRT 升級(jí)研究可進(jìn)一步提供更多的信息[13]。