蛋白尿的診斷思路

張宏文 姚 勇

北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科（北京 100034）

蛋白尿是兒科腎臟疾病最常見的癥狀之一，也是進展至慢性腎臟病的獨立危險因素，其病因復(fù)雜，臨床分類多樣[1-3]。目前對于蛋白尿的定義、分類、診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷思路，國內(nèi)外臨床尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)或者較為混亂[1-3]，特別是兒童，由于年齡、體質(zhì)量跨度大且疾病譜明顯與成人不同，采用成人蛋白尿的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能會造成漏診。為此，本文就兒童蛋白尿的分類、診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷思路進行歸納、整理，提出廣義、狹義蛋白尿的概念，以及“定性、定量、定位、定因”四步法蛋白尿的診斷思路，以更好地指導(dǎo)兒科臨床醫(yī)師進行蛋白尿的診斷，減少漏診和誤診。

1 蛋白尿的定義

由于腎小球濾過膜的濾過作用和腎小管的重吸收作用，健康人尿中蛋白質(zhì)的含量很少，每日排出量＜150 mg。當(dāng)尿中蛋白質(zhì)含量超過正常范圍時稱之為蛋白尿，其病因包括腎臟疾病和非腎臟疾病。

目前國內(nèi)外成人采用普通尿常規(guī)定性檢查陽性，24小時尿蛋白定量（24 hours urine total protein，24h-UTP）＞150 mg標(biāo)準(zhǔn)診斷蛋白尿，兒科也多采用相同的蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn)。但因兒童年齡、體質(zhì)量跨度大，且24小時尿留取困難，建議對嬰幼兒采用尿蛋白/肌酐（mg/mg）＜0.2或者12～24小時尿蛋白定量＜4 mg/(m2·h)的標(biāo)準(zhǔn)，以減少蛋白尿的漏診。

由于概念理解偏差以及思維慣性影響，臨床醫(yī)師習(xí)慣認為蛋白尿是與腎臟疾病相關(guān)或?qū)е碌?，其實蛋白尿可因腎臟疾病或非腎臟疾病引起。因此，筆者首次提出廣義蛋白尿和狹義蛋白尿的概念[4]。所謂廣義蛋白尿，泛指尿蛋白陽性者，病因包括腎臟疾?。I小球、腎小管間質(zhì)和腎血管）、非腎臟疾?。谀蛳到y(tǒng)局部疾病如炎癥、腫瘤、血管疾病、淋巴管疾病和全身性疾病如某些血液腫瘤、橫紋肌溶解綜合征、溶血性疾病等）[5]；所謂狹義蛋白尿，僅指因腎臟疾病引起的蛋白尿，是臨床通常所指的蛋白尿，也是蛋白尿的主要原因。

2 蛋白尿的分類

蛋白尿的分類標(biāo)準(zhǔn)多樣，根據(jù)不同的標(biāo)準(zhǔn)有不同的分類，但切忌將不同分類標(biāo)準(zhǔn)混淆進行分類。如有學(xué)者提出的臨床分類包括暫時性蛋白尿、體位性蛋白尿、持續(xù)性無癥狀蛋白尿、原發(fā)或繼發(fā)性腎小球疾病、原發(fā)或繼發(fā)性腎小管間質(zhì)性疾病[6]，似乎不能被廣泛接受，分類標(biāo)準(zhǔn)涉及持續(xù)時間、致病性、病因?qū)W。

根據(jù)蛋白尿的來源或發(fā)生機制（廣義蛋白尿）可分為：腎小球性蛋白尿、腎小管性蛋白尿、溢出性蛋白尿和組織性蛋白尿。腎小球性蛋白尿指多種腎小球疾病所致的蛋白尿；腎小管性蛋白尿指多種腎小管、間質(zhì)疾病所致的蛋白尿；溢出性蛋白尿指某些體液蛋白產(chǎn)生過多，經(jīng)腎小球濾出超出了腎小管的再吸收能力所致的蛋白尿，臨床常見于多發(fā)性骨髓瘤的本-周蛋白、橫紋肌溶解綜合征的肌紅蛋白、溶血性疾病的血紅蛋白；組織性蛋白尿指炎癥、腫瘤、血液、淋巴液等體液，組織，結(jié)構(gòu)蛋白所致的蛋白尿。除了上述四種類型，尚有分泌性蛋白尿一說，指腎小管分泌、排泄的蛋白如Tamm-Horsfall蛋白、IgA、IgE和溶菌酶等，也可歸屬于腎小管性蛋白尿。

根據(jù)蛋白尿的程度（廣義蛋白尿）可分為輕度、中度和重度蛋白尿，分別指尿蛋白含量＜0.5 g/24 h、0.5～2.0 g/24 h和＞2.0 g/24 h。兒科臨床上更多采用腎病水平蛋白尿和非腎病水平蛋白尿的分度，腎病水平蛋白尿指24 h尿蛋白≥50 mg/kg或尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0，反之則為非腎病水平蛋白尿。

根據(jù)蛋白尿的相對分子質(zhì)量（狹義蛋白尿）可分為小分子、中分子和大分子蛋白尿。中分子蛋白尿指尿中蛋白質(zhì)相對分子質(zhì)量介于40 000～90 000，常見如白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白；小分子蛋白尿指尿蛋白相對分子質(zhì)量＜40 000，常見如α1-微球蛋白（α1-microglobulin，α1-MG）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG酶）和視黃醇結(jié)合蛋白（retinol-binding protein，RBP）；大分子蛋白尿指尿蛋白相對分子質(zhì)量＞90 000，常見如免疫球蛋白。其中腎小球源性蛋白尿，以中分子蛋白為主、而大分子蛋白較少者，稱為選擇性蛋白尿；當(dāng)大分子蛋白含量較多時稱為非選擇性蛋白尿。但目前尚沒有明確界定如大分子蛋白超過多少，有學(xué)者提出免疫球蛋白/白蛋白比值＞0.5[2]，似乎過于嚴格。筆者認為尿蛋白電泳結(jié)果中大分子蛋白超過30%，可認為是非選擇性蛋白尿。

根據(jù)蛋白尿的病因（狹義蛋白尿）可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和遺傳性蛋白尿，分別為因多種原發(fā)性、繼發(fā)性和遺傳性腎臟疾病所致的蛋白尿。

根據(jù)蛋白尿的致病性（狹義蛋白尿）可分為生理性和病理性蛋白尿。生理性蛋白尿包括功能性蛋白尿（熱性和運動性）和體位性蛋白尿；病理性蛋白尿指各種腎臟疾病或其他疾病累及腎臟而導(dǎo)致的蛋白尿。需要注意的是，生理性與病理性是相對的，對于持續(xù)、大量的蛋白尿，在診斷生理性蛋白尿時應(yīng)該特別慎重，注意除外潛在病理性因素的可能，特別是在有紫癜性腎炎、IgA腎病等基礎(chǔ)病史的患兒，必要時可給予限制運動、降蛋白尿藥物等干預(yù)措施，并密切定期隨訪。

國外兒科臨床蛋白尿（狹義蛋白尿）分類多采用暫時性（功能性）蛋白尿、體位性蛋白尿、持續(xù)性蛋白尿三大類[2-3]，其中前二者即國內(nèi)生理性蛋白尿，后者即國內(nèi)病理性蛋白尿，見表1。

表1 兒童蛋白尿的常見原因

圖1 蛋白尿的診斷思路/流程

3 蛋白尿的診斷思路

借鑒血尿的診斷思路，即“定性、定位、定因”的原則，筆者提出“定性、定量、定位、定因”四步法的蛋白尿診斷思路/流程，見圖1。

3.1 蛋白尿（廣義蛋白尿）的定性

即明確蛋白尿為真性蛋白尿或假性蛋白尿，臨床常規(guī)采用尿常規(guī)檢查[7]。凡尿常規(guī)尿蛋白陽性，除外假陽性（尿酸鹽、青霉素、磺類造影劑、堿性尿以及尿液過度濃縮等）和污染（尿道口或外陰局部分泌物，女性經(jīng)血和白帶等）為尿蛋白陽性（即廣義蛋白尿）；反之，尿常規(guī)尿蛋白陰性，除外假陰性（尿液過度稀釋等）為尿蛋白陰性。需要注意的是，對于尿常規(guī)的解讀，尿蛋白定性結(jié)果一定要結(jié)合尿比重。一般來說，二者呈正比關(guān)系，即尿蛋白越多、尿比重越高。如果懷疑蛋白尿但多次尿常規(guī)定性陰性者，一定要注意尿比重，除外尿液稀釋可能。筆者曾在臨床遇到1例腎病綜合征復(fù)發(fā)患兒，血中白蛋白已明顯下降，但多次尿常規(guī)均為陰性，仔細分析其多次尿常規(guī)尿比重均為1.000，后經(jīng)追問，患兒因心理原因拒絕承認腎病綜合征復(fù)發(fā)和治療，所送尿液標(biāo)本均加多倍水稀釋。雖然尿常規(guī)尿蛋白檢測只是定性，但也具有半定量作用，其結(jié)果不同程度也能提示一定范圍的尿蛋白量，見表2。

表2 尿常規(guī)尿蛋白定性結(jié)果及意義[8-9]

對于尿蛋白定性陽性，特別是弱陽性者，切記多次復(fù)查，必要時行尿蛋白定量檢查（24 h-UTP、腎早期損傷指標(biāo)、尿蛋白/肌酐），以明確是否為真性蛋白尿。

3.2 蛋白尿（廣義蛋白尿）的定量

明確為真性蛋白尿以后，進一步需要尿蛋白定量檢查，以明確為腎病水平或非腎病水平的蛋白尿。臨床定量最常用方法為24 h-UTP，對于不能留取24小時尿液者，如嬰幼兒可采用尿蛋白/肌酐（mg/mg）＞0.2，即可視為升高[8]。需要注意的是，在兒科臨床有明顯肉眼血尿者如IgA 腎病、紫癜性腎炎、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎等，尿中大量紅細胞可使尿總蛋白定量明顯升高，尿總蛋白/肌酐水平亦明顯升高，影響臨床分型診斷、病情評估和干擾治療[10]。已知尿白蛋白定量、尿白蛋白/肌酐比、腎早期損傷指標(biāo)中，尿微量白蛋白(MA)水平不受肉眼血尿的影響。因此，筆者提出臨床檢驗科應(yīng)同時開展尿總蛋白定量、尿白蛋白定量、尿總蛋白/肌酐、尿白蛋白/肌酐檢查，特別是對于明顯肉眼血尿者，可除外明顯血尿時血紅蛋白，或橫紋肌溶解綜合征時肌紅蛋白等對尿蛋白定量的影響。對于尿蛋白定量結(jié)果正常與否的解讀，特別是嬰幼兒，應(yīng)該采用＜4 mg/（m2·h）而不是＜150 mg/24h。如2歲體質(zhì)量12 kg、身高85 cm的男性幼兒，體表面積為0.52 m2，24 h-UTP140 mg，不能視為正常，按公斤體質(zhì)量計算仍在10 mg/kg以上，按體表面積計算其正常值應(yīng)該為＜50 mg/24h。此外，一般情況下，腎病水平蛋白尿多提示腎病綜合征可能，但需要注意，臨床上腎病水平蛋白尿并不一定都是腎病綜合征或者腎小球源性的，最常見的遺傳性腎小管疾病Dent病，兒科臨床多可達腎病水平蛋白尿，對于初診的男性兒童腎病水平蛋白尿，特別是無明顯水腫、少尿和/或低白蛋白血癥者，應(yīng)該注意除外Dent病可能[11-12]。

3.3 蛋白尿（狹義蛋白尿）的定位

臨床常規(guī)采用尿蛋白電泳法（多為十二烷基硫酸鈉-瓊脂糖凝膠電泳，Sodium dodecyl sulfate-Agarose Gel Electrophoresis，SDS-AGE）[13]。以尿液蛋白質(zhì)成分中含量最多的白蛋白為界，可將尿蛋白分為大、中、小分子，其中大、中分子蛋白為主者見于腎小球疾病，小分子蛋白為主者（＞50%）見于腎小管、間質(zhì)疾病。但是，臨床上某些單位特別是基層醫(yī)院尚不能開展尿蛋白電泳檢查，因此有必要尋求其他新的小分子蛋白尿的判斷指標(biāo)。α1-MG在臨床常規(guī)檢測中較為穩(wěn)定，受pH 值影響較小，因此更適合作為小管性蛋白尿的一個指標(biāo)[14-15]。筆者臨床觀察發(fā)現(xiàn)，腎早期損傷指標(biāo)，α 1-MG 與MA 的比值，即α 1-MG/MA，接近或＞1可以作為小分子蛋白尿的一個判斷標(biāo)準(zhǔn)[16-18]，有利于早期篩查、發(fā)現(xiàn)和診斷腎小管、間質(zhì)性疾病，如Dent病、間質(zhì)性腎炎等，減少臨床誤診誤治。此外，腎臟病理結(jié)果顯示，有明顯腎小球病變者也可作為一個腎小球疾病的定位參考。雖然較為罕見，但一些遺傳性腎小管、間質(zhì)疾病，臨床也可以表現(xiàn)為腎小球源性為主的蛋白尿，腎臟病理也可為局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS），因此不能單憑尿蛋白構(gòu)成和腎臟病理完全定位腎小球源性蛋白尿或腎小管源性蛋白尿[19]。

3.4 蛋白尿（廣義蛋白尿）的定因

對于真性蛋白尿，特別是狹義蛋白尿，明確了定量、定位以外，結(jié)合臨床伴隨癥狀（皮疹、關(guān)節(jié)腫痛、發(fā)熱、腹痛、血尿、水腫、高血壓、腎外表現(xiàn)）、前軀感染史、家族史、相關(guān)實驗室檢查、必要時腎臟活檢或相關(guān)基因突變分析，進行病因診斷。如蛋白尿伴血尿，多提示腎小球疾病如多種腎小球腎炎，罕見情況下也可見于泌尿系統(tǒng)血管性疾病如血管瘤、毛細血管擴張癥[20-21]，但血管性疾病所致血尿、蛋白尿者尿中多可見到血凝塊，出血量大者可致貧血、嚴重者可致休克。當(dāng)然，在蛋白尿的診斷過程中，定性與定因、定量與定位是相互平行關(guān)系，而不是固定的先后順序關(guān)系。如青少年不明原因腎衰竭伴腎臟多發(fā)囊腫者，臨床首先考慮囊性腎臟病包括腎單位腎癆（nephronophthisis，NPHP）和多囊腎可能[22-23]，再結(jié)合尿蛋白電泳或者腎早期損傷指標(biāo)檢測，如結(jié)果提示以小分子蛋白為主者則支持腎單位腎癆的診斷，相反，如結(jié)果提示以白蛋白為主則支持多囊腎的診斷，進一步相關(guān)基因突變分析可明確診斷。兒科臨床常見狹義蛋白尿病因見表1。對于其他非腎臟疾病引起的蛋白尿，一方面多有原發(fā)病相關(guān)表現(xiàn)，如橫紋肌溶解綜合征多有過量運動、肌肉擠壓傷或缺血、極端體溫（高熱、低熱）、感染等誘因，臨床可見肌肉疼痛、壓痛、腫脹等肌肉受累的情況，尿外觀呈茶色或紅葡萄酒色尿；又如血紅蛋白尿外觀也多呈濃茶色或醬油色，溶血嚴重時常伴貧血、黃疸、肝脾腫大等。另一方面尿蛋白成分多為非白蛋白（如肌紅蛋白尿、血紅蛋白尿、組織或體液成分等）致尿常規(guī)定性與尿白蛋白定量結(jié)果不符，或者尿中可見體液、組織成分如腫瘤脫落物、淋巴液，或者影像學(xué)可見腎臟占位性病變等，此時可聯(lián)系血液、風(fēng)濕免疫、腫瘤、影像等相關(guān)科室會診，以明確診斷。

總之，對于兒科常見癥狀之蛋白尿，筆者首次提出廣義和狹義蛋白尿的概念，有助對其病因的了解，并提出“定性、定量、定位、定因”的四步法蛋白尿的診斷思路，特別是尿α1-MG/MA的比值接近或＞1，與尿蛋白電泳有同樣的價值，可以作為小分子蛋白尿（腎小管、間質(zhì)性蛋白尿）的一個判斷指標(biāo)，有助于蛋白尿的定位診斷。