長鏈非編碼RNAs與卵巢癌關(guān)系的研究進(jìn)展

胡佩 朱海斌

非蛋白質(zhì)編碼序列占人類基因組的97%，包括內(nèi)含子、調(diào)控序列和非編碼RNA。長鏈非編碼RNAs（long non-coding RNAs，lncRNAs）是一類長度超過 200個(gè)核苷酸的非編碼RNA，在轉(zhuǎn)錄、RNA加工和轉(zhuǎn)運(yùn)、翻譯等多個(gè)水平調(diào)控基因表達(dá)，并參與染色質(zhì)重排、組蛋白修飾、選擇性剪接基因修飾等多種細(xì)胞重要活動(dòng)。

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著女性健康。由于早期臨床癥狀和體征不典型、篩查指標(biāo)不靈敏，超過70%的卵巢癌患者確診時(shí)已處于晚期，預(yù)后往往很差。晚期診斷、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和對傳統(tǒng)鉑類聯(lián)合紫杉醇化療產(chǎn)生耐藥導(dǎo)致卵巢癌患者5年生存率低于30%[1]。因此，開發(fā)新的生物標(biāo)志物來協(xié)助卵巢癌早期診斷和靶向治療迫在眉睫。

大量研究證明，lncRNAs與各種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，干擾lncRNAs的異常表達(dá)可有效逆轉(zhuǎn)腫瘤的進(jìn)展。本文從lncRNAs生物學(xué)功能、作用機(jī)制及其作為卵巢癌生物標(biāo)志物的潛在應(yīng)用等方面對lncRNAs與卵巢癌關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 lncRNAs與腫瘤

lncRNAs在腫瘤細(xì)胞增殖、分化和凋亡等方面發(fā)揮重要調(diào)控作用，其作用機(jī)制主要為：（1）在編碼蛋白基因的上游啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄，調(diào)控靶基因的表達(dá)，如X失活特異轉(zhuǎn)錄子（X-inactive specific transcript，XIST）；（2）募集染色質(zhì)修飾復(fù)合物，影響表觀遺傳學(xué)修飾，改變目的基因表達(dá)，如HOX基因轉(zhuǎn)錄的反義 RNA（HOX transcription antisense RNA，HOTAIR）；（3）與信使 RNA（mRNA）形成互補(bǔ)雙鏈，干擾mRNA剪切或在Dicer酶作用下產(chǎn)生小分子干擾 RNA（small-interfering RNA，siRNA），調(diào)控基因的表達(dá)，如肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasisassociated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）；（4）與特定的蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)其活性，形成核酸蛋白質(zhì)復(fù)合體或改變蛋白質(zhì)的細(xì)胞定位，如細(xì)胞周期激酶抑制因子4基因座中反義非編碼RNA（antisense non-coding RNA in the INK4 locus，ANRIL）。

近年來，分子機(jī)制以及分子水平的靶向治療和靶向干預(yù)已成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域研究的熱門方向。siRNA技術(shù)通過降解與雙鏈RNA具有同源序列的mRNA，可以特異性、高效地抑制目的基因表達(dá)。大量研究表明，通過siRNA技術(shù)在分子水平干擾腫瘤組織和細(xì)胞中l(wèi)ncRNAs的異常表達(dá)可有效逆轉(zhuǎn)腫瘤進(jìn)展。這提示我們，lncRNAs作為一類新的生物標(biāo)志物，在腫瘤早期診斷、預(yù)后評估或療效監(jiān)測上具有非凡潛力。

迄今為止，發(fā)現(xiàn)的lncRNAs種類很多，但只有少數(shù)被證實(shí)與卵巢癌的生物學(xué)功能相關(guān)。我們在MEDLINE/PubMed、Web of Knowledge、Scopus、ProQuest和谷歌學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫上對卵巢癌、lncRNAs和生物標(biāo)志物等關(guān)鍵詞進(jìn)行了在線文獻(xiàn)搜索，匯總了與卵巢癌密切相關(guān)的lncRNAs（表1），以期為卵巢癌的預(yù)防、診斷和治療提供新思路。

表1 與卵巢癌密切相關(guān)的lncRNAs

2 卵巢癌中表達(dá)上調(diào)的lncRNAs

2.1 H19 H19是胰島素樣生長因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）基因表達(dá)的產(chǎn)物，IGF2印記基因的突變常導(dǎo)致H19高表達(dá)。大量研究表明，在卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等腫瘤中均存在異常的IGF2/H19位點(diǎn)，說明H19的異常表達(dá)可能在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。Zhu等[2]發(fā)現(xiàn)H19在卵巢癌組織中表達(dá)明顯上調(diào)，且表達(dá)水平與腫瘤分期及腫瘤大小均呈正相關(guān)，敲低H19會抑制卵巢癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。Zheng等[3]發(fā)現(xiàn)敲低 H19后，人醌 NADH 脫氫酶 1（NQO1）、馬谷胱甘肽還原酶（GSR）、六磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）、谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基（GCLC）、谷氨酸半胱氨酸連接酶（GCLM）、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶 P1（GSTP1）等參與谷胱甘肽代謝途徑的核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）結(jié)合蛋白水平明顯降低，腫瘤細(xì)胞恢復(fù)對順鉑的敏感性，提示H19可能通過調(diào)節(jié)低分化漿液性卵巢癌谷胱甘肽代謝途徑調(diào)控順鉑耐藥。let-7是一種有效抑制腫瘤生長的內(nèi)源性非編碼RNA（miRNA），能抑制調(diào)控細(xì)胞生長和運(yùn)動(dòng)的癌基因[如高遷移率族蛋白A2（HMGA2）、c-Myc和人胰島素樣生長因子2-mRNA結(jié)合蛋白3（IGF2BP3）]的表達(dá)。Yan等[4]發(fā)現(xiàn)H19通過競爭性結(jié)合let-7可上調(diào)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。Slug（又稱Snail2）是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）轉(zhuǎn)錄因子，可同時(shí)抑制E鈣黏蛋白（E-cadherin）等轉(zhuǎn)移抑制因子的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)EMT，增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲能力。Matouk等[5]發(fā)現(xiàn)H19競爭性結(jié)合miR-675可上調(diào)其靶基因Slug的表達(dá)，促進(jìn)卵巢癌的轉(zhuǎn)移。綜上，筆者認(rèn)為H19具有致癌活性，在卵巢癌中主要作為競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA），與多種miRNA相互作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲、耐藥，干擾H19與miRNA結(jié)合可能成為卵巢癌治療的新靶點(diǎn)。

2.2 HOTAIR HOTAIR位于12號染色體HOXC位點(diǎn)。HOTAIR可通過調(diào)節(jié)核心蛋白復(fù)合體（PRC2）（包括EZH2、SUZ12和EED）和LSD1組蛋白去甲基化酶復(fù)合體（包括 LSD1、CoREST和 REST）等重要蛋白酶致誘導(dǎo)染色體失活、靶基因沉默，參與腫瘤的多種生物學(xué)活動(dòng)。Qiu等[6]研究指出HOTAIR在卵巢癌組織中的表達(dá)明顯高于正常卵巢組織，且表達(dá)水平與國際婦產(chǎn)科協(xié)會（FIGO）分期、腫瘤組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)耐藥密切相關(guān)，而抑制HOTAIR的表達(dá)可顯著減少腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，HOTAIR的致癌作用可能由細(xì)胞周期相關(guān)基因和凋亡相關(guān)基因介導(dǎo)，如半胱氨酸蛋白酶 9（Caspase-9）、Caspase-3、周期蛋白 E 和 B細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因-2（Bcl-2），以及多種促細(xì)胞轉(zhuǎn)移和EMT相關(guān)基因介導(dǎo)，如基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）、MMP-9、E-cadherin、波形蛋白和 Snail蛋白[7]。Nakano等[8]發(fā)現(xiàn)HOTAIR通過調(diào)節(jié)骨髓細(xì)胞白血病蛋白1（Mcl-1）調(diào)控卵巢癌細(xì)胞凋亡以及調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1）、受體蛋白酪氨酸激酶ErbB4和 KRAS蛋白等來調(diào)控卵巢癌細(xì)胞增殖，而凋亡/增殖主要由HOTAIR與miR-193a結(jié)合決定。zes,等[9]研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR在卵巢癌A2780耐藥細(xì)胞株中的表達(dá)量是正常細(xì)胞的5倍，該細(xì)胞對鉑類藥物的敏感性明顯降低。核因子-κB（NF-κB）HOTAIR 軸在 DNA 損傷應(yīng)答、細(xì)胞衰老和化療耐藥上表現(xiàn)正反饋級聯(lián)效應(yīng)，可能是其耐藥機(jī)制之一。Li等[10]提出HOTAIR高表達(dá)可能通過激活Wnt/β-catenin信號通路降低卵巢癌細(xì)胞對鉑類藥物敏感性。綜上，筆者認(rèn)為HOTAIR主要作為ceRNA發(fā)揮致癌作用，干擾HOTAIR與miRNA結(jié)合可能阻礙腫瘤進(jìn)展。

2.3 MALAT1 MALAT1位于染色體11q13。大量研究證明，MALAT1與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，說明MALAT1作為腫瘤標(biāo)志物具有廣譜性。Zou等[11]發(fā)現(xiàn)MALAT1在卵巢癌細(xì)胞中表達(dá)水平明顯升高，促進(jìn)了癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，而敲低MALAT1會誘導(dǎo)細(xì)胞周期G0/G1期阻滯、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）可上調(diào)MALAT1的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)絲裂原活化激酶激酶1（MEK1）、絲裂原活化蛋白激酶 3（ERK1）、絲裂原活化蛋白激酶 p38（p38）和絲裂原活化激酶8（JNK1）的磷酸化，提示絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路可能是MALAT1促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的機(jī)制之一。此外，MALAT1作為ceRNA與miRNA的相互作用也參與腫瘤的轉(zhuǎn)移。例如，MALAT1競爭性結(jié)合miR-200C，通過靶定凋亡抑制因子iASPP調(diào)控miR-506的表達(dá)[12]。MALAT1競爭性結(jié)合miR-143-3p，上調(diào)胞苷酸激酶蛋白表達(dá)[13]。因此，筆者認(rèn)為MALAT1在一定程度上可以預(yù)測卵巢癌進(jìn)程，血漿中MALAT1水平可作為一項(xiàng)有價(jià)值的腫瘤轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)志物，MALAT1與miRNA的結(jié)合位點(diǎn)也是一個(gè)潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)

2.4 人漿細(xì)胞瘤多樣異位基因1（plasmacytoma variant translocation 1，PVT1） PVT1位于染色體 8q24，在多種生物腫瘤的進(jìn)展過程中起重要作用，如增殖、凋亡、遷移和侵襲。Nie等[14]發(fā)現(xiàn)PVT1在卵巢癌組織中的表達(dá)水平明顯高于正常卵巢組織，并與組織分化、腫瘤分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，順鉑耐藥細(xì)胞中PVT1 mRNA水平明顯高于順鉑敏感細(xì)胞，上調(diào)PVT1后，細(xì)胞中TGF-β1、Caspase-3水平降低，細(xì)胞凋亡百分比明顯降低；而敲低PVT1，細(xì)胞中Wnt信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)降低；提示PVT1通過細(xì)胞凋亡通路、Wnt信號通路調(diào)控腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥。近年來，卡鉑聯(lián)合多西他賽成為卵巢癌化療的一線藥物。Liu等[15]指出PVT1可能是卡鉑-多西他賽作用中心的下游靶點(diǎn)，通過介導(dǎo)金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP1）和p53的表達(dá)，參與卡鉑聯(lián)合多西他賽的抗腫瘤過程。綜上，筆者認(rèn)為PVT1在卵巢癌中發(fā)揮致癌活性，其表達(dá)水平有預(yù)測卵巢癌患病傾向以及作為早期診斷標(biāo)志物的潛力，但其作用機(jī)制值得進(jìn)一步研究探討。

2.5 尿路上皮癌胚抗原1（urothelial carcinoembryonic antigen 1，UCA1）UCA1在胃癌、膽囊癌、肺癌等多種腫瘤中異常高表達(dá)，與腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。Wang等[16]發(fā)現(xiàn)卵巢癌SKOV3細(xì)胞中高表達(dá)的UCA1不僅增加了絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（SRPK1）和抗凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，還增強(qiáng)了細(xì)胞遷移、侵襲和順鉑耐藥能力，而敲除SRPK1可減弱UCA1的促腫瘤效應(yīng)。Wang等[17]研究發(fā)現(xiàn)UCA1競爭性結(jié)合miR-129，可增加膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因（ABCB1）mRNA和蛋白表達(dá)，從而降低細(xì)胞對紫杉醇敏感性。此外，UCA1結(jié)合miR-485-5p可上調(diào)其靶基因MMP-14表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力[18]。因此，筆者認(rèn)為，作為ceRNA與miRNA結(jié)合是UCA1發(fā)揮致癌作用的重要機(jī)制，干擾UCA1與miRNA的相互作用可能成為未來抗腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

2.6 核富集轉(zhuǎn)錄體1（nuclear paraspeckle assembly transcript 1，NEAT1） NEAT1由多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征1型基因位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄。NEAT1異常表達(dá)在白血病、結(jié)腸癌、肝癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等多種惡性腫瘤中扮演著重要角色。Chai等[19]發(fā)現(xiàn)NEAT1表達(dá)水平與FIGO分期、組織分級和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均呈正相關(guān)，高表達(dá)會增強(qiáng)卵巢癌OVCAR3細(xì)胞株的增殖和侵襲能力，低表達(dá)則效應(yīng)相反。Wu等[20]發(fā)現(xiàn)NEAT1競爭性結(jié)合miR-506，調(diào)控其靶基因表達(dá)，可促進(jìn)高級別漿液性卵巢癌進(jìn)展。Ding等[21]發(fā)現(xiàn)NEAT1競爭結(jié)合miR-34a-5p可上調(diào)Bcl-2 mRNA和蛋白水平，導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞增殖增加、凋亡減少。An等[22]發(fā)現(xiàn)NEAT1競爭結(jié)合miR-194可上調(diào)ZEB1的表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞對紫杉醇的敏感性?？偨Y(jié)以上研究結(jié)果，筆者認(rèn)為NEAT1在卵巢癌中具有致癌作用，而NEAT1與miRNA的相互作用，是其發(fā)揮致癌作用的主要機(jī)制之一，干擾NEAT1與miRNA結(jié)合是抗卵巢癌治療的新靶點(diǎn)。

2.7 結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本2（colon cancer associated transcript 2，CCAT2） CCAT2位于癌基因c-Myc附近的8q24區(qū)域，其表達(dá)可由c-Myc與CCAT2啟動(dòng)子結(jié)合直接誘導(dǎo)。近年大量研究證明，CCAT2在結(jié)腸癌、宮頸癌、肺癌等惡性腫瘤中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。一項(xiàng)Meta分析提示，CCAT2的高表達(dá)顯著增加了腫瘤高分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，可能是一種有效評估癌癥預(yù)后的生物標(biāo)志物[23]。Hua等[24]研究發(fā)現(xiàn)，上皮性卵巢癌組織和細(xì)胞系中CCAT2表達(dá)明顯上調(diào)，降低CCAT2表達(dá)可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期在G0/G1期阻滯，抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。CCAT2的這種致癌活性，可能通過負(fù)靶向miR-424途徑介導(dǎo)。此外，CCAT2也通過Wnt/β-catenin信號通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞EMT，增強(qiáng)細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力。Wang等[25]發(fā)現(xiàn)敲除CCAT2可改變卵巢癌細(xì)胞中EMT因子水平，如E-cadherin表達(dá)增加，神經(jīng)鈣黏蛋白（N-cadherin）、鋅指蛋白（SNAI）和 Twist1蛋白表達(dá)降低，最終抑制EMT。因此，筆者認(rèn)為，作為ceRNA與miRNA結(jié)合可能是CCAT2發(fā)揮促癌作用的重要機(jī)制之一，但CCAT2在卵巢癌中的致癌作用仍需要在大量樣本研究中進(jìn)一步探索和驗(yàn)證。

2.8 ANRIL ANRIL定位于染色體9q21，主要通過表觀遺傳機(jī)制調(diào)控其鄰近的腫瘤抑制因子-細(xì)胞周期依賴性激酶抑制基因（CDKN2A/B），從而調(diào)控細(xì)胞增殖和衰老。Qiu等[26]發(fā)現(xiàn)ANRIL在高級別漿液性卵巢癌組織中的表達(dá)水平顯著升高，可能通過抑制鄰近腫瘤抑制因子CDKN2A/B的表達(dá)和DNA損傷反應(yīng)后期p16INK4a蛋白、p19ARF蛋白的表達(dá)發(fā)揮作用。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，敲低ANRIL后，卵巢癌細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2B（p15INK4B）增加，Bcl-2 mRNA水平降低；而ANRIL高表達(dá)時(shí)，p15INK4B減少，Bcl-2 mRNA水平升高，Caspase-9和Caspase-3水平明顯下降，提示ANRIL可能通過調(diào)控p15和Bcl-2表達(dá)干擾細(xì)胞周期和凋亡通路促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[27]。筆者認(rèn)為ANRIL是一種致癌因子，有望成為一種新的卵巢癌診斷或預(yù)后生物標(biāo)志物。

2.9 人卵巢癌特異轉(zhuǎn)錄子2（human OC-specific transcript 2，HOST2） HOST2位于10號染色體，在人卵巢癌組織尤其是上皮性卵巢癌中高度特異性表達(dá)。HOST2對腫瘤細(xì)胞的生長、增殖及侵襲均有明顯促進(jìn)作用。Gao等[28]發(fā)現(xiàn)，抑制HOST2的表達(dá)，卵巢癌 OVCAR3細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力顯著降低。HOST2的致癌作用可能通過競爭性結(jié)合let-7b，使其靶基因HMGA2、c-Myc、Dicer、胰島素樣生長因子ⅡmRNA結(jié)合蛋白3（Imp3）等促轉(zhuǎn)移基因表達(dá)上調(diào)實(shí)現(xiàn)。因此，筆者認(rèn)為干擾HOST2與多種miRNA的相互作用，可成為抑制卵巢癌發(fā)生和發(fā)展的一種途徑。

2.10 應(yīng)激誘導(dǎo)長非編碼轉(zhuǎn)錄本5（long stress-induced non-coding transcript 5，LSINCT5） LSINCT5位于細(xì)胞核內(nèi)，可能由RNA聚合酶Ⅲ轉(zhuǎn)錄而來。Xu等[29]發(fā)現(xiàn)，LSINCT5在卵巢癌中表達(dá)顯著升高，與FIGO晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，干擾其表達(dá)可抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲等生物學(xué)行為。LSINCT5低表達(dá)引起核旁斑點(diǎn)結(jié)構(gòu)蛋白1（PSPC1）基因表達(dá)下降，影響DNA損傷修復(fù)，進(jìn)而激活Caspase家族蛋白酶促使細(xì)胞凋亡。Long等[30]指出，敲除LSINCT5后，卵巢癌細(xì)胞中趨化因子受體 4（CXCR4）mRNA和蛋白表達(dá)下降，而趨化因子CXCL12 mRNA和蛋白表達(dá)水平不變，提示LSINCT5可能通過調(diào)控CXCR4的表達(dá)干擾CXCL12/CXCR4相互作用促進(jìn)卵巢癌轉(zhuǎn)移。因此，筆者認(rèn)為LSINCT5的致癌活性可作為預(yù)測卵巢癌進(jìn)展、預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)。

3 卵巢癌中表達(dá)下調(diào)的lncRNAs

3.1 母源性印記基因3（maternally expressed gene 3，MEG3） MEG3位于14號染色體。在多種腫瘤組織和細(xì)胞中，MEG3的表達(dá)是降低甚至缺失的。MEG3在腫瘤組織中低表達(dá)或不表達(dá)的現(xiàn)象是多種機(jī)制相互作用的結(jié)果，而MEG3啟動(dòng)子高甲基化抑制了MEG3 mRNA表達(dá)可能是主要原因。Sheng等[31]發(fā)現(xiàn)，相較正常卵巢組織，MEG3在卵巢癌組織中表達(dá)水平明顯降低，而上調(diào)MEG3的表達(dá)則會抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡。Xiu等[32]研究發(fā)現(xiàn)MEG3表達(dá)上調(diào)時(shí)，自噬相關(guān)分子 LC3-Ⅱ、ATG3、溶酶體關(guān)聯(lián)膜蛋白 1（LAMP1）水平隨之升高，提示MEG3可能通過調(diào)節(jié)ATG3活性、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬來抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抑癌作用。Zhang等[33]發(fā)現(xiàn)MEG3表達(dá)降低或缺失時(shí)，可直接降低p53的表達(dá)，提示p53可能也參與MEG3的抑癌作用。Peng等[34]發(fā)現(xiàn)MEG3通過競爭性結(jié)合miR-181a，上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，調(diào)控胃癌的發(fā)生、發(fā)展，而miR-181a通過調(diào)控EMT影響卵巢癌預(yù)后[35]。綜上，筆者認(rèn)為，MEG3具有抑制腫瘤的作用，抑制MEG3啟動(dòng)子高甲基化、干擾MEG3與miRNA的結(jié)合，有可能成為抗腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。

3.2 X失活特異轉(zhuǎn)錄子（X-inactive specific transcript，XIST） XIST位于X染色體失活區(qū)域。XIST異常表達(dá)在一些惡性腫瘤尤其是女性生殖系統(tǒng)來源的惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中有重要意義。Zhong等[36]發(fā)現(xiàn)XIST在卵巢癌細(xì)胞株中的表達(dá)是下降的，同時(shí)伴有X失活的缺失，這可能與X特異性抗性基因重新激活并大量表達(dá)有關(guān)。XIST表達(dá)減少也會降低卵巢癌細(xì)胞對紫杉醇的敏感性，提示XIST具有抑癌作用，其表達(dá)下調(diào)對預(yù)測卵巢癌具有一定意義。Yao等[37]研究指出，miR-152競爭性結(jié)合XIST與敲低XIST具有同等效應(yīng)的促癌作用。筆者分析以上研究結(jié)果，認(rèn)為卵巢癌中XIST的減少是否與ceRNA的競爭抑制有關(guān)以及干擾miRNA和XIST的結(jié)合是否有效阻礙腫瘤進(jìn)展都需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

3.3 生長阻滯特異性轉(zhuǎn)錄因子5（growth arrest-special transcript 5，GAS5） GAS5位于1號染色體。大量研究表明，GAS5在大多數(shù)腫瘤組織中低表達(dá)，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。Li等[38]發(fā)現(xiàn)GAS5在卵巢腫瘤組織中低表達(dá)，表達(dá)水平與腫瘤大小、侵襲深度、TNM分期均呈負(fù)相關(guān)。上調(diào)GAS5表達(dá)時(shí)，CCND1明顯降低，而p21和凋亡蛋白酶激活因子1（APAF1）水平均明顯升高，細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力顯著下降，提示GAS5可能通過調(diào)控細(xì)胞周期和凋亡通路發(fā)揮抗腫瘤作用。此后研究也加強(qiáng)了這種推測：GAS5過表達(dá)時(shí)，腫瘤細(xì)胞中白介素 1B（IL-1B）、IL-10、IL-18及乳酸脫氫酶（LDH）水平升高，而敲低GAS5則效果相反[39]。Gao等[40]發(fā)現(xiàn)GAS5高表達(dá)激活卵巢癌細(xì)胞中 Bcl-2相關(guān)X蛋白（BAX）或BAK，進(jìn)而上調(diào)Caspase-3水平，破壞線粒體膜電位，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，提示線粒體介導(dǎo)的凋亡通路也可能是GAS5的作用機(jī)制之一。筆者認(rèn)為，GAS5具有明確的抑制腫瘤進(jìn)展的作用，提高GAS5表達(dá)水平可有效干擾卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展。

4 卵巢癌中表達(dá)尚不清楚的lncRNAs

HOXA11-AS位于7號染色體蛋白編碼基因同源框A區(qū)域（HOXA）。Richards等[41]發(fā)現(xiàn)HOXA11-AS在上皮性卵巢癌中的表達(dá)水平明顯低于正常卵巢組織，具有腫瘤抑制功能。而Yim等[42]發(fā)現(xiàn)HOXA11-AS在漿液性卵巢癌中表達(dá)明顯上調(diào)，且表達(dá)水平與組織學(xué)分級及血清糖類抗原CA125水平顯著相關(guān)，具有致癌活性。筆者認(rèn)為HOXA11-AS在上皮性卵巢癌和漿液性卵巢癌中的相反表現(xiàn)可能與組織特異性相關(guān)，HOXA11-AS在腫瘤中的生物學(xué)功能需要更多實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 總結(jié)和展望

卵巢癌是最致命的婦科惡性腫瘤，由于早期臨床癥狀不典型、篩查指標(biāo)不靈敏以及化療耐藥，往往診斷較晚且易復(fù)發(fā)，預(yù)后極差。因此，開發(fā)新的生物標(biāo)志物來協(xié)助卵巢癌早期診斷、預(yù)后評估和療效監(jiān)測是十分急迫的。近年來，大量研究表明lncRNAs在調(diào)控卵巢癌進(jìn)展中具有顯著的功能，lncRNAs的過表達(dá)、缺失或突變與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、預(yù)后或復(fù)發(fā)密切相關(guān)。一些特異性的lncRNAs有可能成為卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

隨著RNA測序技術(shù)、基因芯片技術(shù)以及生物化學(xué)、分子生物學(xué)機(jī)制的發(fā)展和應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)新的lncRNAs的速度正迅速增長，有關(guān)lncRNAs在卵巢癌中作用的研究也越來越多，但只有少數(shù)lncRNAs在卵巢癌中表達(dá)具有明確特征，其中可以用于臨床應(yīng)用的就更屈指可數(shù)了。此外，目前對卵巢癌相關(guān)lncRNAs的研究大多局限在lncRNAs對細(xì)胞命運(yùn)的作用上，揭示lncRNAs與miRNA或蛋白結(jié)合的相關(guān)功能位點(diǎn)的研究鳳毛麟角。因此，想要在分子水平上闡明lncRNAs在卵巢癌中的作用機(jī)制和信號通路，并應(yīng)用于臨床實(shí)踐，還需要更多的研究。