血尿酸水平與急性缺血性腦卒中預(yù)后關(guān)系的meta分析

彭 程，張?jiān)傣?，林貴英，呂小亮

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.暨南大學(xué)附屬江門五邑中醫(yī)院 腦病科，廣東 江門 529000)

腦血管疾病(cerebrovascular disease,CVD)目前是世界第二大死因以及致殘的主要原因。關(guān)于我國(guó)全國(guó)范圍內(nèi)的流行病學(xué)研究顯示中風(fēng)給人們帶來的疾病負(fù)擔(dān)越來越重[1]。2017年發(fā)表的中國(guó)全國(guó)中風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查(NESS-China)報(bào)告的我國(guó)腦卒中發(fā)病率、患病率、病死率分別為345.1/10萬(wàn)人年、1596.0/10萬(wàn)人年和159.2/10萬(wàn)人年。每年新發(fā)病例數(shù)約240萬(wàn)，死亡病例約110萬(wàn)，存活者約1100萬(wàn)[2]。這些數(shù)據(jù)表明，與過去相比，中風(fēng)發(fā)病率和患病率顯著上升。鑒于我國(guó)是世界上人口基數(shù)最大的國(guó)家之一，并且隨著我國(guó)逐漸步入老齡化社會(huì)，腦卒中帶來的醫(yī)療負(fù)擔(dān)與資源投入進(jìn)一步增大，因此需要采取更有力和更有效的措施來減輕腦卒中的負(fù)擔(dān)。而闡明可干預(yù)的危險(xiǎn)因素同腦卒中預(yù)后的關(guān)系可有效減少不良預(yù)后的發(fā)生。

尿酸是一種弱有機(jī)酸，是外源性和內(nèi)源性嘌呤核苷酸代謝的最終產(chǎn)物。尿酸同時(shí)也是血液中最重要的抗氧化劑之一，其濃度幾乎是其他抗氧化劑的10倍。它被用作超氧化物，羥基和氧自由基的清除劑。在體內(nèi)尿酸水平通常通過腎臟來調(diào)節(jié)其生成和排泄之間的平衡。尿酸一方面來自外源性高嘌呤食物的攝入，像海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟等，另一方面由體內(nèi)組織分解代謝產(chǎn)生[3]。高尿酸血癥一般被定義為血清尿酸(serum uric acid,SUA)濃度大于6.8 mg/dl[4]。目前高尿酸血癥已被認(rèn)為是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的主要原因[5]。但是，關(guān)于高尿酸血癥同中風(fēng)之間的關(guān)系是不明確的。在之前的十多年中，許多前瞻性研究分析了SUA水平與中風(fēng)預(yù)后之間的關(guān)系，但不同研究的結(jié)果一直存在矛盾。Brouns等[6]發(fā)現(xiàn)腦卒中發(fā)病后1周內(nèi)尿酸的降低與更嚴(yán)重的卒中、不良的卒中演變及不良預(yù)后有關(guān)。Kwan等[7]認(rèn)為高尿酸與不良結(jié)局和早期神經(jīng)功能惡化相關(guān)。Seet等[8]則認(rèn)為尿酸四分位數(shù)水平與急性缺血性腦卒中不良功能結(jié)局之間呈U形關(guān)系，尿酸水平過低或過高的患者預(yù)后均較差。因此，為了更全面的評(píng)估SUA對(duì)急性缺血性腦卒中預(yù)后的影響，我們對(duì)研究文獻(xiàn)進(jìn)行了meta分析，綜合評(píng)價(jià)兩者之間的關(guān)系，從而為急性腦卒中提供更好的管理。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 隊(duì)列研究，包括前瞻性隊(duì)列研究和回顧性隊(duì)列研究。

1.1.2研究對(duì)象 研究對(duì)象為急性缺血性腦卒中的患者。

1.1.3結(jié)局指標(biāo) ①有可分析的比值比(OR)和它的95%置信區(qū)間(95%CI)，或者其他數(shù)據(jù)使得文獻(xiàn)可被分析；②有完整的結(jié)局指標(biāo)，如mRS評(píng)分，病死率，NIHSS評(píng)分，中風(fēng)復(fù)發(fā)率等，且對(duì)結(jié)局指標(biāo)有完整的定義，并提供SUA的足夠數(shù)據(jù)來分析對(duì)急性缺血性腦卒中患者的預(yù)后影響；③僅納入人類研究。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①兩組間基線特征無可比性或未提供基線信息；②未報(bào)告SUA水平的相關(guān)數(shù)據(jù)來評(píng)估腦卒中預(yù)后的關(guān)系，或未報(bào)告中風(fēng)后結(jié)果的研究；③非英文文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索公開發(fā)表的有關(guān)SUA對(duì)急性缺血性腦卒中預(yù)后關(guān)系的隊(duì)列研究，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2019年11月20日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式。檢索詞為“uric acid OR UA OR hyperuricemia”AND”ischemic stroke OR stroke OR cerebrovascular accident OR cerebral infarction OR brain vascular accident OR cerebrovascular stroke OR brain ischemia OR brain infarction OR cerebral ischemia OR cerebrovascular disorder OR cerebrovascular disease”。將檢索到的文獻(xiàn)限制為英文文獻(xiàn)。并通過閱讀相關(guān)的綜述及對(duì)檢索出來的文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行查閱，將符合要求的文獻(xiàn)納入進(jìn)來。當(dāng)同一研究被包含在不同的數(shù)據(jù)庫(kù)中時(shí)，選擇最新最全的納入進(jìn)來。本研究的實(shí)施及報(bào)告遵循流行病學(xué)觀察性研究的meta分析報(bào)告規(guī)范(MOOSE)。

1.3數(shù)據(jù)收集與質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究所有數(shù)據(jù)均由兩位作者使用預(yù)先設(shè)定的Excel表格獨(dú)立提取所需數(shù)據(jù)，如果遇到分歧，由兩位討論協(xié)商解決。從每個(gè)研究中提取以下數(shù)據(jù)：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、所在國(guó)家、隨訪時(shí)間、隊(duì)列規(guī)模、男女比例、平均年齡、SUA評(píng)估方法、對(duì)應(yīng)每個(gè)SUA水平的OR值及其95%CI、對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)的定義、對(duì)結(jié)果的評(píng)價(jià)指標(biāo)等。

1.4納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 本研究采用Cochrane非隨機(jī)研究方法學(xué)組推薦的Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale:Cohort Studies(NOS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量。NOS評(píng)分[9]包括三大方面，研究對(duì)象的選擇、隊(duì)列的可比性和結(jié)局?？偡止?分。本研究將評(píng)分>7分的研究定義為高質(zhì)量研究。意見不統(tǒng)一時(shí)討論解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用OR值作為評(píng)價(jià)SUA與卒中結(jié)局關(guān)系的效應(yīng)指標(biāo)。由于不同的研究采用不同的結(jié)局指標(biāo)評(píng)估結(jié)果，本研究將結(jié)局指標(biāo)轉(zhuǎn)化為OR來進(jìn)行評(píng)估。單個(gè)研究的OR值及對(duì)應(yīng)的SE均對(duì)數(shù)化為標(biāo)準(zhǔn)分布。采用χ2和I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。I2為25%、50%、75%分別被視為輕度、中度、高度異質(zhì)性的界值[10]。當(dāng)研究存在中度或高度異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。同時(shí)通過將可能影響受試者預(yù)后的不同因素分為不同的亞組，進(jìn)行敏感性分析，觀察敏感性分析的結(jié)果有無實(shí)質(zhì)性的變化，若沒有，說明其結(jié)果較為可信，反之，下結(jié)論時(shí)應(yīng)特別慎重。當(dāng)研究數(shù)量>10個(gè)時(shí)，運(yùn)用Egger秩檢驗(yàn)來識(shí)別發(fā)表偏倚。本研究所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用Stata 16.0軟件(Stata Corp LP,College Station,TX)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并將雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)1406篇，經(jīng)過逐層篩選，最終納入14個(gè)隊(duì)列研究[11-24]，共15 283名急性缺血性腦卒中患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2納入研究的基本特征 見表1。

2.3納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的NOS評(píng)分

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1與SUA預(yù)后關(guān)系 14篇文獻(xiàn)共納入急性缺血性腦卒中患者15 283例，不同研究的樣本量134～3 731例[18，20]。這些研究發(fā)表于2003-2018年。其中7個(gè)來自于中國(guó)[12,14-16,19,22,24]，6個(gè)來自于歐洲[11,13,18,20-21,23]，1個(gè)來自于墨西哥[17]。在納入的14個(gè)研究中，4項(xiàng)研究的患者接受了溶栓治療[21-24]；8個(gè)研究對(duì)腦卒中按照TOAST原則進(jìn)行了分類[11-15,17,19,22]。8個(gè)研究將90天的mRS評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)[12-15,19,21-22,24]。在我們的審查中，我們注意到了3種不同的結(jié)果趨勢(shì)。一部分研究發(fā)現(xiàn)SUA水平的升高與良好結(jié)局之間存在正相關(guān)[11,14-15,17,21-24]。Amaro等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與溶栓治療合用時(shí)，有317名患者的病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，且這部分患者的SUA水平更高。相反，另一部分研究報(bào)道了因SUA水平升高而導(dǎo)致卒中后預(yù)后不良原因[12,16,18,20]。Weir等[20]對(duì)3 731例患者的研究結(jié)果表明SUA水平每增加1.7 mg/dl，卒中不良結(jié)局的發(fā)生率增加27%，且患者重復(fù)卒中的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。然而，Miedema等[13]分析了226例中風(fēng)患者的檢驗(yàn)結(jié)果，報(bào)道了短期或長(zhǎng)期隨訪中SUA水平與急性缺血性腦卒中之間無明顯相關(guān)性。Yang等[19]通過對(duì)卒中后90天患者功能預(yù)后的報(bào)道，表明SUA水平與卒中之間存在U型非線性關(guān)系，根據(jù)SUA的濃度，其可表現(xiàn)為保護(hù)或者有害的結(jié)果。見圖2。

圖2 SUA與腦卒中預(yù)后關(guān)系的meta分析森林圖

在納入的14篇文獻(xiàn)中，8篇為前瞻性隊(duì)列研究[12-13,17-19,21-23]，6篇為回顧性隊(duì)列研究[11,14-16,20,24]。各項(xiàng)研究的OR值在0.652～1.76，存在明顯的異質(zhì)性(P=0.006，I2=55.3%)。運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型后合并的OR值在1.18(95%CI，1.10-1.26)，表明高尿酸與腦卒中的良好預(yù)后相關(guān)。預(yù)后好的患者SUA水平高于預(yù)后差的患者。

2.4.2亞組分析 為了使研究的結(jié)果更有意義，我們根據(jù)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量、國(guó)家及樣本量進(jìn)行了亞組分析。我們發(fā)現(xiàn)，低質(zhì)量研究(NOS≤7分)的異質(zhì)性(P=0.01，I2=69.9%)相較于高質(zhì)量研究(NOS>7分)的異質(zhì)性(P=0.069，I2=45.0%)更明顯，但OR值之間差異不明顯。本研究認(rèn)為低質(zhì)量研究可能是異質(zhì)性的來源之一。小樣本研究(樣本量≤500例)和大樣本研究(樣本量>500例)的I2分別為0.0%和65.0%。此外，中國(guó)與其他國(guó)家之間的I2分別為66.9%和26.8%。結(jié)果提示研究文獻(xiàn)質(zhì)量的高低和國(guó)別可能為異質(zhì)性來源的原因。見表3。

2.4.3敏感性分析 敏感性分析顯示第二項(xiàng)研究的結(jié)果對(duì)總體的影響較大，當(dāng)去除第二項(xiàng)研究后，未明顯改變總體OR值的大小1.20(95%CI，1.12-1.28)，異質(zhì)性(P=0.085，I2=37.3%)。見圖3。

2.4.4發(fā)表偏倚 漏斗圖分析中沒有存在發(fā)表偏倚。定量Egger檢驗(yàn)所得的P值分別為0.129、0.072，提示亦不存在發(fā)表偏倚。見圖4。

表3 亞組分析結(jié)果

圖3 敏感性分析

圖4 納入研究的發(fā)表偏倚

3 討 論

尿酸作為一種有機(jī)酸，質(zhì)量為168.1103 g/mol。正常情況下通過尿液從人體排出。由于雌激素對(duì)女性尿酸排泄的增加及對(duì)近端小管中URAT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制，使正常女性血液中尿酸濃度較男性低[25]。尿酸作為一種有效的抗氧化劑，提供了血液中大約60%的自由基清除能力，其濃度在腦卒中后較之前顯著增加[26]。氧化應(yīng)激在缺血性腦損傷中發(fā)揮了重要的作用。由于血管的閉塞導(dǎo)致了缺血的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，梗死的核心區(qū)由于缺乏血液的灌注從而產(chǎn)生了不可逆的改變，周圍區(qū)域則由于灌注的減少使神經(jīng)細(xì)胞的功能受損。因此這一塊缺血半暗帶的保護(hù)日益受到重視。重組組織纖溶酶原激活物(rtPA)就是目前最主要的治療手段[27]。關(guān)于尿酸的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，尿酸或其類似物的給藥可明顯減少大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠的腦損傷及神經(jīng)功能缺損程度[28]。Kikuchi等[29]通過研究尿酸對(duì)rtPA溶栓作用的影響，結(jié)果表明與單獨(dú)使用阿替普酶相比，聯(lián)合尿酸治療減少了梗死體積并抑制了出血性轉(zhuǎn)化，并提示尿酸可能通過防止氧化應(yīng)激來增強(qiáng)阿替普酶介導(dǎo)的溶栓作用。而在另一項(xiàng)針對(duì)rtPA治療卒中患者的試驗(yàn)也表明，尿酸的治療是安全的，并且也取得了良好的結(jié)果[30]。其后在URICO-ICTUS臨床試驗(yàn)的2b/3期中，將接受阿替普酶治療的421名卒中患者隨機(jī)分配1 000 mg尿酸或安慰劑，與阿替普酶輸注靜脈內(nèi)共同給藥。該試驗(yàn)顯示患者對(duì)尿酸的耐受性很高，然而與安慰劑相比，尿酸聯(lián)合溶栓治療并沒有顯著增加卒中后3個(gè)月獲得良好隨訪的患者百分比[31]。然而，本研究的結(jié)果再次提供了證據(jù)，表明高水平的SUA對(duì)急性缺血性腦卒中患者的預(yù)后具有神經(jīng)保護(hù)作用；并且卒中后早期SUA水平的升高速度與NIHSS評(píng)分的高低有一定的相關(guān)性。NIHSS評(píng)分偏高、卒中癥狀嚴(yán)重的患者SUA水平相比之下更高，推測(cè)與SUA可通過降低脂質(zhì)過氧化和活性基質(zhì)金屬蛋白酶的激活有關(guān)[32]，若SUA水平過低，不能清除羥自由基、過氧化氫和過氧亞硝酸鹽，從而促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致梗死擴(kuò)大和預(yù)后不良。同時(shí)一些研究也觀察到SUA與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)尿酸可通過增加精氨酸酶活性并減少內(nèi)皮一氧化氮合酶磷酸化進(jìn)而顯著增加了細(xì)胞內(nèi)超氧化物的形成[33]，促進(jìn)氧化應(yīng)激的進(jìn)程。因此研究認(rèn)為SUA可能表現(xiàn)出抗氧化和促氧化的雙重特性，這取決于其他抗氧化劑的水平、氧化應(yīng)激水平及與目標(biāo)組織之間的相互作用時(shí)間，并且在異常氧化應(yīng)激條件下，抗氧化和促氧化特性之間的平衡有利于神經(jīng)保護(hù)[34]。一些病理生理學(xué)證據(jù)也說明，SUA可保護(hù)內(nèi)皮一氧化氮合酶的氧化修飾，并有助于維持內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的由于氧化應(yīng)激所導(dǎo)致血管擴(kuò)張的能力[35]。

在本meta分析中存在以下幾個(gè)局限性，首先，最主要的是，在這些研究中，各個(gè)研究對(duì)高SUA水平的界定存在差異性，同時(shí)，這些研究的結(jié)局指標(biāo)之間也存在不一致，從而導(dǎo)致納入研究之間存在明顯的異質(zhì)性，進(jìn)而影響結(jié)果的得出以及降低結(jié)果的可信度。在敏感性分析中，當(dāng)去除異質(zhì)性較大的研究后對(duì)結(jié)果未出現(xiàn)大的影響，說明結(jié)果還是可信的。其次，一些研究比較了是否溶栓患者之間SUA水平的變化，以及卒中發(fā)生后不同時(shí)期內(nèi)SUA水平的變化，這些結(jié)果說明SUA水平的變化對(duì)卒中預(yù)后還是有一定的影響。然而，由于各個(gè)研究之間的差異性及多數(shù)研究?jī)H評(píng)估了卒中發(fā)生時(shí)的SUA水平，缺乏連續(xù)觀測(cè)，同時(shí)未能排除個(gè)體之間SUA水平波動(dòng)帶來的影響，使本研究無法進(jìn)一步分析其具體的影響。另外，阿司匹林和利尿劑等常用藥物會(huì)影響SUA水平，但是在大部分研究中都沒有關(guān)于此的信息，也沒有將混雜因素去除。因此，存在未被確認(rèn)的混雜因素可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性。最后，本文僅納入英文文獻(xiàn)，故非英文的文獻(xiàn)可能不會(huì)被納入，因此可能存在語(yǔ)言偏倚。

總之，本meta分析支持SUA水平對(duì)急性缺血性腦卒中后神經(jīng)功能具有積極作用。預(yù)后良好的患者SUA水平高于預(yù)后差的患者，提示發(fā)病后高SUA水平對(duì)良好預(yù)后可能具有提示作用。然而為了進(jìn)一步評(píng)估SUA水平對(duì)急性缺血性腦卒中的影響，還需要開展大規(guī)模的隊(duì)列研究，來指導(dǎo)腦卒中的治療。