宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的Meta分析

邵超，梁婧，龔文婧

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)婦科，北京 102600)

子宮內(nèi)膜息肉來(lái)源于基底層子宮內(nèi)膜，由子宮內(nèi)膜腺體上皮和間質(zhì)組成，由于各種刺激導(dǎo)致子宮內(nèi)膜過(guò)度增生形成，是子宮內(nèi)膜的局灶性良性病變[1]。女性自青春期后均可能發(fā)病，是育齡期及絕經(jīng)期最常見(jiàn)的子宮內(nèi)膜病變。其臨床表現(xiàn)包括異常子宮出血、不孕、不育等，一部分女性也可以沒(méi)有任何癥狀，單純因體檢超聲檢查發(fā)現(xiàn)。異常子宮出血中有21%～39%是因子宮內(nèi)膜息肉引起的，而70%～90%的子宮內(nèi)膜息肉患者有異常子宮出血癥狀，表現(xiàn)為不規(guī)則出血、經(jīng)間期出血或月經(jīng)過(guò)多等[2]。子宮內(nèi)膜息肉癌前病變率及癌變率分別為0.2%～23.8%和0%～12.9%[3]。其病因多與局部持久炎癥刺激、體內(nèi)激素水平、雌孕激素受體分布不均、遺傳等相關(guān)。異常子宮出血與子宮內(nèi)膜息肉的大小可能是子宮內(nèi)膜息肉惡變的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。

目前臨床中廣泛應(yīng)用的治療方法是宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù)，采用宮腔鏡環(huán)形電極，可在鏡下直視切除息肉，較少殘留根部，復(fù)發(fā)率相對(duì)較低。但子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù)后在條件適宜的情況下仍會(huì)復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù)后子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)與術(shù)中殘留息肉根蒂部以及術(shù)后局部高雌激素狀態(tài)有關(guān)[4-5]。有研究顯示，息肉數(shù)量、隨訪時(shí)間與術(shù)后息肉復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)，即息肉越多，術(shù)后隨訪時(shí)間越長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率越高[6]。國(guó)內(nèi)外研究顯示，術(shù)后應(yīng)用孕激素制劑可減少?gòu)?fù)發(fā)[7-8]。本研究主要對(duì)近年來(lái)預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：患有子宮內(nèi)膜息肉且行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)的成年女性，病程、種族及國(guó)籍不限。②研究類型：試驗(yàn)為臨床研究，對(duì)象為人，公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。③干預(yù)措施：試驗(yàn)要求隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組要求使用藥物(包括孕激素制劑、雌孕激素合劑和類似孕激素制劑)口服或放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS)進(jìn)行干預(yù)。對(duì)照組術(shù)后不予處理。試驗(yàn)采取干預(yù)措施的時(shí)間不少于1個(gè)月。試驗(yàn)組和對(duì)照組入選人數(shù)均不少于30例。④結(jié)局指標(biāo)：患者接受宮腔鏡手術(shù)后子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)率。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究目的中不以復(fù)發(fā)率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)；②研究對(duì)象中包含未成年人(<18周歲)的研究；③試驗(yàn)組研究方法中包含其他干預(yù)措施；④重復(fù)發(fā)表或資料類似的研究；⑤無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；⑥綜述、個(gè)案以及摘要等非臨床試驗(yàn)研究。

1.2文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、CBM、Embase、Cochrance等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索時(shí)限為建庫(kù)至2018年12月。中文檢索詞包括子宮內(nèi)膜息肉，宮腔鏡，復(fù)發(fā)，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)。英文檢索詞包括endometrial polyps，hysteroscopy，recurrence，randomized controlled trial，meta-analysis。所有檢索均采用主題詞聯(lián)合其他別稱共同檢索，以CNKI為例，具體檢索策略如下：#1子宮內(nèi)膜息肉or內(nèi)膜息肉；#2宮腔鏡or電視宮腔鏡or宮腔手術(shù)；#3復(fù)發(fā)；#4 #1 AND #2 AND #3。

1.3文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并相互交叉核對(duì)。瀏覽文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初篩，瀏覽全文進(jìn)行復(fù)篩，挑選出的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。如果2名研究者的篩選存在疑義，由第3名上級(jí)研究者進(jìn)行裁決，決定最終是否采用。應(yīng)用Excel軟件對(duì)最終入選的文獻(xiàn)信息進(jìn)行梳理。然后，相同的兩位研究者對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。提取的資料包括：①文獻(xiàn)的標(biāo)題，第一作者及發(fā)表年份；②納入文獻(xiàn)的樣本量，治療方法以及治療療程等信息；③結(jié)局指標(biāo)：復(fù)發(fā)率相關(guān)的數(shù)據(jù)；④質(zhì)量評(píng)價(jià)：對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行Jadad評(píng)分，包括隨機(jī)方法，隨機(jī)隱藏，盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)(退出或失訪)的完整性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)及95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P≥0.1，I2≤50%，提示異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；P<0.1，I2>50%，表明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過(guò)敏感性分析尋找異質(zhì)性來(lái)源以消除影響。使用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，如果數(shù)據(jù)不對(duì)稱分布，則說(shuō)明存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到164篇相關(guān)文獻(xiàn)，并由2位研究人員進(jìn)一步審查。經(jīng)初篩、復(fù)篩后，最終納入24項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[9-32]，均為中文文獻(xiàn)。篩選流程圖見(jiàn)圖1。

2.2納入研究基本特征 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)分布于2009—2017年。14項(xiàng)應(yīng)用口服藥物納入文獻(xiàn)的基本信息及方法學(xué)質(zhì)量見(jiàn)表1。10項(xiàng)應(yīng)用LNG-IUS納入文獻(xiàn)的基本信息及方法學(xué)質(zhì)量見(jiàn)表2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后服用口服藥物預(yù)防復(fù)發(fā)率的Meta分析 有14項(xiàng)研究[9-22](共1 743例患者)采用復(fù)發(fā)率作為效應(yīng)指標(biāo)，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小(P=0.98，I2=0%)，選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(OR=0.18，95%CI0.13～0.25，P<0.000 01)，見(jiàn)圖2。所納入文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分為2～3分，不屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)，因此未進(jìn)行敏感性分析。

2.3.2宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后應(yīng)用LNG-IUS預(yù)防復(fù)發(fā)率的Meta分析 有10項(xiàng)研究[23-32](共1 165例患者)以復(fù)發(fā)率作為效應(yīng)指標(biāo)，各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.79，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(OR=0.15，95%CI0.09～0.23，P<0.000 01)，見(jiàn)圖3。所納入文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分為1～3分，未做敏感性分析。

2.3.3安全性分析 服用口服藥物預(yù)防復(fù)發(fā)的14篇文獻(xiàn)[9-22]中8篇[12-13，15-17，19-20，22]未提及不良反應(yīng)，6篇文獻(xiàn)[9-10，14，18，21]報(bào)道試驗(yàn)組出現(xiàn)惡心、頭暈、乳房脹痛等不良反應(yīng)，未做特殊處理。2篇文獻(xiàn)[11，18]報(bào)道試驗(yàn)組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，口服護(hù)肝藥物后恢復(fù)正常。1篇文獻(xiàn)[21]報(bào)道出現(xiàn)易怒、煩躁等情緒波動(dòng)，未做特殊處理。應(yīng)用LNG-IUS預(yù)防復(fù)發(fā)的10篇文章[23-32]中4篇[24-26,30]未提及不良反應(yīng)，6篇[23，27-29，31-32]提到出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血，4篇[23，27-29]提到環(huán)下移、移位，消毒操作下復(fù)位，2篇[27，32]出現(xiàn)乳房脹痛，2篇[23，32]提及出現(xiàn)閉經(jīng)，1篇[32]提及體重增加，1篇[31]提及感染，均未做特殊處理。

表1 口服藥物預(yù)防復(fù)發(fā)納入文獻(xiàn)的基本信息及方法學(xué)質(zhì)量

表2 應(yīng)用LNG-IUS納入文獻(xiàn)的基本信息及方法學(xué)質(zhì)量

LNG-IUS：左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)

圖2 宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后應(yīng)用口服藥物復(fù)發(fā)率的Meta分析森林圖

LNG-IUS：左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)

2.3.4發(fā)表偏倚 分別對(duì)口服藥物組和LNG-IUS組進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，倒漏斗圖顯示并不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖4、圖5。

3 討 論

近年來(lái)，隨著經(jīng)陰道彩色超聲、宮腔鏡、宮腔碘油造影術(shù)等更清晰的檢查技術(shù)在臨床中的普及，子宮內(nèi)膜息肉的檢出率逐漸升高。目前研究認(rèn)為，由于患者體內(nèi)雌激素水平過(guò)高，導(dǎo)致局部雌、孕激素受體失衡，子宮內(nèi)膜局限性增生，最終形成子宮內(nèi)膜息肉[33]。

圖4 宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后口服藥物復(fù)發(fā)率的漏斗圖

目前治療以手術(shù)切除為主，傳統(tǒng)的治療方法包括使用刮匙、抓鉗、勺鉗等器械搔刮或鉗夾出息肉，雖然傳統(tǒng)方法不產(chǎn)生熱能，對(duì)子宮內(nèi)膜損傷小，但易發(fā)生根蒂部殘留而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。最常用的方法是宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù)，切除時(shí)注意自根部完整切除息肉，應(yīng)當(dāng)切至子宮內(nèi)膜基底層。破壞子宮內(nèi)膜息肉的基底層可以防止其復(fù)發(fā)，僅切除部分息肉或殘留蒂部的子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)率更高。

育齡期女性的息肉復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于絕經(jīng)期女性，因此子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)也與高雌激素水平相關(guān)。目前臨床中術(shù)后廣泛采用孕激素制劑以抑制子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)。但術(shù)后應(yīng)用孕激素治療存在許多不足。孕激素需要長(zhǎng)期服用，而且有頭痛、惡心以及月經(jīng)紊亂等不良反應(yīng)，患者依從性差。有研究報(bào)道，術(shù)后放置LNG-IUS可以發(fā)揮局部高孕激素作用，減少宮腔息肉的復(fù)發(fā)，但常有腹盆腔痛、異常子宮出血、月經(jīng)過(guò)少、閉經(jīng)和良性卵巢囊腫、LNG-IUS脫落等不良反應(yīng)，患者接受度不佳[34]。孕激素制劑減少?gòu)?fù)發(fā)的機(jī)制包括：①孕激素可以拮抗雌激素，降低雌激素水平，抑制子宮內(nèi)膜過(guò)度增生，從而降低子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)率；②通過(guò)負(fù)反饋抑制垂體促性腺激素的分泌，降低促黃體生成激素和促卵泡成熟激素的數(shù)值，顯著減少功能性子宮內(nèi)膜息肉的形成；③有些藥物含有一定劑量的雌激素，可以在術(shù)后快速刺激子宮內(nèi)膜修復(fù)，減少陰道出血的時(shí)間、出血量，從而減少感染的發(fā)生，進(jìn)而減少感染性子宮內(nèi)膜息肉的形成。

本研究所納入的文獻(xiàn)均是宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后的患者，對(duì)照組全部采用空白對(duì)照。對(duì)照組在宮腔鏡術(shù)后的復(fù)發(fā)率總體為23.68%[(209+131)/(862+574)]，干預(yù)后試驗(yàn)組術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯降低，為5.03%[(49+25)/(881+591)]。對(duì)比兩種方法之間，口服藥物組復(fù)發(fā)率為5.56%(49/881)，應(yīng)用LNG-IUS組為4.23%(25/591)，LNG-IUS組的復(fù)發(fā)率稍低。可能的影響因素是口服藥物組的追訪時(shí)間為3～6個(gè)月，而LNG-IUS組為1～4年；口服藥物組普遍治療時(shí)間為3～6個(gè)月，LNG-IUS組有效治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5年，兩者的基線不一致。

隨機(jī)對(duì)照組試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述是指導(dǎo)臨床決策的重要依據(jù)，屬于最高級(jí)別的證據(jù)。因此為了結(jié)果的可信度，試驗(yàn)需要從設(shè)計(jì)、執(zhí)行以及結(jié)果統(tǒng)計(jì)等各個(gè)方面嚴(yán)格要求。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)由2名研究員單獨(dú)進(jìn)行研究，提取資料，避免了選擇性偏倚，但也仍在以下不足：①研究的樣本數(shù)量較少，缺少多中心、大樣本量研究；②普遍未提及隨機(jī)方法，無(wú)法判斷隨機(jī)方法是否正確；③普遍未提及盲法，其原因可能是有些研究如放置LNG-IUS無(wú)法做到盲法，但口服藥物的研究也同樣存在此類問(wèn)題，導(dǎo)致結(jié)果的可信度降低；④大部分的文獻(xiàn)未提及失訪與退出的情況；⑤存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，宮腔鏡手術(shù)后使用口服藥物和放置LNG-IUS可顯著降低子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)率，但目前大樣本的隨機(jī)對(duì)照組試驗(yàn)較少，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，而且發(fā)表的研究存在發(fā)表偏倚，在一定程度上影響了結(jié)論的可信度。本Meta分析的結(jié)果還需要更多高質(zhì)量的文獻(xiàn)進(jìn)行論證，需要更多的設(shè)計(jì)科學(xué)、大樣本量和多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以更好地明確孕激素制劑在宮腔鏡術(shù)后的實(shí)際應(yīng)用效果，為未來(lái)宮腔鏡領(lǐng)域的發(fā)展提供依據(jù)。