抗乙肝病毒藥物致腎功能損傷的危險(xiǎn)因素分析

何鵬園 甘崇杰 許志杰 李春娜

[摘要] 目的 分析抗乙肝病毒藥物致腎功能損傷的危險(xiǎn)因素。 方法 選取2015年6月～2016年6月中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院收治的100例慢性乙型病毒型肝炎（CHB）患者作為研究對象，記錄所有患者性別、年齡、用藥情況，并觀察治療期間估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）的變化。記錄所有患者治療期間腎功能損傷的發(fā)生率。對抗乙肝病毒藥物致腎功能損傷的單因素進(jìn)行分析，采用logistic回歸模型分析抗乙肝病毒藥物致腎功能損傷的多因素分析。 結(jié)果 與治療初期比較，所有患者治療1、2、3年后eGFR值逐漸下降（P < 0.05）。根據(jù)腎損傷情況將患者分為腎損傷組（34例）和無腎損傷組（66例）。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、eGFR水平、抗乙肝病毒藥物與CHB患者發(fā)生腎功能損傷相關(guān)（P < 0.05）;而與性別無關(guān)（P > 0.05）。納入logistic回歸模型，結(jié)果顯示，年齡≥40歲、eGFR水平<90 mL/（min·1.73m2）、抗乙肝病毒藥物阿德福韋酯（ADV）均是導(dǎo)致CHB患者腎功能損傷的危險(xiǎn)因素（P < 0.05）。 結(jié)論 年齡≥40歲、eGFR水平<90 mL/（min·1.73m2）、抗乙肝病毒藥物ADV均是導(dǎo)致CHB患者腎功能損傷的危險(xiǎn)因素，臨床可對上述情況加以重視以預(yù)防腎功能損傷的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 抗乙肝病毒藥物;腎功能;損傷;慢性乙型病毒型肝炎;危險(xiǎn)因素

[中圖分類號] R521.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）05（c）-0067-04

Analysis of risk factors of renal function damage induced by anti-hepatitis B virus drugs

HE Pengyuan? ?GAN Chongjie? XU Zhijie? LI Chun′na

Department of Infectious Disease， the Fifth Affiliated Hospital of Zhongshan University， Guangdong Province， Zhuhai 519000， China

[Abstract] Objective To analyze the risk factors of renal function damage caused by anti-hepatitis B virus drugs. Methods A total of 100 cases of chronic hepatitis B （CHB） in the Fifth Affiliated Hospital of Zhongshan University from June 2015 to June 2016 were selected as the research objects. The sex， age and medication status of all patients were recorded， and the changes of estimated glomerular filtration rate （eGFR） in all patients during treatment was observed during treatment. The incidence of renal impairment was recorded in all patients during treatment. The single factor analysis of renal function damage caused by anti-hepatitis B virus drugs was analyzed. Logistic regression model was used to analyze the multi-factor analysis of renal function damage caused by anti-hepatitis B virus drugs. Results Compared with the initial treatment， the eGFR values of all patients decreased gradually after 1， 2 and 3 years of treatment （P < 0.05）. According to the condition of kidney injury， the patients were divided into kidney injury group （34 cases） and non-kidney injury group （66 cases）. Univariate analysis showed that age， eGFR level， anti-hepatitis B virus drugs were associated with renal impairment in patients with CHB （P < 0.05）， but there was no correlation with gender （P > 0.05）. Logistic regression model was included. The results showed that age ≥40 years old， eGFR < 90 mL/（min·1.73m2） and the anti-hepatitis B virus drug Adefovir Dipivoxil （ADV） were the risk factors of renal dysfunction in CHB patients （P < 0.05）. Conclusion Age≥40 years old， eGFR level <90 mL/（min·1.73m2） and anti-hepatitis B virus drugs ADV are risk factors for renal function damage in CHB patients. Clinical can pay attention to the above situation to prevent the occurrence of renal injury.

[Key words] Anti-hepatitis B drugs; Renal function; Injury; Chronic hepatitis B; Risk factors

乙型肝炎病毒（HBV）是引起慢性乙型病毒型肝炎（CHB）的病原體，HBV感染是目前臨床面臨的比較嚴(yán)重的公共問題[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道[2]，全世界大約有20億人曾感染HBV，約有2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝硬化、肝衰竭及肝細(xì)胞癌。CHB的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，至今尚未完全明確，HBV進(jìn)入肝細(xì)胞后，在肝細(xì)胞內(nèi)合成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，然后再以此DNA為模板，合成新的雙鏈HBV DNA，因HBV DNA的半衰期較長，且存在于細(xì)胞核中，不易被機(jī)體或藥物所清除[3]。因此，CHB的病情進(jìn)展緩慢，難以治愈。目前延緩和阻止CHB疾病進(jìn)展的最有效的方案就是長期接受抗病毒治療，干擾素以及核苷（酸）類似物是治療CHB的常用藥物，且尤以核苷（酸）類似物的應(yīng)用最為廣泛[4]。但由于核苷（酸）類似物的藥效在發(fā)揮作用以后主要在腎臟處進(jìn)行代謝，因此，長期接受抗病毒治療藥物的CHB患者會存在一定程度的腎臟代謝負(fù)擔(dān)，進(jìn)而引起腎損傷[5]。為進(jìn)一步了解抗乙肝病毒藥物對CHB患者腎功能的影響，本研究通過分析抗乙肝病毒藥物致腎功能損傷的危險(xiǎn)因素，以期為今后藥物治療選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2015年6月～2016年6月中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的100例CHB患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性乙型肝炎防治方案（2010版）》[6];②HBV陽性時(shí)間半年以上;③患者估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）≥90 mL/（min·1.73m2），且無血尿、蛋白尿等情況;④經(jīng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶明顯升高;⑤在出現(xiàn)腎功能損害后堅(jiān)持用藥，未行保腎治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并自身免疫性或膽汁淤積性肝病者;②合并甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒感染者;③其他原因引起的肝臟損害者;④合并心肺腎等重要臟器功能障礙者;⑤妊娠及哺乳期婦女;⑥合并高血壓、糖尿病及甲狀腺病史者;⑦既往進(jìn)行過干擾素以及核苷（酸）類似物治療者。患者及其家屬知情本研究且簽署同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

100例患者中，根據(jù)患者病情、經(jīng)濟(jì)及依從性，由患者自愿選擇治療方案，其中單藥治療者61例，單藥包括阿德福韋酯（ADV）（15例）（四川美大康華康藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mg）10 mg/d、恩替卡韋（ETV）（14例）（中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：0.5 mg/片）0.5 mg/d、拉米夫定（LAM）（17例）（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：10 mg）100 mg/d、替比夫定（LDT）（15例）（北京諾華制藥有限公司，規(guī)格：600 mg/片）600 mg/d。聯(lián)合治療者39例，聯(lián)合治療包括LDT聯(lián)合ADV（20例）、LAM聯(lián)合ADV（19例），其用藥劑量與單純用藥劑量一致。所有患者均連續(xù)治療3年。采用門診復(fù)查等方式隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者性別、年齡、用藥情況。觀察所有患者治療期間eGFR的變化。于治療初期，治療1、2、3年后抽取患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，經(jīng)3600 r/min離心13 min，離心半徑8 cm，分離血清，置于-50℃冰箱中待測。采用日立7600型全自動生化分析儀檢測血清肌酐（Scr），嚴(yán)格遵守試劑盒（武漢博士德生物科技有限公司，生產(chǎn)批號：910214）說明書進(jìn)行。采用腎臟病飲食改良簡化公計(jì)算eGFR，評估患者腎功能，eGFR[mL/（min·1.73m2）]=186×Scr -1.154×年齡-0.203×0.742。腎功能損傷的定義： eGFR較基線[90 mL/（min·1.73m2）]下降≥25%，提示有腎損傷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，多組數(shù)據(jù)采用F檢驗(yàn);采用logistic回歸模型分析抗乙肝病毒藥物致腎功能損傷的危險(xiǎn)因素。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療期間eGFR的變化

治療初期，所有患者平均eGFR為（103.82±4.72）mL/（min·1.73m2）;治療1年后，所有患者平均eGFR為（97.74±4.01）mL/（min·1.73m2）;治療2年后，所有患者平均eGFR為（90.79±5.53）mL/（min·1.73m2）;治療3年后，所有患者平均eGFR為（81.73±5.48）mL/（min·1.73m2）;與治療初期比較，治療1、2、3年后eGFR值逐漸下降（F = 26.396，P = 0.000）。

2.2 治療期間腎功能損傷發(fā)生率

100例患者治療1年后8例發(fā)生腎功能損傷，治療2年后21例發(fā)生腎功能損傷，治療3年后34例發(fā)生腎功能損傷，腎功能損傷累計(jì)發(fā)生率為34.00%（34/100）。根據(jù)腎損傷情況將患者分為腎損傷組（34例）和無腎損傷組（66例）。

2.3 抗乙肝病毒藥物致腎功能損傷的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、eGFR水平、抗乙肝病毒藥物與CHB患者發(fā)生腎功能損傷相關(guān)（P < 0.05）;而與性別無關(guān)（P > 0.05）。見表1。

2.4 抗乙肝病毒藥物致腎功能損傷的多因素分析

以CHB患者是否并發(fā)腎功能損傷為因變量（是=1，否=0），以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，具體賦值如下：年齡（≥40歲=1，<40歲=0），eGFR水平[<90 mL/（min·1.73m2）=1，≥90 mL/（min·1.73m2）=0]、抗乙肝病毒藥物（ADV=1，不是ADV=0）。納入logistic回歸模型。結(jié)果顯示，年齡≥40歲、eGFR水平<90 mL/（min·1.73m2）、抗乙肝病毒藥物ADV均是導(dǎo)致CHB患者腎功能損傷的的危險(xiǎn)因素（P < 0.05）。見表2。

[12]? 張鵬.長期應(yīng)用阿德福韋酯對慢性乙型肝炎患者早期腎臟損害的臨床研究[D].重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)，2017.

[13]? 徐勇，馮繼紅，黎志良，等.替比夫定和恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者腎小球?yàn)V過率的影響比較[J].臨床內(nèi)科雜志，2018，35（3）：196-197.

[14]? 李峙臻，汪時(shí)齋.某院2013年至2015年慢性乙型肝炎抗病毒藥物應(yīng)用分析[J].中國藥業(yè)，2017，26（10）：89-91.

[15]? Boyd A，Kouamé MG，Houghtaling L，et al. Hepatitis B virus activity in untreated hepatitis B e antigen-negative human immunodeficiency virus-hepatitis B virus co-infected patients from sub-Saharan Africa[J]. Trans R Soc Trop Med Hyg，2019，113（8）：437-445.

[16]? 付喜花，劉婉婷，婁海波，等.抗病毒藥物治療對乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后及血小板水平的影響[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，33（6）：485-488.

[17]? 曹振環(huán)，柳雅立，馬麗娜，等.HBeAg陰性慢性乙型肝炎獲得HBsAg清除與血清白細(xì)胞介素17水平的關(guān)系[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（7）：1292-1295.

[18]? O′Connor SM，Mixson-Hayden T，Ganova-Raeva L，et al. Integrated HIV surveillance finds recent adult hepatitis B virus （HBV） transmission and intermediate HBV prevalence among military in uncharacterized Caribbean country [J]. PLoS One，2019，14（10）：e0222835.

[19]? 周怡，劉妍，徐東平，等.多重耐藥HBV感染特點(diǎn)及挽救治療策略[J].傳染病信息，2017，30（2）：109-114.

[20]? 劉洪媛，柳芳，姜廷軍，等.瞬時(shí)彈性掃描對慢性乙型肝炎抗病毒治療后肝臟纖維化的評價(jià)應(yīng)用研究[J].中國醫(yī)學(xué)裝備，2018，15（1）：74-77.

[21]? 劉大鳳，劉亞玲，王永，等.慢乙肝Fibroscan彈性值主要影響因素最佳臨界點(diǎn)分析[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2019， 14（4）：421-425，430.

[22]? 李桂霞，陳富明，彭武建，等.抗乙肝病毒藥物對慢性乙型病毒性肝炎患者腎功能的影響及其危險(xiǎn)因素分析[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2019，37（8）：14-16.

[23]? 趙康路.阿德福韋酯和替比夫定對腎功能影響的研究進(jìn)展[J].分子影像學(xué)雜志，2019，42（2）：238-240.

[24]? 何艷杰.恩替卡韋對輕度腎功能損傷慢性乙型肝炎患者eGFR的影響[D].沈陽：中國醫(yī)科大學(xué)，2016.

[25]? 高勝利，趙剛，徐密琴，等.恩替卡韋長療程后聯(lián)合或序貫IFNα治療慢性乙型肝炎的效果與安全性分析[J].臨床肝膽病雜志，2018，34（2）：268-271.

[26]? 余冰冰，張麗芬，陳志錦，等.慢性乙型肝炎合并肝脂肪變經(jīng)恩替卡韋抗病毒治療的效果[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2019， 9（1）：250-252.

[27]? 趙慶鋒，肖招英，張東萍，等.長期應(yīng)用阿德福韋酯治療的慢性乙型肝炎患者的尿磷排泄指數(shù)變化對腎臟損害預(yù)測的相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（12）：24-27，封3.

[28]? 唐剛，周志明，張镕，等.上海市松江區(qū)佘山鎮(zhèn)常住人口腎功能損傷情況及其相關(guān)因素[J].上海預(yù)防醫(yī)學(xué)，2018， 30（5）：358-362.

（收稿日期：2019-11-08? 本文編輯：劉永巧）