基于隊列隨訪觀察探討過敏性紫癜性腎炎患者的中醫(yī)證型

章飛飛　田帥　朱斌　杜園園　殷佳珍　李先法　孫玥　張美娟　陳洪宇　王永鈞

[摘要] 目的 基于隊列隨訪觀察探索過敏性紫癜性腎炎中醫(yī)辨證分型分布特點，指導臨床診治。 方法 收集2013年1月～2018年2月于浙江中醫(yī)藥大學附屬廣興醫(yī)院就診，確診為過敏性紫癜性腎炎的130例患者的一般資料、中醫(yī)證候、腎穿刺病理報告及臨床指標，并對患者辨證分組;分析中醫(yī)證型的分布規(guī)律及各辨證分組間臨床指標的差異。 結果 在130例過敏性紫癜性腎炎的患者中，男54例（占41.5%），女76例（占58.5%）;平均年齡（33.04±16.55）歲。辨證包含腎虛證115例，包含瘀痹證113例，包含風濕證56例，包含肝風證27例，包含溺毒證3例。比較臨床病理指標及預后情況發(fā)現(xiàn)：風濕證組患者的24 h蛋白定量及新月體比例大于非風濕證組，腎功能下降更快（P=0.011）。肝風證組血肌酐、24 h蛋白定量高于非肝風證組患者，而估算腎小球濾過率低于非肝風證組，腎功能下降更快（P=0.005）。風熱證組基質(zhì)炎細胞浸潤和小管萎縮/間質(zhì)纖維化程度高于非風熱證組，其余臨床指標及預后分析無明顯差異。 結論 腎虛證和瘀痹證是過敏性紫癜性腎炎的基本證候，風濕證是本病主要證候，是可以及時干預、逆轉病情的關鍵階段，肝風證是本病的進展階段，預后欠佳，風熱證不是影響本病的主要證候。

[關鍵詞] 過敏性紫癜性腎炎;病理分型;中醫(yī)分型;相關因素

[中圖分類號] R726.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）11-0150-06

Investigation on traditional Chinese medicines syndromes of patients with henoch-schonlein purpura nephritis based on cohort follow-up observation

ZHANG Feifei1， 2? ?TIAN Shuai3? ?ZHU Bin2? ?DU Yuanyuan2? ?YIN Jiazhen2? ?LI Xianfa2? ?SUN Yue2? ZHANG Meijuan2? CHEN Hongyu2? ?WANG Yongjun2

1.Third Clinical Medical College， Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou? ?310053， China; 2.Department of Nephrology， Guangxing Hospital Affiliated to Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou? ?310013， China; 3.Department of Nephrology， Zhumadian Traditional Chinese Medicine Hospital in Henan Province， Zhumadian? ?463000， China

[Abstract] Objective To explore the characteristics of traditional Chinese medicine（TCM） syndrome differentiation and distribution of Henoch-Schonlein purpura nephritis based on cohort follow-up observation， and to provide guidance in clinical diagnosis and treatment. Methods General information， TCM syndromes， renal puncture pathological reports and clinical indexes of 130 patients who were treated and diagnosed with henoch-schonlein purpura nephritis at Guangxing Hospital Affiliated to Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine from January 2013 to February 2018 were collected， and the patients were divided into syndrome differentiation groups; the distribution rules of TCM syndromes and the differences in clinical indexes among different syndrome differentiation groups were analyzed. Results Among 130 patients with henoch-schonleinpurpura nephritis， there were 54（accounting for 41.5%） males and 76 （accounting for 58.5%） females， with an average age of（33.04±16.55）years old. After syndrome differentiation， there were 115 patients with kidney deficiency syndrome， 113 patients with stasis syndrome， 56 patients with rheumatic syndrome， 27 patients with liver wind syndrome， and 3 patients with toxic drowning syndrome. After comparing the clinical case indexes and prognosis， it was found that the 24 h protein quantification and proportion of crescent body in the rheumatic syndrome group were higher than those in the non-rheumatic syndrome group， and the renal function decreased faster（P=0.011）. The serum creatinine and 24 h protein quantification in the liver wind syndrome group were higher than those in the non-liver wind syndrome group， while the estimated glomerular filtration rate was lower than that in the non-liver wind syndrome group， and the renal function decreased faster（P=0.005）. The degree of stromal inflammatory cell infiltration and tubular atrophy/interstitial fibrosis in the wind-heat syndrome group was higher than that in the non-wind-heat syndrome group， and there was no significant difference in other clinical indexes and prognostic analysis. Conclusion Kidney deficiency syndrome and stasis syndrome are the basic syndromes of henoch-schonlein purpura nephritis; rheumatic syndrome is the main symptom of this disease， and is the key stage to intervene and reverse the condition in time; liver wind syndrome is the progressive stage of the disease， with poor prognosis; and wind-heat syndrome is not the main syndrome affecting this disease.

[Key words] Henoch-schonlein purpura nephritis; Pathological differentiation; TCM differentiation; Correlated factors

過敏性紫癜性腎炎（Henoch-Schonleinspurpura nephritis，HSPN）年發(fā)病率（6.1～20.4）/10萬人[1，2]，部分HSPN患者表現(xiàn)為鏡下血尿或蛋白尿，部分自限恢復者預后良好，但仍有一部分患者病情逐步進展為慢性腎臟病或終末期腎臟病[3]。HSPN在成人繼發(fā)性腎小球腎炎位居第二位，且成人患者臨床預后差[4]。在2012版KDGIO腎小球腎炎臨床實踐指南建議HSPN臨床治療參考IgA腎病治療方案[5]。目前西藥治療取得一定療效，但部分患者療效仍欠佳，逐步進展為慢性腎衰竭，且糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療仍具有一定的副作用[6，7]。

由于HSPN病理表現(xiàn)為IgAN，相關研究[8]也表明IgA腎病和HSPN的起病誘因、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)多有一致或重疊，二者發(fā)病機制始動因素都是IgA1分子的異常糖基化，也有學者認為IgAN為HSPN的單純腎內(nèi)表現(xiàn)形式，表明IgA腎病與HSPN關系密切。

王永鈞[3]教授通過對1148例的流行病學觀察，認為五型辨證貼近臨床， 有利于及時判斷IgA腎病的獨立危險因素、可逆因素及對預后的強預測因子。鑒于HSPN與IgAN的密切聯(lián)系，我們推測王永鈞教授的五型辨證方案也適用于HSPN的辨證施治。

鑒于臨床辨證分型目的是了解不同證型的預后風險，對于結局不同的患者則可針對性的辨證施治。故本文采用結合觀察性研究的隨訪結局分析來評估五型辨證方案對HSPN結局的影響，以指導臨床辨證分型。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月～2018年2月浙江中醫(yī)藥大學附屬廣興醫(yī)院腎內(nèi)科就診，確診為HSPN的患者。在確診的130例HSPN的患者中，男54例，女76例;最小年齡9歲，最大年齡72歲，平均（33.04±16.55）歲，其中男性年齡均值（31.39±16.66），女性年齡均值（34.21±16.49），差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。發(fā)病誘因：明確誘因48例，以上呼吸道感染與食物為主。單純皮膚紫癜占并發(fā)癥的主要比例。腎活檢病理類型以Ⅲ級（81.54%）和Ⅱ級（14.62%）為主。見表1。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學附屬廣興醫(yī)院倫理委員會批準同意。

1.2 西醫(yī)診斷標準與中醫(yī)辨證分型

1.2.1 西醫(yī)診斷標準? 參考王海燕[9]主編《腎臟病學（第3版）》，并排除其他繼發(fā)性腎炎患者如系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎、乙肝相關性腎炎等。

1.2.2 HSPN的中醫(yī)辨證分型? 參考王永鈞[3]教授提出的IgA腎病的中醫(yī)辨證方案，具體五型辨證方案如下：（1）腎氣陰兩虛證（腎虛證）：尿有微量泡沫（24 h尿蛋白定量<1.0 g或兼有多形性紅細胞尿），腰酸乏力，氣短懶言，易感冒，自汗/盜汗，夜尿增多，手足心熱，目睛干澀，咽干咽燥。脈細數(shù)，舌淡紅，舌體胖或邊有齒痕，苔薄。（2）腎絡瘀痹證（瘀痹證）：持續(xù)性血尿（含鏡下多形性紅細胞尿），腰痛固定，病久（病程≥3個月），舌下脈絡瘀滯，皮膚瘀斑，肢體麻木，肌膚甲錯，脈細澀，舌質(zhì)紫暗或有瘀點瘀斑。（3）風濕擾腎證（風濕證）：尿多泡沫（24 h尿蛋白定量≥1.0 g或兼有多形性紅細胞尿），水腫，腰困、重、痛，頭身/肌肉/肢節(jié)酸楚，皮膚瘙癢，惡風，脈細滑或弦，舌苔薄膩。（4）肝風內(nèi)動證（肝風證）：頭暈，脈弦（在非同日安靜狀態(tài)下測血壓高于140/90 mmHg不少于2次），伴有泡沫尿，頭痛，視物模糊，甚則黑蒙，急躁易怒，震顫，搐搦，脈弦細或弦數(shù)，舌紅苔薄或膩。（5）溺毒內(nèi)留證（溺毒證）：呼氣時有尿臭，伴有腎功能水平重度下降[GFR≤29 mL/（min·1.73 m2）]，納呆、泛惡，面色不華（貧血），畏寒怕冷，形神疲憊，脈細弱，舌淡苔膩。（6）鑒于風熱證出現(xiàn)時HSPN的尿檢和腎功能易出現(xiàn)異常，本文也對合并風熱證的患者進行了觀察，過敏性紫癜風熱證的辨證標準：起病較急，可合并咽痛，咳嗽，皮膚紫斑色較鮮紅，呈腰部以下對稱性分布，略高出皮膚，或有癢感，伴有發(fā)熱、腹痛、關節(jié)酸痛等癥，舌尖紅，苔薄黃，脈浮數(shù)。

1.3 臨床指標

實驗室檢查（如尿常規(guī)、尿紅細胞位相、24 h尿蛋白、腎小球濾過率、血肌酐、血清白蛋白等）、超聲檢查、腎活檢病理報告等。

1.4 臨床腎活檢病理分型

130例HSPN的患者腎臟穿刺活檢術及腎穿刺標本組織的常規(guī)光鏡檢查、免疫熒光檢查及電鏡檢查分別在浙江中醫(yī)藥大學附屬廣興醫(yī)院腎內(nèi)科及腎病實驗室病理中心進行，病例分型根據(jù)ISKDC（國際兒童腎臟病研究組）關于HSPN分級標準[10]分為Ⅰ～Ⅵ級。

1.5臨床隨訪

隨訪患者的蛋白尿、血肌酐等變化，終點事件定義為：①患者eGFR下降超過40%;②患者需要持續(xù)性腎臟替代治療（腹透或血透）、行腎移植手術、死亡。隨訪終止日期到2019年2月25日。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS21.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。計數(shù)資料采用率、卡方檢驗等來描述;計量資料若符合正態(tài)分布，兩組間比較可采用t檢驗，以均數(shù)±標準差表示;如不符合可進行秩和檢驗、方差分析;對于組間患者預后可進行生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 腎臟受累分析

130例患者中表現(xiàn)為蛋白尿合并血尿患者110例，單純性蛋白尿或血尿患者16例，無蛋白尿及血尿患者4例;表現(xiàn)為輕度蛋白尿（<1.0 g/24 h）患者70例，表現(xiàn)為中等量蛋白尿（1.0～3.5 g/24 h）患者41例，表現(xiàn)為腎病綜合征水平蛋白尿（>3.5 g/24 h）患者15例。腎活檢病理類型分布依次為：Ⅲ級（81.54%）：系膜增生，伴有<50%的腎小球新月體形成和（或）節(jié)段性病變（硬化、黏連、血栓、壞死）;Ⅱ級（14.62%）：單純系膜增生;Ⅳ級（2.31%）：系膜增生，50%～75%腎小球伴有上述病變;Ⅵ級（1.54%）：膜增生性腎小球腎炎;Ⅰ級（0%）：腎小球輕微異常;Ⅴ級（0%）：系膜增生，>75%腎小球伴有上述病變。腎臟病理類型以Ⅲ級為主，與王旭[11]及楊煥丹等[12]研究相符，見表1。

2.2 中醫(yī)辨證分型分布情況

中醫(yī)辨證包含腎虛證115例，包含瘀痹證113例，包含風濕證56例，包含肝風證27例，包含溺毒證3例，見表2。

2.3 HSPN風濕證與非風濕證組臨床和病理指標及預后分析

根據(jù)辨證分型分布情況，將患者分為風濕證組與非風濕證組兩大類，臨床指標分析顯示：風濕證組患者的24 h蛋白定量高于非風濕證組患者，而血清白蛋白、估算腎小球濾過濾低于非風濕證組，病理指標：發(fā)現(xiàn)風濕證組新月體比例大于非風濕證組，風濕組基質(zhì)炎細胞浸潤程度高于非風濕證組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

通過Kaplan-Meier生存分析對風濕證組與非風濕證組患者的腎功能預后進行生存分析，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.011），風濕證組患者腎功能下降較快，見圖1。

2.4 HSPN肝風證組與非肝風證組臨床和病理及預后分析

統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)肝風證組患者血肌酐、24 h蛋白定量高于非肝風證組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而估算腎小球濾過率低于非肝風證組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。病理指標：肝風證組系膜增生程度高于非肝風證組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

通過Kaplan-Meier生存分析對肝風證組和非肝風證組的患者腎功能預后進行生存分析，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005），肝風證組患者腎功能下降較快，見圖2。

2.5 HSPN風熱證組與非風熱證組臨床及預后分析

風熱證組的基質(zhì)炎細胞浸潤和小管萎縮/間質(zhì)纖維化程度高于非風熱證組，其余指標無明顯差異。見表5。

通過Kaplan-Meier生存分析顯示風熱證組和非風熱證組的患者腎功能下降差異無統(tǒng)計學意義（P=0.556），見圖3。

3 討論

HSPN多急性起病，癥狀有皮膚出現(xiàn)瘀點瘀斑、腹痛、關節(jié)痛及腎損害[13]，亦有無皮膚紫癜癥狀的HSPN病例報道[14，15]。上呼吸道感染是過敏性紫癜常見誘因，且腎損害發(fā)生率高[16]，而腎臟受損程度又是評估疾病長期預后的重要因素[17]。國外有研究[18]表明，成年HSPN患者最終有27%進展為終末期腎?。‥SRD）。

本研究辨證分型包含腎虛證115例，包含瘀痹證113例，包含風濕證56例，包含肝風證27例，包含溺毒證3例。腎虛證和瘀痹證的患者比例較高，可見腎虛證和瘀痹證是HSPN患者的基本證候。研究表明較多的尿蛋白、血壓升高和基線腎功能下降是影響慢性腎病患者預后的危險因素[19，20]。比較風濕證組與非風濕證組發(fā)現(xiàn)風濕證組的患者血壓及24 h蛋白尿水平均高于非風濕證組，提示風濕證組患者預后較差。本研究中風濕證組基質(zhì)炎細胞浸潤及小管萎縮/間質(zhì)纖維化程度高于非風濕證組，既往相關研究[21]表明，風濕的出現(xiàn)往往會使系膜細胞增生、間質(zhì)炎性細胞浸潤以及細胞性新月體形成等活動性指標增加，新月體形成和炎細胞浸潤可能反映了毛細血管襻和腎間質(zhì)的急性損傷，尤其是新月體形成對預后影響最值得重視，需積極治療。在此基礎上，通過Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)風濕證組患者腎功能下降較快（P=0.011）。因此，風濕內(nèi)擾作為HSPN病程中一個主要病機，其出現(xiàn)與否直接影響病情的進展及預后，及時發(fā)現(xiàn)并積極干預風濕活動是HSPN治療重點。

《諸病源候論》有云：“風入于少陰則尿血”，久病入絡，腎絡受損又可致血壓升高，為全身氣血失調(diào)之結果。本研究中，肝風證組患者血肌酐、24 h蛋白定量高于非肝風證組患者（P<0.05），而估算腎小球濾過濾低于非肝風證組（P<0.05），提示肝風證組患者腎功能表現(xiàn)更差;通過Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)肝風證組患者腎功能下降較快（P=0.005）。因此，肝風證是HSPN疾病進展階段，預后欠佳，也需要進行積極干預。

在以往的辨證方案中，有觀點認為風熱證影響HSPN病情進展，為了評價風熱證型對臨床的影響，本研究將風熱證組和非風熱證組進行統(tǒng)計分析，顯示風熱證組的基質(zhì)炎細胞浸潤和小管萎縮/間質(zhì)纖維化程度高于非風熱證組，其他臨床指標及腎功能下降均無統(tǒng)計學差異（P>0.05），因此風熱證不是影響HSPN的主要證候，在臨床辨證中可將風熱證作為HSPN的兼挾證。

綜上所述，腎虛證和瘀痹證是HSPN的基本證候，風濕證是本病主要證候，是可以及時干預、逆轉病情的關鍵階段，肝風證是本病的進展階段，預后欠佳，風熱證不是影響本病的主要證候。

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（收稿日期：2019-11-04）