帕金森病抑郁動(dòng)物模型的研究進(jìn)展

李 穎, 王 晴, 徐瑾業(yè), 丁冬怡, 李 含,朱儷安, 袁玉剛, 王小洪

(揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

帕金森病(PD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其主要癥狀是靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、步態(tài)失調(diào)、肌肉強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)功能障礙。抑郁是帕金森病最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，臨床癥狀表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、興趣缺失、快感下降等。抑郁在帕金森病患者的發(fā)病率達(dá)到50%～70%, 不僅影響患者的生存和生活質(zhì)量，更加重了帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙。目前多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)集中在PD模型的機(jī)制與治療，而帕金森病抑郁(PDD)的動(dòng)物模型的研究尚少。本研究對目前存在的PDD動(dòng)物模型的建立方法、發(fā)病機(jī)制及評估方法等研究綜述如下。

1 PDD的發(fā)病機(jī)制

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)異常學(xué)說

目前越來越多的研究表明神經(jīng)遞質(zhì)在PDD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。多種假說被普遍認(rèn)可，如去甲腎上腺素學(xué)說、5-羥色胺(5-HT)學(xué)說等。

1.1.1 多巴胺: 帕金森病患者腦內(nèi)主要的病理改變就是多巴胺(DA)能神經(jīng)元的大量選擇性喪失[1], PDD患者腦內(nèi)DA水平顯著低于正常人，針對DA受體的治療能明顯改善帕金森病患者的抑郁狀態(tài)。DA在情緒活動(dòng)中有重要的調(diào)控作用，推測DA在PDD的發(fā)生、發(fā)展中可能起著至關(guān)重要的作用。本實(shí)驗(yàn)室使用1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氫吡啶(MPTP)和慢性輕或中度應(yīng)激共同暴露的方法成功建立帕金森病伴發(fā)抑郁的小鼠模型，結(jié)果顯示MPTP注射后應(yīng)激暴露組的小鼠腦內(nèi)DA水平較正常組及PD組小鼠均顯著下降，且下降程度具有應(yīng)激程度的依賴性。

1.1.2 γ-氨基丁酸(GABA): GABA是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要存在于中腦黑質(zhì)區(qū)。GABA的水平異常及GABA受體功能障礙與癲癇、阿爾茲海默癥、抑郁癥等神經(jīng)精神疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。研究[2]發(fā)現(xiàn)PDD患者血漿GABA水平顯著高于正常人，可見GABA水平異常與PDD的發(fā)生、發(fā)展有著密不可分的關(guān)系。此外，各型GABA受體、GABA與其他神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸、DA等)的相互作用也在PDD的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用。本實(shí)驗(yàn)室用MPTP腹腔注射和慢性輕或中度應(yīng)激共同暴露的方法建立PDD小鼠模型，PCR法檢測各組小鼠前額葉內(nèi)GABA受體的表達(dá)量，結(jié)果顯示PDD小鼠腦內(nèi)GABA水平顯著升高，而海馬區(qū)無明顯改變。

1.1.3 去甲腎上腺素(NE): NE屬于兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì), NE功能低下學(xué)說是抑郁發(fā)病的機(jī)制之一。黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元系統(tǒng)與基底節(jié)及其他部位的神經(jīng)遞質(zhì)存在一定的關(guān)聯(lián)，嚴(yán)重的多巴胺能神經(jīng)元缺失導(dǎo)致去甲腎上腺素系統(tǒng)功能的障礙。已有學(xué)者[3]就神經(jīng)遞質(zhì)的協(xié)同與拮抗作用在PDD的發(fā)展中的作用展開研究, NE能神經(jīng)元功能障礙導(dǎo)致去甲腎上腺素及5-HT分泌減少，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。

1.2 5-HT系統(tǒng)功能異常學(xué)說

1.2.1 5-HT系統(tǒng)在PDD發(fā)展中的作用: 5-HT系統(tǒng)功能障礙是抑郁發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。研究表明, PD患者腦脊液中5-HT的代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)水平明顯高于健康人，而Mayeux 等[4]研究發(fā)現(xiàn)PD伴重度抑郁的患者腦脊液中5-HIAA 水平顯著高于PD無抑郁癥狀的患者。PD尸檢和MPTP誘導(dǎo)的PD猴模型病理學(xué)[5]檢測發(fā)現(xiàn)，二者皮質(zhì)區(qū)和皮質(zhì)下基底核區(qū)5-HT和5-HIAA的水平也顯著下降，且PD患者尾狀核內(nèi)5-HT和5-HIAA水平的下降與抑郁癥狀密切相關(guān)。PD中黑質(zhì)-紋狀體通路的DA系統(tǒng)損傷會導(dǎo)致5-HT系統(tǒng)功能障礙，兩種系統(tǒng)可能存在復(fù)雜的相互作用關(guān)系。Zhang等[6]研究則發(fā)現(xiàn)，在不同亞型的MPTP PD小鼠模型中，其腦內(nèi)的5-HT水平及行為學(xué)表現(xiàn)存在顯著的差異: MPTP急性PD小鼠存在顯著的5-HT水平降低，曠場實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)為行走路程顯著降低等抑郁行為; 亞急性模型小鼠則出現(xiàn)較正常小鼠顯著的行為活躍的現(xiàn)象，有學(xué)者認(rèn)為這是多巴胺能神經(jīng)元嚴(yán)重?fù)p傷導(dǎo)致的5-HT系統(tǒng)嚴(yán)重障礙而出現(xiàn)的一過性代償表現(xiàn)，但具體的發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。另外，給6-羥基多巴胺(6-OHDA)誘導(dǎo)的PD模型大鼠腹腔注射左旋多巴(L-Dopa)后，大鼠前額葉、杏仁體、海馬等腦區(qū)5-HT的水平顯著升高[7]。以上動(dòng)物模型數(shù)據(jù)表明, DA和5-HT兩種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在PDD發(fā)生、發(fā)展的過程中存在一定的相互作用。

1.2.2 PDD中5-羥色胺受體功能的改變: 5-HT從神經(jīng)末梢釋放后與5-羥色胺受體結(jié)合發(fā)揮特定的生物學(xué)效應(yīng)，目前已經(jīng)確定7種5-羥色胺受體(5-HT1-7R), 每種包含多種亞型。每個(gè)腦區(qū)表達(dá)的亞型種類不同，其發(fā)揮的生物學(xué)作用也不一致。一項(xiàng)11C-DASB PET頭部掃描結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小部分PDD患者背外側(cè)和前額葉皮質(zhì)的5-羥色胺受體結(jié)合率升高，且PDD患者的扣帶回、中縫核尾端也出現(xiàn)5-羥色胺受體結(jié)合率升高的現(xiàn)象。Zhang等[8]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腹腔注射MPTP 7 d后，有抑郁癥狀的小鼠腦內(nèi)5-HT2B受體水平顯著下降，而無抑郁癥狀的PD小鼠無明顯改變。本實(shí)驗(yàn)室利用腹腔注射MPTP結(jié)合慢性輕或中度應(yīng)激刺激的方法建立PDD小鼠模型，結(jié)果顯示PDD小鼠腦內(nèi)5-HT水平較正常組小鼠顯著下降，且MPTP注射結(jié)合慢性中度應(yīng)激暴露的小鼠腦內(nèi)5-HT水平下降最為明顯。PDD小鼠前額葉5-羥色胺5a受體(5-HT5aR)、5-羥色胺5b受體(5-HT5bR)、5-羥色胺6受體(5-HT6R)水平顯著降低，而海馬區(qū)各5-HT受體水平則無明顯改變。

1.2.3 PDD中5-羥色胺系統(tǒng)功能障的腦區(qū): ① 中縫核區(qū): 中縫核區(qū)5-HT能神經(jīng)元損傷在帕金森病的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。中縫核尾側(cè)區(qū)的5-HT能神經(jīng)元與帕金森病中疼痛、胃腸功能紊亂等非運(yùn)動(dòng)性癥狀有密切關(guān)系。研究[9]發(fā)現(xiàn)，帕金森病重度抑郁患者經(jīng)顱超聲檢查中發(fā)現(xiàn)中縫核區(qū)低密度陰影，且低回聲區(qū)面積大小與患者的抑郁程度呈正比。PDD患者的磁共振檢查發(fā)現(xiàn)腦干中縫核區(qū)的勻質(zhì)性較無抑郁癥的PD患者顯著下降，乃是PDD患者該腦區(qū)中大量神經(jīng)元變性死亡所致[10]。Prinz等[11]研究發(fā)現(xiàn), 6-OHDA大鼠模型中背側(cè)和腦干中縫核區(qū)的5-HT能神經(jīng)元激活增加，而PD大鼠對5-HT受體激動(dòng)劑的反應(yīng)性降低。上述研究表明，中縫核區(qū)的5-HT系統(tǒng)功能障礙參與了PDD的發(fā)生與發(fā)展。② 丘腦底核區(qū): 丘腦底核分為感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)、聯(lián)絡(luò)區(qū)和邊緣區(qū)3個(gè)功能區(qū)，邊緣區(qū)域通過與丘腦、杏仁核和藍(lán)斑等結(jié)構(gòu)聯(lián)系參與調(diào)控抑郁行為。丘腦底核接受來自中縫背核的5-HT能纖維支配，主要表達(dá)5-HT1A、5-HT1B、5-HT2C和5-HT4受體亞型。膜片鉗研究[12]結(jié)果發(fā)現(xiàn), 5-HT可激活5-HT2C和5-HT4 受體而增加神經(jīng)元放電頻率, 5-HT1A受體激活則降低放電頻率。Beyeler等[13]證實(shí)注射5-HT2C受體激動(dòng)劑后，大鼠內(nèi)側(cè)丘腦底核等邊緣區(qū)域的Fos表達(dá)增加，其他區(qū)域無明顯改變。高頻電刺激丘腦底核治療帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)，產(chǎn)生抑郁的行為學(xué)改變。

1.3 神經(jīng)炎癥

炎癥是PD重要的病因，參與了帕金森病的進(jìn)展過程。大量臨床和實(shí)驗(yàn)學(xué)數(shù)據(jù)[14]表明, PD患者和動(dòng)物模型腦內(nèi)出現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)等的水平顯著升高。PD小鼠模型體內(nèi)的周圍性炎癥使其血腦屏障通透性增加，進(jìn)而加劇腦內(nèi)一系列免疫炎性反應(yīng)，使DA、5-HT及NE能神經(jīng)元變性死亡[14]。同時(shí)，持續(xù)的腦內(nèi)炎癥反應(yīng)對神經(jīng)元功能及神經(jīng)元再生起負(fù)調(diào)節(jié)作用，參與PDD的病理、生理過程[14]。長期腹腔注射LPS制作模擬PD炎癥的小鼠模型，懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳等行為學(xué)結(jié)果顯示這種PD小鼠模型中存在顯著的抑郁癥狀[15]。長期給予小鼠炎癥介質(zhì)IL-1后，小鼠腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的基因和蛋白水平都顯著下降，表明炎癥介質(zhì)能加速神經(jīng)元的損傷[15]。腦內(nèi)海馬齒狀回和腦室下區(qū)存在神經(jīng)元發(fā)生的情況能緩解PDD的抑郁癥狀。腦內(nèi)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)可以通過激活轉(zhuǎn)錄因子如糖皮質(zhì)激素受體從而使成年患者海馬區(qū)域的神經(jīng)發(fā)生降低，加劇PDD的癥狀。

2 帕金森病抑郁的動(dòng)物模型

PD動(dòng)物模型大部分同時(shí)伴有抑郁癥狀，可被篩選為PDD模型。另外，研究者們在經(jīng)典的PD動(dòng)物模型中施加一定的不可預(yù)見性刺激因素，可誘導(dǎo)出模擬PD患者的抑郁癥狀。

2.1 MPTP誘導(dǎo)的PDD模型

研究[16]發(fā)現(xiàn)，大鼠連續(xù)腹腔注射MPTP 12～18 d后發(fā)生了液體消耗總量降低、消耗蔗糖減弱、體質(zhì)量減輕、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)靜止時(shí)間增加等癥狀，證明MPTP可誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生抑郁癥狀。Marta G等[17]以鼠尾懸浮和蔗糖偏愛等實(shí)驗(yàn)檢測MPTP誘導(dǎo)的急性PD小鼠的行為學(xué)表現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)小鼠產(chǎn)生抑郁癥狀。研究[16]表明，66.7%的亞急性PD嚙齒類動(dòng)物模型存在抑郁癥狀。小鼠連續(xù)腹腔注射5周MPTP建立慢性PD小鼠模型，并發(fā)現(xiàn)該種慢性PD小鼠具有穩(wěn)定的抑郁癥狀[18]。MPTP誘導(dǎo)的PD模型動(dòng)物中出現(xiàn)的抑郁癥狀較輕且不穩(wěn)定，不易出現(xiàn)病理特征。

慢性不可預(yù)見性應(yīng)激(CUMS)是通過隨機(jī)給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物傾斜動(dòng)物籠、潮濕墊料、強(qiáng)光照射、冰水游泳等10余種慢性刺激來建立抑郁動(dòng)物模型。近年來，許多實(shí)驗(yàn)使用神經(jīng)毒素和CUMS共同暴露的方法建立抑郁動(dòng)物模型。Udaiyappan等[14]發(fā)現(xiàn)，與CUMS或MPTP單獨(dú)暴露的小鼠相比, CUMS和MPTP共同暴露的方法構(gòu)建的PDD模型抑郁癥狀更顯著, 5-HT降低更明顯，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)更為嚴(yán)重，黑質(zhì)紋狀體區(qū)中BDNF水平均顯著下降。同時(shí)，此研究在共同暴露組中，還設(shè)計(jì)了MPTP暴露前應(yīng)激、MPTP暴露后應(yīng)激以及MPTP暴露前后均應(yīng)激3組。與MPTP暴露前應(yīng)激和暴露前后均應(yīng)激組相比, MPTP應(yīng)激后CUMS暴露組小鼠表現(xiàn)出的運(yùn)動(dòng)量減少最顯著，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白水平降低均最顯著，這表明MPTP暴露后CUMS應(yīng)激能產(chǎn)生顯著且穩(wěn)定的抑郁狀態(tài)。神經(jīng)毒素和CUMS共同暴露建立的PDD動(dòng)物模型抑郁癥狀顯著，但其癥狀較臨床PDD患者的癥狀較重，且病死率高。

2.2 6-OHDA誘導(dǎo)的PDD模型

Santiago等[19]發(fā)現(xiàn), 6-OHDA除可產(chǎn)生帕金森病行為學(xué)特征以外，還可產(chǎn)生抑郁癥狀; 同時(shí)，其還發(fā)現(xiàn)6-OHDA大鼠模型的抑郁行為并不穩(wěn)定，表現(xiàn)為術(shù)后14 d蔗糖偏好增強(qiáng)，而抑郁癥狀在第21天后才明顯地表現(xiàn)出來。

目前，常在大鼠腦部立體注射6-OHDA建立PD模型后給予CUMS誘導(dǎo)產(chǎn)生抑郁癥狀。邢紅霞等[20]利用大鼠腦內(nèi)注射6-OHDA制作PD模型后，給予急性應(yīng)激和CUMS制作不同類型的PDD模型，發(fā)現(xiàn)PD大鼠合并急、慢性應(yīng)激后均表現(xiàn)出抑郁癥狀，尤其是PD大鼠合并CUMS的抑郁癥狀最為顯著。由此可見，大鼠腦部立體注射6-OHDA結(jié)合CUMS可誘導(dǎo)出穩(wěn)定的帕金森病抑郁癥狀，但此模型是單側(cè)急性損傷的模型，不能準(zhǔn)確模擬臨床PDD患者的病理和癥狀。

2.3 PD轉(zhuǎn)基因模型

轉(zhuǎn)基因模型主要是基于家族性PD相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)，目前已經(jīng)鑒定16個(gè)致病基因, PD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型基于以上基因。常用的a-synuclien過表達(dá)的PD模型小鼠未觀察到抑郁樣行為學(xué)改變。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一種Parkin基因外顯子缺失的PD轉(zhuǎn)基因小鼠行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)抑郁樣行為。Taylor等[21]發(fā)現(xiàn)VMAT2基因突變的PD轉(zhuǎn)基因老齡鼠(12～15月齡)在強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)為不動(dòng)時(shí)間顯著增加的癥狀，而年輕VMAT2基因突變小鼠(4～6月齡)中未發(fā)現(xiàn)任何抑郁樣行為學(xué)改變。

3 PDD動(dòng)物模型的評價(jià)的方法

3.1 行為學(xué)評價(jià)

3.1.1 糖水偏愛實(shí)驗(yàn): 糖水偏愛實(shí)驗(yàn)?zāi)芊从硠?dòng)物是否存在快感缺失。糖水偏愛度為蔗糖水消耗量占水消耗量與蔗糖水消耗量之和的比值，本實(shí)驗(yàn)主要檢測PDD動(dòng)物快感缺失的癥狀。

3.1.2 曠場實(shí)驗(yàn): 曠場實(shí)驗(yàn)是評價(jià)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在新異環(huán)境中自主行為、探究行為的方法。檢測指標(biāo)包括動(dòng)物總探索距離、穿越箱子底面方格的數(shù)量和雙前肢抬起的次數(shù)。本實(shí)驗(yàn)方法主要用于檢測PDD動(dòng)物運(yùn)動(dòng)減少的抑郁癥狀和運(yùn)動(dòng)功能。

3.1.3 Morris水迷宮實(shí)驗(yàn): 該實(shí)驗(yàn)?zāi)軝z測動(dòng)物的空間學(xué)習(xí)能力和再認(rèn)知能力，主要方法包括定位航行試驗(yàn)與空間探索試驗(yàn)。本方法主要檢測PDD動(dòng)物的記憶和學(xué)習(xí)能力。

3.1.4 懸尾實(shí)驗(yàn): 行為絕望是抑郁樣行為的表現(xiàn)之一，懸尾實(shí)驗(yàn)通過使動(dòng)物無法克服不正常體位的手段誘導(dǎo)產(chǎn)生行為絕望。

3.2 分子影像學(xué)技術(shù)

影像學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展為評價(jià)抑郁動(dòng)物模型提供了更直觀、準(zhǔn)確的生物學(xué)指標(biāo)，如海馬體積、腦內(nèi)糖代謝水平等。

3.2.1 磁共振成像技術(shù): 高強(qiáng)場磁共振技術(shù)在神經(jīng)結(jié)構(gòu)方面有著良好的顯示能力。包和華等[22]發(fā)現(xiàn)，用磁共振成像技術(shù)測得抑郁癥大鼠雙側(cè)海馬體積顯著小于對照組，與傳統(tǒng)檢測手段(如糖水消耗實(shí)驗(yàn))的結(jié)果相比具有更顯著的相關(guān)性。朱彥等[23]利用磁共振質(zhì)子波譜技術(shù)測定抑郁大鼠模型海馬區(qū)代謝情況，發(fā)現(xiàn)抑郁大鼠模型左側(cè)海馬區(qū)Glx/Gr、NAA/Cr值對比正常組顯著下降，且與腦脊液內(nèi)IL-2、IL-6水平呈顯著負(fù)相關(guān)。

3.2.2 正電子發(fā)射體層成像技術(shù): PET-CT中發(fā)展出一種專門檢測小型嚙齒動(dòng)物腦內(nèi)代謝的影像學(xué)技術(shù)，即小動(dòng)物PET(micro-PET)。氟[18F]標(biāo)記的脫氧葡萄糖-小動(dòng)物PET腦功能成像(18FDG-micro-PET)能通過腦內(nèi)葡萄糖代謝間接反映其功能代謝的變化。朱長強(qiáng)等[24]采用18FDG-micro-PET技術(shù)研究大鼠腦內(nèi)的葡萄糖代謝，發(fā)現(xiàn)抑郁大鼠模型丘腦、海馬、紋狀體內(nèi)葡萄糖代謝水平顯著下降。

3.2.3 光遺傳學(xué): 光遺傳技術(shù)是通過基因工程的手段，將光感基因轉(zhuǎn)入神經(jīng)元中進(jìn)行離子通道的表達(dá)。離子通道在不同波長和頻率的光照刺激下選擇性允許某些陽離子或陰離子通過，使細(xì)胞膜兩邊的電位發(fā)生改變，從而選擇性地興奮或抑制神經(jīng)元。利用光遺傳學(xué)可以幫助揭示參與PDD發(fā)生、發(fā)展的神經(jīng)環(huán)路，如刺激中腦腹側(cè)被蓋區(qū)中的多巴胺能神經(jīng)元后，小鼠的抑郁相關(guān)行為改善，證明該腦區(qū)的神經(jīng)元與抑郁發(fā)病相關(guān)。光遺傳技術(shù)的出現(xiàn)大大優(yōu)化了動(dòng)物行為學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)[25], 如高架迷宮實(shí)驗(yàn)配合光遺傳學(xué)操控也可進(jìn)行自身對照試驗(yàn)(有光或無光)，極大的縮短了實(shí)驗(yàn)周期和動(dòng)物用量。由于光遺傳技術(shù)具有時(shí)間精確性，使得動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中研究關(guān)鍵時(shí)間窗腦區(qū)功能成為可能。例如，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在T迷宮里做出左右方向選擇的時(shí)間點(diǎn)。因成本低、周期短等特點(diǎn)，光遺傳技術(shù)在嚙齒類動(dòng)物模型中應(yīng)用廣泛。光遺傳技術(shù)為今后PDD方面的研究提供了更敏感精確的研究方法。

3.3 腦透明技術(shù)

Clarity 技術(shù)最早于2013年在Nature上報(bào)道。它是一種全新的腦組織形態(tài)學(xué)分析技術(shù)，該技術(shù)能保證大腦中每一個(gè)神經(jīng)元、蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸鏈以及化學(xué)信號物質(zhì)都被鎖定在原來的位置，因此能輕松地檢測出被標(biāo)記分子，從而顯現(xiàn)出原有組織細(xì)胞形態(tài)的三維立體圖像[26]。Clarity技術(shù)應(yīng)用于PDD的研究有利于追蹤發(fā)病過程中不同腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)變化的情況，探討參與PDD發(fā)病的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，篩選在PDD發(fā)生、發(fā)展中起重要作用的關(guān)鍵蛋白。另外, Clarity技術(shù)與功能磁共振成像技術(shù)相結(jié)合可揭示PDD發(fā)生發(fā)展過程中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接的變化。

4 小 結(jié)

抑郁在PD患者中發(fā)病較高，可能是神經(jīng)遞質(zhì)異常、神經(jīng)炎癥、心理社會因素等多種元素相互作用的結(jié)果。要徹底揭開PDD發(fā)生發(fā)展的過程及機(jī)制，必須建立模擬人類PDD病程及演變規(guī)律的動(dòng)物模型。目前建立的PDD動(dòng)物模型不僅數(shù)量少，且實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型與PDD患者之間存在巨大的差異。理想的PDD動(dòng)物模型要具有以下特征: ① 可檢測到PD的運(yùn)動(dòng)功能缺陷及隨時(shí)間進(jìn)展的演變規(guī)律; ② 可檢測到顯著的抑郁癥狀; ③ 能模擬臨床PDD的病理生理學(xué)進(jìn)展過程; ④ 能模擬PDD患者腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)變化規(guī)律。