慢性丙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者血清A-FABP水平變化及其臨床意義

郝肖偉，白 娜，郭小軍，陳永剛

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無(wú)過(guò)量飲酒、肝組織出現(xiàn)與酒精性肝病類似表現(xiàn)的綜合征，肝組織病理學(xué)上表現(xiàn)出大量的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變。隨著病情進(jìn)展，可能出現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化等[1-4]。近年研究指出，約50%CHC患者合并NAFLD。兩種疾病相互促進(jìn)，引起患者體內(nèi)糖脂代謝紊亂、加速肝纖維化進(jìn)程[5-7]。脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白(adipocyte type fatty acid binding protein，A-FABP)是一種可以調(diào)節(jié)脂類生成和降解的基因，與脂質(zhì)代謝性疾病關(guān)系密切[8-10]。本研究檢測(cè)了慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)合并NAFLD患者血清A-FABP水平，并分析了其臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2017年4月～2020年4月我院收治的CHC患者85例，男46例，女39例；年齡31～58歲，平均年齡為(42.6±3.7)歲。CHC診斷符合《diagnosis and management of hepatitis C》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：有飲酒習(xí)慣(女性大于20 g/d，男性大于40 g/d)或酒精性肝炎、其他病毒性肝炎、合并甲狀腺功能改變性疾病、合并惡性腫瘤、近2個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)抗病毒藥物治療或其它影響免疫功能的藥物者。另選擇同期健康人85例，男50例，女35例；年齡30～60歲，平均年齡為(41.9±5.4)歲。兩組性別(x2=0.383，P=0.536)和年齡(t=0.986，P=0.0326)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究納入的所有CHC患者簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 血清指標(biāo)檢測(cè) 采用ELISA法檢測(cè)血清A-FABP水平(優(yōu)尼康公司試劑，美國(guó)Bio-Rad公司生產(chǎn)的680型全自動(dòng)酶標(biāo)儀)；使用LWC-360型全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑盒檢測(cè)血生化指標(biāo)(天津冠嘉醫(yī)療設(shè)備有限公司)，應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=[空腹血糖(FBG mmol/L)×胰島素(FINS mmol/L)]/22.5；采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法測(cè)定血清HCV RNA(試劑盒購(gòu)自貝克曼庫(kù)爾特有限公司)。

1.3 肝組織病理學(xué)檢查 在MX-01000305型彩色超聲診斷儀(南京貝登醫(yī)療股份有限公司)的引導(dǎo)下，行經(jīng)皮肝臟穿刺術(shù)，獲取肝組織，行病理學(xué)檢查。

2 結(jié)果

2.1 各組血清A-FABP、HCV RNA和肝功能指標(biāo)比較 在本組85例CHC患者中，經(jīng)肝組織病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)合并NAFLD患者42例。CHC和CHC合并NAFLD患者血清A-FABP、ALT和AST水平均顯著高于健康人，CHC合并NAFLD患者血清A-FABP水平顯著高于CHC患者(P<0.05，表1)。

表1 各組血清A-FABP、HCV RNA及和肝功能指標(biāo)比較

2.2 各組糖代謝指標(biāo)比較 CHC和CHC合并NAFLD患者血清FIN、FPG和HOMA-IR水平均顯著高于健康人，CHC合并NAFLD患者FIN和HOMA-IR顯著高于CHC患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.3 各組脂代謝指標(biāo)比較 CHC和CHC合并NAFLD患者血清TC、TG和LDL-C水平均顯著高于健康人，CHC合并NAFLD患者血清TC和TG水平顯著高于CHC患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表2 各組糖代謝指標(biāo)比較

表3 各組脂代謝指標(biāo)比較

3 討論

肝臟是人體糖、蛋白質(zhì)和脂肪的代謝中心，兼具轉(zhuǎn)化、蛋白合成等多種功能，是功能最復(fù)雜的器官之一。其中，由肝臟分泌的膽汁酸在脂質(zhì)的消化、吸收、分解、運(yùn)輸過(guò)程中占有重要的地位，而機(jī)體攝入多余的脂肪亦會(huì)沉積在肝臟，誘發(fā)脂肪肝[12，13]。目前，CHC被認(rèn)為與代謝相關(guān)，可能誘發(fā)高血脂、糖尿病、NAFLD等多種疾病，且疾病之間相互促進(jìn)，加速肝硬化、肝纖維化過(guò)程，最終導(dǎo)致肝癌的發(fā)生[14]。為了進(jìn)一步探究CHC并發(fā)NAFLD的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素，本研究納入CHC合并NAFLD患者并與CHC患者進(jìn)行對(duì)比分析，我們同時(shí)與脂質(zhì)代謝相關(guān)的A-FABP指標(biāo)，討論了其與糖脂代謝和病毒載量的關(guān)系。

A-FABP是脂肪酸結(jié)合蛋白家族的一員，在細(xì)胞和組織中廣泛存在，巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞是其主要的表達(dá)場(chǎng)所。研究指出，A-FABP與炎癥和代謝性疾病聯(lián)系密切[15]。由于NAFLD患者肝臟脂質(zhì)沉積，激活體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)和脂代謝異常，導(dǎo)致胰島素抵抗，而胰島素抵抗又將促進(jìn)脂代謝異常[16]。在本研究中，CHC合并NAFLD患者血清A-FABP水平顯著高于CHC患者和健康人，說(shuō)明CHC合并NAFLD患者血清A-FABP水平異常升高，究其原因可能是機(jī)體A-FABP過(guò)飽和，影響脂質(zhì)正常代謝，可能加速了NAFLD的發(fā)生，這一結(jié)論在有關(guān)研究中也有報(bào)道[17]。CHC患者體內(nèi)胰島素敏感性和葡萄糖利用率都有所降低，胰島素抵抗可能是患者脂代謝紊亂的主要原因[18,19]。在本研究中，CHC合并NAFLD患者血清FIN和HOMA-IR水平顯著高于CHC患者和健康人，也提示CHC合并NAFLD患者體內(nèi)胰島素水平和胰島素抵抗出現(xiàn)異常，這可能與A-FABP水平異常升高引起患者脂代謝異常，進(jìn)而誘發(fā)胰島素抵抗，兩者相互作用有關(guān)。所以，如果CHC患者出現(xiàn)胰島素抵抗或胰島素水平異常升高，需要篩查是否出現(xiàn)NAFLD[20，21]。本研究對(duì)肝功能指標(biāo)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)CHC患者血清ALT和AST水平顯著高于健康人，提示CHC患者肝細(xì)胞受到了一定的損傷。研究認(rèn)為，HCV基因3a型感染的CHC患者處于病毒高載量時(shí)更容易導(dǎo)致NAFLD。本研究CHC組和CHC合并NAFLD組病毒載量比較無(wú)顯著差異。通過(guò)對(duì)患者和健康人血脂指標(biāo)的比較，發(fā)現(xiàn)CHC合并NAFLD患者血清TC和TG水平顯著高于CHC患者和健康人，提示CHC合并NAFLD患者體內(nèi)脂代謝異常情況更甚，考慮原因可能為HCV與脂蛋白和載脂蛋白結(jié)合引發(fā)脂代謝異常，導(dǎo)致TG在肝臟沉積，最終出現(xiàn)肝臟脂肪變性[22]。

在本研究中，血清高水平A-FABP的CHC合并NAFLD患者血TG、HOMA-IR和FIN水平均顯著高于血清低水平A-FABP患者，提示CHC合并NAFLD患者體內(nèi)A-FABP水平受多種因素的影響，包括糖代謝指標(biāo)如FIN和HOMA-IR，同時(shí)也受脂代謝指標(biāo)如TG的影響，推測(cè)其原因可能是由于CHC患者自身合并肥胖等代謝性疾病，引起肝臟出現(xiàn)代謝性脂肪變性和血清A-FABP水平異常升高，進(jìn)一步加速了NAFLD的發(fā)生。今后在臨床上，可以對(duì)糖脂代謝異常的CHC患者進(jìn)行NAFLD篩查，以早期發(fā)現(xiàn)病例，早期干預(yù)，延緩肝硬化等不良結(jié)局的出現(xiàn)。與此同時(shí)，血清A-FABP有可能成為干預(yù)NAFLD患者的新的切入點(diǎn)。本研究選擇病例來(lái)自同一醫(yī)院，研究結(jié)果可能存在一定的偏差，而且沒(méi)有對(duì)入組患者進(jìn)行治療觀察，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心、前瞻性的干預(yù)研究，以進(jìn)一步探究CHC合并NAFLD患者血清A-FABP檢測(cè)的臨床意義。

綜上所述，CHC合并NAFLD患者血清A-FABP水平異常升高，其改變與患者糖脂代謝水平密切相關(guān)，而與病毒載量不相關(guān)。臨床應(yīng)對(duì)糖脂代謝指標(biāo)異常和血清A-FABP水平升高的CHC患者進(jìn)行NAFLD篩查，以早期發(fā)現(xiàn)合并癥，進(jìn)行合理的治療指導(dǎo)和干預(yù)。合并NAFLD是否會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生影響？是否會(huì)對(duì)抗病毒應(yīng)答產(chǎn)生影響？這些患者的長(zhǎng)期隨訪結(jié)局如何？都需要認(rèn)真地隨訪研究。