改良FOLFIRINOX方案治療進展期胰腺癌的療效分析

王珂 房炯澤 吳勝東 陸才德 胡楊科 王鑫 黃靜

寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院東部院區(qū)肝膽胰外科，寧波 315000

【提要】 回顧性分析寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院東部院區(qū)收治的33例進展期胰腺癌患者資料，采用改良FOLFIRINOX方案進行新輔助化療，治療有效率為70.6%，手術(shù)轉(zhuǎn)化率為47%。不良反應耐受性良好，未發(fā)生化療相關性死亡，安全性較高。手術(shù)患者的中位生存期較未手術(shù)患者延長。

胰腺癌是預后最差的消化道腫瘤之一，25%～40%患者因腫瘤存在局部廣泛浸潤，伴有血管侵犯而被歸為臨界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer，BRPC)或局部進展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)[1-3]。近年研究結(jié)果顯示，BRPC和LAPC患者可通過新輔助化療達到降期從而實現(xiàn)R0切除，進而提高患者的生存率，延長患者的生存時間[4-5]。研究證實FOLFIRINOX方案治療局部進展期胰腺癌可提高患者手術(shù)切除率及延長患者生存時間[6]。本研究采用浙江醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院的改良FOLFIRINOX方案[7]治療進展期胰腺癌36例，現(xiàn)將療效及不良反應報告如下。

一、資料與方法

1．研究對象：選取2017年1月至2018年5月間寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院東部院區(qū)收治的36例進展期和遠處轉(zhuǎn)移的胰腺導管腺癌患者。納入標準：(1)年齡18歲～80歲；(2)經(jīng)組織學及細胞學檢查確定為胰腺導管腺癌；(3)ECOG評分為0分或1分；(4)各器官功能良好，無化療禁忌證；(5)經(jīng)CT、MRI、EUS等多種檢查手段評估，及包括肝膽胰外科、影像科、消化內(nèi)科、放療科在內(nèi)的多學科診治團隊(multiple disciplinary team，MDT)共同討論后認為腫瘤屬于LAPC、BRPC或轉(zhuǎn)移性胰腺癌(metastatic pancreatic carcinona, MPC)，且LAPC和BRPC接受術(shù)前降期治療，MPC接受化療；(6)化療均選擇改良FOLFIRINOX方案(伊立替康135 mg/m2、奧沙利鉑68 mg/m2、氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續(xù)靜脈滴注46 h，亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注)，如不良反應大或體力狀況不允許，改行AG方案(吉西他濱1 000 mg/m2、白蛋白結(jié)合紫杉醇100 mg/m2，第1、8、15天靜脈滴注)、單藥替吉奧、單藥吉西他濱治療。排除標準：(1)因各種原因放棄治療者；(2)化療未達2個周期、無法評價療效者；(3)因不良反應嚴重而無法繼續(xù)化療者；(4)化療過程中失訪者。

2．療效評價指標及手術(shù)指征：每2周化療1次，每周復查血常規(guī)及生物化學指標；每2個化療周期后復查增強CT或MRI評估療效；每2周復查血清CA19-9水平；如果化療過程中出現(xiàn)腫瘤進展，則更改化療方案及對癥治療?；熐凹盎熯^程中出現(xiàn)阻塞性黃疸，則請消化內(nèi)科醫(yī)師行ERCP下膽管支架植入或經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)減黃。對于侵犯動脈的LAPC患者，化療過程中同步給予小劑量放療；對于BRPC患者，在2～3個化療周期后腫瘤未見明顯縮小即采取手術(shù)治療；對MPC患者，在2～4個化療周期后評估腫瘤進展以更改化療或放療方案。

3．觀察指標：記錄患者生存時間、無進展生存時間、化療過程中的不良反應；收集手術(shù)患者術(shù)中及術(shù)后情況。療效按照RECIST1.1標準評價[8]，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)、疾病進展(progressive disease,PD)。以CR+PR為客觀反應率(response rate，RR)?；煵涣挤磻凑誛HO制定的標準[9]分為0～4級。

4．隨訪：結(jié)合門診隨訪、電話隨訪、住院復查等方法獲取相關資料，隨訪時間截止至2018年12月25日。

5．統(tǒng)計學處理：采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。使用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線。

二、結(jié)果

1．一般資料：36例患者中BRPC 10例，LAPC 9例、MPC 17例。3例(8.3%)接受1個周期的改良FOLFIRINOX方案化療后放棄治療而未能參與療效評估，最終納入33例患者。其中男性18例(54.5%)，女性15例(45.5%)，年齡35～78歲，中位年齡62歲。BRPC 9例(27.3%)，LAPC 8例(24.2%)，MPC 16例(48.5%)；胰頭癌16例(48.5%)，胰體尾癌17例(51.5%)。

2．化療效果與不良反應：33例患者的中位隨訪時間為11個月(3～24個月)。17例BRPC+LAPC患者中位化療周期為2個周期(2～10個周期)，治療效果為PR 1例(5.9%)，SD 11例(64.7%)，PD 5例(29.4%)，RR為70.6%。2例經(jīng)過2個周期化療后CA19-9升高，提示原發(fā)性耐藥，生存時間均為6個月；1例經(jīng)過3個周期的改良FOLFIRINOX方案化療后出現(xiàn)進展及肝轉(zhuǎn)移，改為AG方案，生存時間為10個月；1例經(jīng)過2個周期的化療后出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移、腹水，生存時間為5個月；1例經(jīng)2個周期化療后放棄進一步治療，生存時間為3個月。17例MPC患者中肝轉(zhuǎn)移12例(70.6%)，腹腔轉(zhuǎn)移4例(23.5%)，多發(fā)轉(zhuǎn)移1例(5.9%)；起始化療選擇改良FOLFIRINOX方案4例(23.5%)，單藥S-1 5例(29.4%)，單藥GEM 5例(29.4%)，AG方案3例(17.6%)；治療效果為PR 1例(5.9%)，SD 9例(52.9%)，RR為58.8%?；熎陂g共有8例患者出現(xiàn)3～4級不良反應，其中5例(3例BRPC，1例LAPC，1例MPC)在使用改良FOLFIRINOX方案化療過程中出現(xiàn)3～4級白細胞減少，2例MPC患者在使用GEM方案化療過程中出現(xiàn)3～4級血小板減少，1例LAPC患者在使用改良FOLFIRINOX方案化療過程中出現(xiàn)需藥物控制的3～4級腹瀉。其余不良反應包括惡心、嘔吐、手足綜合征等1～2級不良反應，給予相應對癥處理后即可好轉(zhuǎn)?；熎陂g無因不良反應死亡者。

3．BRPC+LAPC患者與MPC患者生存期的比較：BRPC+LAPC患者和MPC患者的總生存期曲線見圖1，BRPC+LAPC患者的中位生存期為11個月，6、12個月的生存率分別為64.7%、45.3%。MPC患者的中位生存期為11個月，6、12個月的生存率分別為64.7%、29.4%。

圖1 轉(zhuǎn)移性胰腺癌和局部進展期胰腺癌患者的生存曲線

4．BRPC與LAPC患者手術(shù)切除組與非手術(shù)切除組的比較：5例BRPC和3例LAPC患者化療后行手術(shù)治療，手術(shù)中轉(zhuǎn)率為47.0%，術(shù)前中位化療周期為3個周期。腫瘤位于胰頭者4例，胰體尾者4例。4例行胰體尾+脾臟切除，3例行胰十二指腸切除，1例行全胰切除，其中聯(lián)合動脈切除4例，腹腔干切除聯(lián)合肝動脈胃十二指腸動脈切除重建1例，腹腔干切除1例，肝總動脈切除重建2例，聯(lián)合門靜脈切除重建5例。8例手術(shù)患者均為R0切除。截止至隨訪結(jié)束，8例患者中5例出現(xiàn)復發(fā)，時間分別為術(shù)后6、7、10、11和21個月。死亡2例，死因均為肝轉(zhuǎn)移，總生存時間分別為11、13個月，術(shù)后生存時間分別為6、11個月。

手術(shù)切除患者的中位生存期為16個月，未手術(shù)切除患者的中位生存期為10個月(圖2)。

圖2 局部進展期胰腺癌中手術(shù)切除組與非手術(shù)切除組患者的生存曲線

討論2011年美國一項臨床研究報道，與吉西他濱相比，F(xiàn)OLFIRINOX方案能使MPC患者的中位生存時間從6.8個月提升到11.1個月[ 10]，后續(xù)多項研究均證實了該方案可提高LAPC患者生存率及手術(shù)切除率[ 6 ]。在此基礎上，2015年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡發(fā)布的指南將FOLFIRINOX方案作為LAPC新輔助化療的推薦方案。然而FOLFIRINOX方案較高的不良反應發(fā)生率使其僅適合用于身體狀況良好的胰腺癌患者，為此國內(nèi)外學者對FOLFIRINOX方案進行了改良，主要是通過降低用藥劑量或者取消氟尿嘧啶滴注[ 11]。多項研究均證實改良FOLFIRINOX方案與其原始方案相比，患者總生存期及無進展生存期均相當，但不良反應發(fā)生率降低[12-13]。一項Meta分析[14]納入11項研究563例進展期胰腺癌患者，使用改良FOLFIRINOX方案進行新輔助化療，6個月與1年的總生存率分別為90.9%和76.2%，總不良反應發(fā)生率為34.6%，其中Ⅲ/Ⅳ級不良反應發(fā)生率低于FOLFIRINOX原始方案組，甚至低于單藥吉西他濱組。2019年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡指南也將改良FOLFIRINOX方案與FOLFIRINOX方案并列為進展期胰腺癌新輔助化療推薦方案。

Blaze等[13]報道了改良FOLFIRINOX方案治療43例進展期胰腺癌，其中BRPC 18例，LAPC 25例，化療后手術(shù)切除率分別為61.1%(11/18)和44.0%(11/25)，切除組與未切除組中位生存時間分別為18、8個月，主要的Ⅲ/Ⅳ級不良反應為腹瀉(14%)，其他不良反應為中性粒細胞減少及血小板減少。2018年約翰霍普金斯醫(yī)院的一項回顧性研究納入了415例LAPC患者，在接受平均5個月的包括FOLFIRINOX方案在內(nèi)的新輔助化療后，有20%的患者獲得了手術(shù)切除機會，手術(shù)切除組的中位生存時間顯著長于非手術(shù)切除組(35.3個月比16.3個月，P<0.001)，進一步分析手術(shù)切除組患者特征，發(fā)現(xiàn)患者體力狀況良好、腫瘤體積小及CA19-9水平低與手術(shù)切除明顯相關[15]。本組病例采用了浙江醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院的改良FOLFIRINOX方案[7]，患者不良反應可耐受，未發(fā)生化療相關性死亡，安全性較高，治療有效率為70.6%，手術(shù)轉(zhuǎn)化率為47.0%。8例行手術(shù)切除的患者均為體力狀況良好、體力活動狀態(tài)評分0分者，其中6例患者腫瘤長徑<5 cm，4例CA19-9<40 IU/ml。

立體定向體部放療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)可將較高劑量射線聚焦于胰腺腫瘤，而對周圍器官損害較小[16]，近年來，越來越多的研究開始將其與化療聯(lián)合應用于進展期胰腺癌的新輔助治療中。Mellon等[17]報道了新輔助化療聯(lián)合SBRT治療159例進展期胰腺癌，其中BRPC 110例，LAPC 49例。BRPC患者在化療后手術(shù)切除率達到51%，R0切除率為96%，BRPC和LAPC的中位總生存時間分別為19.2、15個月，而手術(shù)切除患者與未手術(shù)切除患者的中位生存期分別為34.2、14個月(P<0.001)；LAPC患者應用FOLFIRINOX方案相較其他方案能達到更高的R0切除率(5/21比0/28，P=0.011)。Gemenetzis等[15]的大樣本量回顧研究亦發(fā)現(xiàn)FOLFIRINOX方案聯(lián)合SBRT較其他化療方案手術(shù)切除率更高。本組對體力狀況良好、不良反應耐受性良好的LAPC患者，在化療過程中穿插行小劑量SBRT放療，95%計劃靶體積共給DT3250 cGy/5f，每次給DT650 cGy，共5次，患者耐受性良好。

綜上所述，改良FOLFIRINOX方案治療進展期胰腺癌顯示了較好的療效，同時不良反應耐受性良好，聯(lián)合放療可能會取得更好的效果，但由于本組病例數(shù)少，隨訪時間短，有待進一步擴大病例數(shù)及延長隨訪時間來驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突