131I相關(guān)唾液腺炎的炎癥分級(jí)及內(nèi)鏡治療

李 瀟，蘇家增，張嚴(yán)妍，張麗琪，張亞瓊，柳登高△，俞光巖△

(北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院，1.口腔頜面外科，2.放射科 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 口腔數(shù)字化醫(yī)療技術(shù)和材料國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室 口腔數(shù)字醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100081)

甲狀腺癌占全身惡性腫瘤的1%，對(duì)于分化型甲狀腺癌，目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)治療方案是“手術(shù)切除加131I治療和促甲狀腺激素抑制治療”的聯(lián)合方案[1]。131I相關(guān)唾液腺炎是較常見的放射性碘治療后并發(fā)癥，其癥狀有唾液腺疼痛、腫脹及口干等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。從20世紀(jì)90年代起，唾液腺內(nèi)鏡開始用于唾液腺疾病的診斷和治療，隨著器械和技術(shù)的不斷改進(jìn)，目前可通過內(nèi)鏡技術(shù)直接觀察唾液腺導(dǎo)管系統(tǒng)病變，并在內(nèi)鏡輔助下進(jìn)行導(dǎo)管沖洗及機(jī)械擴(kuò)張治療[3]。本研究擬結(jié)合腮腺造影及內(nèi)鏡表現(xiàn)，對(duì)131I相關(guān)唾液腺炎進(jìn)行分級(jí)，并對(duì)唾液腺內(nèi)鏡治療的療效進(jìn)行評(píng)估分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象的選取

2012年11月至2018年11月就診于北京大學(xué)口腔醫(yī)院，診斷為131I相關(guān)唾液腺炎的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)分化型甲狀腺癌接受手術(shù)及術(shù)后131I靶向治療的患者；(2)131I靶向治療前無慢性阻塞性唾液腺炎病史；(3)131I靶向治療后出現(xiàn)唾液腺區(qū)腫痛癥狀；(4)超聲及X線檢查排除唾液腺結(jié)石及占位性病變。

1.2 病史詢問及臨床檢查

詳細(xì)了解甲狀腺病變?cè)\治經(jīng)過及131I治療劑量、唾液腺病變發(fā)病過程，臨床檢查唾液腺大小、質(zhì)地和邊界，唾液腺導(dǎo)管口有無唾液分泌，口腔黏膜是否干燥，以及口底唾液池是否存在。

1.3 腮腺造影檢查

經(jīng)腮腺導(dǎo)管口注入碘佛醇1.0～1.5 mL，患者有脹感后停止注藥，拍攝腮腺造影側(cè)位片；后以2.5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))檸檬酸酸刺激，5 min后拍攝腮腺造影排空片。由兩位口腔影像科醫(yī)生分別觀察并評(píng)判造影表現(xiàn)，觀察腮腺主導(dǎo)管及分支導(dǎo)管有無狹窄及擴(kuò)張，排空功能是否正常。

1.4 唾液腺內(nèi)鏡檢查

唾液腺內(nèi)鏡(T Flex，PolyDiagnost GmbH，德國(guó))工作端外徑為0.90/1.15 mm，輔助器械主要為網(wǎng)籃。腮腺導(dǎo)管口以碧藍(lán)1.7 mL局部浸潤(rùn)麻醉后于導(dǎo)管內(nèi)灌注2%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))利多卡因2～3 mL。探針逐級(jí)擴(kuò)張導(dǎo)管口，將內(nèi)鏡引入導(dǎo)管，觀察管壁形態(tài)特征，檢查深度一般到達(dá)腺門處。

1.5 唾液腺內(nèi)鏡治療

根據(jù)唾液腺炎癥程度選擇不同治療方法：輕度炎癥者采用普通灌洗，清除導(dǎo)管內(nèi)絮狀物或黏液栓，用生理鹽水與地塞米松混合液沖洗導(dǎo)管；中重度炎癥者采用機(jī)械擴(kuò)張結(jié)合灌洗，用內(nèi)鏡頭擴(kuò)張導(dǎo)管狹窄區(qū)瘢痕粘連處，并反復(fù)沖洗導(dǎo)管系統(tǒng)。術(shù)后導(dǎo)管灌洗3次(每月1次)。術(shù)后6個(gè)月復(fù)查，檢查腺體分泌及癥狀變化。癥狀未緩解者，再次給予內(nèi)鏡治療。

1.6 療效評(píng)估

術(shù)后3個(gè)月進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)患者癥狀將療效分為3級(jí)：(1)顯效：無癥狀或基本無癥狀；(2)有效：癥狀明顯緩解，僅偶爾有腺體腫痛并可自行緩解；(3)無效：癥狀未緩解、加重甚或?qū)Ч荛]塞。治療有效率為顯效和有效病例數(shù)占總治療病例數(shù)的比例。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

42例131I相關(guān)唾液腺炎患者，其中男性5例、女性37例，男女比例為1 ∶7.4，女性明顯多于男性。32例患者131I治療劑量明確，介于35～600 mCi(1 mCi=3.7×107Bq)之間，中位劑量150 mCi。其中接受一次131I治療的患者15例，劑量35～150 mCi(中位劑量110 mCi)；接受兩次131I治療的患者14例，累積劑量125～350 mCi(中位劑量200 mCi)；接受三次131I治療的患者3例，累積劑量240～600 mCi(中位劑量320 mCi)。主訴雙側(cè)腮腺區(qū)腫脹32例，單側(cè)腮腺區(qū)腫脹8例，單側(cè)下頜下腺區(qū)腫脹1例，雙側(cè)腮腺區(qū)及雙側(cè)下頜下腺區(qū)均腫脹者1例；伴隨口干癥狀者14例。病程為2天至2年(中位時(shí)間為2個(gè)月)。接受一次131I治療患者病程為2天至2年(中位時(shí)間1個(gè)月)，接受兩次131I治療患者病程為2周至2年(中位時(shí)間2個(gè)月)，接受三次131I治療患者病程為3周至5個(gè)月(中位時(shí)間1.5個(gè)月)。

2.2 臨床檢查結(jié)果

42例患者中，臨床檢查顯示腮腺腫大者11例。擠壓腮腺后，觀察導(dǎo)管口唾液分泌量尚可11例，分泌量較少25例，無明顯分泌6例。口底唾液池均存在。

2.3 腮腺造影檢查結(jié)果

接受腮腺造影檢查者33例(65側(cè))，其中主導(dǎo)管輕度粗細(xì)不均8側(cè)，排空正常5側(cè)，稍遲緩3側(cè)；主導(dǎo)管存在一處重度狹窄、排空遲緩23側(cè)，主導(dǎo)管廣泛重度狹窄22側(cè)，導(dǎo)管口閉塞者12側(cè)。

2.4 唾液腺內(nèi)鏡檢查結(jié)果

接受唾液腺內(nèi)鏡檢查者33例(65側(cè))，內(nèi)鏡下見主導(dǎo)管輕度狹窄、管壁炎性充血者8側(cè)；23側(cè)導(dǎo)管存在一處重度狹窄；導(dǎo)管全程重度狹窄，管壁蒼白，彈性差者22側(cè)，導(dǎo)管閉鎖者12側(cè)。導(dǎo)管內(nèi)見絮狀物或黏液栓者13側(cè)(20%)，有息肉狀增生物者3側(cè)(4.6%，圖1)。

2.5 131I相關(guān)唾液腺炎的分級(jí)

以腮腺造影和內(nèi)鏡檢查結(jié)果為依據(jù)[4]，可將131I相關(guān)唾液腺炎的炎癥嚴(yán)重程度分為3級(jí)：(1)輕度炎癥：主導(dǎo)管輕度粗細(xì)不均，排空正?；蛏赃t緩；導(dǎo)管存在輕度狹窄，但可通過0.90 mm內(nèi)鏡(圖2A)。(2)中度炎癥：主導(dǎo)管存在一處重度狹窄，排空明顯遲緩； 0.90 mm內(nèi)鏡頭不能直接通過，需經(jīng)機(jī)械擴(kuò)張后方能通過(圖2B)。(3)重度炎癥：主導(dǎo)管存在2處或以上重度狹窄或全段狹窄，甚至閉塞，內(nèi)鏡不能完全擴(kuò)張(圖2C)。

33例(65側(cè))同時(shí)具有腮腺造影和內(nèi)鏡檢查的患者中，輕度炎癥8側(cè)，中度炎癥23側(cè)，重度炎癥34側(cè)。

分析炎癥程度分級(jí)與接受131I治療次數(shù)的關(guān)系，結(jié)果顯示，接受一次治療的17例患者的33側(cè)腺體中，輕度炎癥3側(cè)，中度炎癥13側(cè)，重度炎癥17側(cè)。接受兩次131I治療的15例患者的30側(cè)腺體中，輕度炎癥5側(cè)，中度炎癥8側(cè)，重度炎癥17側(cè)。接受三次131I治療的1例患者的2側(cè)腺體均有中度炎癥。炎癥程度與接受131I治療次數(shù)無明顯相關(guān)性(P=0.233)。

2.6 療效分析結(jié)果

33例(65側(cè))131I相關(guān)唾液腺炎患者接受內(nèi)鏡治療。輕度炎癥的8側(cè)腺體在內(nèi)鏡下導(dǎo)管灌洗治療后癥狀均消失，治療有效率100%。中度炎癥的23側(cè)腺體均行導(dǎo)管灌洗和擴(kuò)張，顯效11側(cè)，有效7側(cè)，無效5側(cè)，治療有效率為78.3%(18/23)。重度炎癥患者中，1例(2側(cè))失訪。有隨訪結(jié)果的患者中，顯效4側(cè)，有效14側(cè)，無效14側(cè)，治療有效率為56.2%(18/32)。經(jīng)隨訪的63側(cè)腺體，顯效22側(cè)，有效22側(cè)，無效19側(cè)，總有效率為69.8%。炎癥程度越輕，治療有效率越高(P<0.001)。

3 討論

131I相關(guān)唾液腺炎是分化型甲狀腺癌患者術(shù)后放射性碘治療的并發(fā)癥。鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium iodide symporter，NIS)存在于甲狀腺濾泡細(xì)胞基底膜上，它利用細(xì)胞跨膜鈉離子濃度梯度作為驅(qū)動(dòng)力將131I轉(zhuǎn)運(yùn)至甲狀腺濾泡細(xì)胞[5-6]。131I在衰變過程中釋放出β射線，對(duì)周圍腺體及甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶產(chǎn)生輻射，從而達(dá)到治療作用[7]。腮腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞膜上也存在NIS，故腮腺導(dǎo)管也會(huì)濃聚131I，因此，131I治療分化型甲狀腺癌的同時(shí)也會(huì)對(duì)腮腺組織產(chǎn)生影響。131I在唾液腺的濃度是血漿濃度的30～40倍[8]，這是唾液腺損傷的基礎(chǔ)。β射線輻射最大射程約2.4 mm，濃聚在腮腺導(dǎo)管處的131I衰變過程中發(fā)出的β射線較少波及到腺泡處，故腮腺導(dǎo)管為發(fā)生輻射損傷的主要部位。腮腺導(dǎo)管部分上皮細(xì)胞在受到輻射后發(fā)生腫脹、變性、纖維化甚至壞死，使導(dǎo)管管腔變窄，管壁彈性降低，從而導(dǎo)致阻塞性唾液腺炎的一系列癥狀[9-10]。

關(guān)于甲狀腺癌術(shù)后131I治療引起唾液腺炎的發(fā)生率各報(bào)道不一。Allweiss等[11]對(duì)87例甲狀腺癌術(shù)后131I治療的患者隨訪觀察4年，11.5%出現(xiàn)不同程度的唾液腺炎。Silberstein[12]報(bào)道，131I治療甲狀腺癌后，急性唾液腺炎的發(fā)生率為24%～67%，慢性唾液腺炎的發(fā)生率為11%～43%。131I相關(guān)唾液腺炎的發(fā)生率與131I的累積劑量呈正相關(guān)[13]。Chow[14]報(bào)道， 5 GBq(135 mCi)碘劑量可對(duì)近10%的患者產(chǎn)生影響，表現(xiàn)為唾液腺炎和味覺的改變，如果劑量升高到37 GBq(1 000 mCi)，唾液腺炎的發(fā)生率可達(dá)到55%。本研究中131I治療中位累積劑量為150 mCi，與文獻(xiàn)相符。

131I相關(guān)唾液腺炎的主要臨床表現(xiàn)是在131I治療后出現(xiàn)唾液腺區(qū)的疼痛、腫脹及口干等癥狀，部位主要在雙側(cè)腮腺，少數(shù)位于單側(cè)腮腺區(qū)。單側(cè)發(fā)生的原因，有學(xué)者推測(cè)可能是由于放射性碘不對(duì)稱濃聚的結(jié)果[15]。本研究中同時(shí)有腮腺造影和內(nèi)鏡檢查的33例患者，32例累及雙側(cè)腮腺，僅1例累及單側(cè)腮腺。本研究共納入42例131I相關(guān)唾液腺炎患者，男女比例為1 ∶7.4，女性明顯多于男性，與文獻(xiàn)相符[16]。疾病病程長(zhǎng)短不一，為2天至2年，平均3.8個(gè)月。有研究表明，唾液腺在口服131I后2～4 h吸收達(dá)到高峰[17]，出現(xiàn)細(xì)胞破壞，故131I相關(guān)唾液腺炎可以急性發(fā)病，治療后短時(shí)間即出現(xiàn)癥狀。

131I相關(guān)唾液腺炎的主要受累部位是導(dǎo)管系統(tǒng)，腮腺造影是觀察和診斷慢性阻塞性腮腺炎的主要手段之一，可以較全面地觀察受累腺體導(dǎo)管系統(tǒng)的變化[18]。我們將腮腺造影用于131I相關(guān)唾液腺炎的診斷，造影片上主要表現(xiàn)為一處或多處導(dǎo)管狹窄，部分病例中分支導(dǎo)管未顯影。超聲檢查難以細(xì)致觀察導(dǎo)管系統(tǒng)的改變，但可以顯示腺體的整體形態(tài)及血供，131I相關(guān)唾液腺炎在急性炎癥階段表現(xiàn)為腺體體積增大、充血[19]，隨著病變進(jìn)一步發(fā)展，腺體實(shí)質(zhì)纖維化，最終發(fā)生嚴(yán)重的萎縮，體積明顯縮小[3]。唾液腺內(nèi)鏡技術(shù)可以直接觀察導(dǎo)管系統(tǒng)病變[18]，目前唾液腺內(nèi)鏡技術(shù)已廣泛應(yīng)用于唾液腺疾病的臨床診治并取得良好效果[17]。本研究對(duì)33例(65側(cè))131I相關(guān)唾液腺炎進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，發(fā)現(xiàn)其主要表現(xiàn)為：主導(dǎo)管管壁黏膜變蒼白；導(dǎo)管壁纖維化，從而使管壁彈性降低；導(dǎo)管壁黏膜充血；導(dǎo)管內(nèi)有絮狀物或黏液栓子存在；導(dǎo)管內(nèi)徑狹窄，管徑縮小。這些不同表現(xiàn)與病變處于不同炎癥時(shí)期有關(guān)。

131I相關(guān)唾液腺炎經(jīng)歷了一個(gè)由急性轉(zhuǎn)為慢性、病變由輕變重的演變過程，不同時(shí)期可有不同的表現(xiàn)，需要采取不同的治療策略。因而，根據(jù)炎癥嚴(yán)重程度制定131I相關(guān)唾液腺炎的分級(jí)是非常必要的。本研究結(jié)合腮腺造影與唾液腺內(nèi)鏡表現(xiàn)，將131I相關(guān)唾液腺炎分為輕、中、重三級(jí)。33例患者的65側(cè)腺體中，輕度炎癥8側(cè)，中度炎癥23側(cè)，重度炎癥34側(cè)，輕度炎癥者較少，這可能與就診患者絕大多數(shù)癥狀較為明顯，病變已處于中、晚期有關(guān)。

131I相關(guān)唾液腺炎與慢性阻塞性腮腺炎雖然發(fā)病原因不同，但病變性質(zhì)頗為相似，因此可以采取相似的治療原則，包括自我維護(hù)療法(多喝水、按摩腺體、咀嚼無糖口香糖、淡鹽水漱口)、催唾劑的應(yīng)用、普通導(dǎo)管沖洗以及唾液腺內(nèi)鏡治療等。唾液腺內(nèi)鏡不僅廣泛用于唾液腺結(jié)石的取出，而且也可用于慢性阻塞性腮腺炎等炎癥性病變。除通過導(dǎo)管灌洗清除絮狀物或黏液栓子、清潔導(dǎo)管系統(tǒng)外，還可以通過機(jī)械擴(kuò)張導(dǎo)管狹窄部位，較持久地解除梗阻[10]。本研究對(duì)33例共65側(cè)131I相關(guān)唾液腺炎進(jìn)行唾液腺內(nèi)鏡治療，治療的總有效率為69.8%，與文獻(xiàn)報(bào)告結(jié)果相近[20]，表明唾液腺內(nèi)鏡是一種有效的治療手段。分析炎癥程度分級(jí)與療效的關(guān)系，結(jié)果顯示，輕度炎癥者經(jīng)導(dǎo)管灌洗后，均能使癥狀消除；中重度炎癥者需在導(dǎo)管灌洗的同時(shí)行導(dǎo)管擴(kuò)張治療，治療有效率為71.1%。這一結(jié)果一方面說明我們提出的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)可有效指導(dǎo)內(nèi)鏡治療，另一方面也提示，中重度炎癥的治療有效率相對(duì)降低，對(duì)于131I相關(guān)唾液腺炎，應(yīng)當(dāng)早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療。131I半衰期為8 d，經(jīng)過近兩個(gè)月的代謝衰變后，體內(nèi)含量近乎于無[7]。放射性碘治療2～3個(gè)月后，如能及時(shí)采用唾液腺內(nèi)鏡輔助治療導(dǎo)管阻塞，腮腺導(dǎo)管新生上皮細(xì)胞可以取代受損變性的上皮細(xì)胞，完成導(dǎo)管上皮的更新修復(fù)。如不能及時(shí)治療，受損變性的導(dǎo)管壁黏膜形成瘢痕愈合，導(dǎo)致新生上皮無空間替代變性的上皮細(xì)胞，最終形成狹窄的管腔，錯(cuò)過治療疾病的最佳時(shí)機(jī)，臨床治療效果欠佳。

本研究不足之處在于病例數(shù)較少，缺乏對(duì)照組的研究，后期將繼續(xù)增加病例數(shù)，并以傳統(tǒng)治療方式作為對(duì)照組，進(jìn)一步明確131I相關(guān)唾液腺炎的炎癥分級(jí)對(duì)于治療方案設(shè)計(jì)的指導(dǎo)作用以及更客觀地評(píng)價(jià)唾液腺內(nèi)鏡的治療效果。