新型冠狀病毒肺炎死亡病例臨床分析：13例報(bào)告

劉海潮，李龍，毛從政，徐瑞娟，張方琪，胡振紅，宋青

1解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，武漢 430070；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心急危重癥中心，北京 100853

2019年12月，一種新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)在湖北省武漢市暴發(fā)，由于其具有高度傳染性且人群普遍易感[1-2]，迅速蔓延至全國[3-4]，引發(fā)全球關(guān)注。提高COVID-19治愈率，降低病死率是當(dāng)前的主要任務(wù)。2020年1月4日-2月24日解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院共收治確診COVID-19患者339例，其中死亡13例。現(xiàn)將13例死亡患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及死亡原因分析總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2020年1月4日-2月24日于解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院診斷為COVID-19并死亡的13例患者。記錄患者的一般資料、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)等。收集并分析患者在病程不同階段(入院時(shí)、進(jìn)展期及死亡前)的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、淋巴細(xì)胞分型、凝血功能、炎性因子等。所有實(shí)驗(yàn)室檢查1～3 d復(fù)查1次，影像學(xué)檢查3～5 d復(fù)查1次。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，多組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 13例中男10例(76.9%)，女3例；年齡31～96(74±19)歲，其中≥70歲10例(76.9%)。9例合并基礎(chǔ)疾病，其中高血壓病7例(53.8%)，冠心病3例(23.0%)，2型糖尿病1例，晚期腫瘤2例，甲狀腺功能減退2例，腦梗死2例，慢性支氣管炎1例，干燥綜合征1例，合并兩種以上基礎(chǔ)疾病者6例(46.2%，表1)。

表1 13例COVID-19死亡患者一般資料(n=13)Tab.1 Clinical data of 13 COVID-19 associated deaths (n=13)

2.2 肺部CT 13例入院時(shí)肺部CT均異常，其中雙肺多發(fā)斑片狀、小斑片狀磨玻璃影8例(61.5%)，雙肺散在淡薄磨玻璃影2例(15.4%)，單個(gè)磨玻璃影1例(7.7%)，單側(cè)、兩個(gè)局灶性病變1例(7.7%)，雙肺大片狀、斑片狀稍高密度影1例(7.6%)，病變常位于胸膜下(圖1)。除1例入院當(dāng)天即死亡外，其余患者3～6 d復(fù)查肺部CT顯示病灶均有不同程度進(jìn)展，表現(xiàn)為斑片狀磨玻璃影擴(kuò)大，其他肺野出現(xiàn)新發(fā)斑片狀陰影，部分融合，經(jīng)(9±3) d發(fā)展為雙肺彌漫性病變(圖2)。

圖1 COVID-19死亡患者入院時(shí)肺部CT表現(xiàn)Fig.1 Chest CT of COVID-19 associated deaths on the day of admission

圖2 一例67歲男性COVID-19死亡患者胸部CT表現(xiàn)Fig.2 Chest CT of a 67-year-old male COVID-19 associated deaths

2.3 病程不同階段細(xì)胞免疫功能、炎性因子、乳酸水平比較 13例死亡患者入院時(shí)外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)及CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)均明顯低于正常值，并隨著病情進(jìn)展進(jìn)一步下降，至死亡前達(dá)最低值，疾病進(jìn)展期及死亡前與入院時(shí)相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，表2)。13例入院時(shí)D-二聚體基本正常，而白介素(IL)-6、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸水平均有不同程度升高。隨著病情進(jìn)展，上述指標(biāo)水平進(jìn)一步升高，于死亡前達(dá)高峰，疾病進(jìn)展期及死亡前與入院時(shí)相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，表2)。

表2 13例COVID-19死亡患者病程不同階段細(xì)胞免疫功能、炎性因子、乳酸水平比較(x±s，n=13)Tab.2 Comparison of cellular immune function, inflammatory factor and lactate level by disease course of 13 COVID-19 associated deaths (±s, n=13)

表2 13例COVID-19死亡患者病程不同階段細(xì)胞免疫功能、炎性因子、乳酸水平比較(x±s，n=13)Tab.2 Comparison of cellular immune function, inflammatory factor and lactate level by disease course of 13 COVID-19 associated deaths (±s, n=13)

IL. 白介素；CRP. C-反應(yīng)蛋白；與入院時(shí)比較，(1)P<0.01；與疾病進(jìn)展期比較，(2)P<0.01。

乳酸(mmol/L)入院時(shí) 0.45±0.23 360±28 198±17 168±32 207±130 56.3±6.9 33.6±10.7 1.9±0.3疾病進(jìn)展期 0.33±0.18(1) 261±17(1) 120±95(1) 126±28(1) 1309±472(1) 114.5±37.2(1) 86.1±55.8(1) 3.3±0.7(1)死亡前 0.18±0.06(1)(2) 165±53(1)(2) 66±67(1)(2) 91±44(1)(2) 4226±536(1)(2) 166.3±40.5(1)(2) 125.2±67.4(1)(2) 5.1±0.4(1)(2)病程 淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)(×109/L)CD3+(個(gè)/μl)CD4+(個(gè)/μl)CD8+(個(gè)/μl)D-二聚體(ng/ml)IL-6(pg/ml)CRP(mg/L)

2.4 臨床治療 所有患者均在對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上接受抗病毒治療，主要包括霧化吸入干擾素α-1b(500萬U，2次/d，5～7 d)，靜脈滴注利巴韋林注射液(0.5 g，2次/d，5～7 d)，口服奧司他韋膠囊(75 mg，2次/d，5～7 d)或阿比多爾(0.2 g，3次/d，5～14 d)或洛匹那韋/利托那韋片(500 mg，2次/d，5～7 d)；所有患者均予以抗菌藥物治療，主要包括氟喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類等；12例接受了5%人免疫球蛋白注射液治療；9例接受了胸腺肽α1皮下注射治療；9例接受了25%人血白蛋白注射液靜脈滴注；12例接受了甲潑尼龍治療(40 mg或80 mg，靜脈滴注，2次/d，5～7 d)；10例進(jìn)行了機(jī)械通氣治療，1例行體外膜肺氧合(ECMO)治療。

2.5 死亡原因 13例中1例因缺氧導(dǎo)致心源性猝死，其余死于嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)導(dǎo)致的Ⅰ型呼吸衰竭，其中4例合并Ⅱ型呼吸衰竭，3例合并多器官功能障礙綜合征(MODS)，2例合并心律失常(室顫)，1例合并感染性休克。

3 討 論

SRAS-CoV-2與SARS-CoV為同一種屬，但到目前為止，我國COVID-19確診病例及死亡病例均遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了2003年的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)。截至2020年2月24日24:00，全國累計(jì)確診COVID-19患者77 658例，累計(jì)死亡2663例，累計(jì)治愈出院27 323例[5]，病死率為3.4%。

本組13例中男10例，占76.9%，明顯多于女性，與文獻(xiàn)[6-9]報(bào)道一致?；颊吣挲g(74±19)歲，≥70歲10例(76.9%)，提示≥70歲患者存活率較低?；颊呷朐簳r(shí)主要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力和干咳，少數(shù)患者有惡心嘔吐、腹痛腹瀉等表現(xiàn)，與文獻(xiàn)[10-11]報(bào)道一致。10例合并慢性基礎(chǔ)疾病，以高血壓(53.8%)和冠心病(23.0%)最為常見。之前多個(gè)報(bào)告提示，約57.5%的感染者合并高血壓、糖尿病和(或)心血管疾病等慢性基礎(chǔ)疾病，而合并高血壓、心臟疾病者更易發(fā)展為重癥[12-14]。本研究13例中合并兩種以上基礎(chǔ)疾病6例(46.2%)，提示合并多種慢性基礎(chǔ)疾病的COVID-19患者可能面臨更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

13例入院時(shí)肺部CT均異常，其中8例(61.5%)表現(xiàn)為雙肺多發(fā)斑片狀磨玻璃影，提示發(fā)病初期病灶范圍越廣泛，隨著病情進(jìn)展越易引起呼吸衰竭，須引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。值得注意的是，其中4例入院時(shí)肺部CT僅表現(xiàn)為單個(gè)磨玻璃影、局灶性病變或雙肺散在淡薄磨玻璃影，影像學(xué)表現(xiàn)并不嚴(yán)重，然而入院后3～6 d復(fù)查肺部CT顯示肺部病灶均明顯進(jìn)展，表現(xiàn)為斑片狀磨玻璃影擴(kuò)大，其他肺野出現(xiàn)新斑片狀陰影，部分融合，經(jīng)(9±3) d后發(fā)展為雙肺彌漫性病變。提示該病進(jìn)展迅速，發(fā)病早期需短期內(nèi)復(fù)查肺部CT。

細(xì)胞免疫是人體免疫系統(tǒng)中非常重要的一部分，可通過T淋巴細(xì)胞各亞群的比例來調(diào)節(jié)和維持免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，在機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)抗病毒感染中起關(guān)鍵作用。有研究顯示，83.2%的COVID-19患者入院時(shí)存在淋巴細(xì)胞減少[13]。Guo等[14]回顧性分析病毒性肺炎患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，死亡組患者CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞絕對(duì)數(shù)相較于存活組均明顯降低，提示細(xì)胞免疫功能與病毒性肺炎預(yù)后有一定相關(guān)性。本研究中實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，死亡患者在發(fā)病初期外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)、T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)已明顯降低，且隨著病情進(jìn)展下降更明顯，后期無恢復(fù)跡象，死亡前大多數(shù)患者達(dá)到最低值。其中1例死亡前淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)降至0.06×109/L。提示外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)及T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)的下降與病情嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血常規(guī)及T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)可一定程度上預(yù)測(cè)病情發(fā)展及預(yù)后。

機(jī)體正常的免疫功能可幫助清除外來微生物，控制感染，使機(jī)體恢復(fù)健康，但病毒本身會(huì)引起異常的過度免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等釋放大量的細(xì)胞因子，從而觸發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致嚴(yán)重的器官組織損傷[15]。據(jù)報(bào)道，COVID-19患者血清中多種炎性因子水平增高，且炎性因子水平的高低與病情嚴(yán)重程度明顯相關(guān)[8,16]。病理研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19死亡患者全身器官組織中存在大量炎性細(xì)胞，提示COVID-19患者存在明顯的炎癥反應(yīng)[17]。本研究選擇IL-6、CRP、D-二聚體這三個(gè)臨床常用的炎癥指標(biāo)及血乳酸進(jìn)行觀察。血乳酸是機(jī)體對(duì)組織細(xì)胞缺氧和血液灌注進(jìn)行反應(yīng)的重要生化指標(biāo)，可以作為疾病嚴(yán)重程度以及預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡患者入院時(shí)除D-二聚體外，其余指標(biāo)均明顯升高，且隨著病情惡化，各種炎性因子和乳酸水平進(jìn)一步升高，與入院時(shí)相比均有顯著差異，尤其死亡前達(dá)到最高峰。提示炎性因子的持續(xù)過度釋放與COVID-19的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而血乳酸水平持續(xù)升高，提示組織灌注不良一直未能改善。

綜上所述，年齡≥70歲、合并多種基礎(chǔ)疾病的男性COVID-19患者存活率較低，即使發(fā)病初期影像學(xué)表現(xiàn)不嚴(yán)重，仍需結(jié)合臨床短期內(nèi)復(fù)查肺部CT，以免貽誤治療時(shí)機(jī)。發(fā)病初期外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)、T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)越低，IL-6表達(dá)水平越高，提示病情越重，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)對(duì)評(píng)估預(yù)后可能更有價(jià)值。