參芪補(bǔ)肺湯治療肺氣虛型慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期臨床療效的薈萃分析＊

王益德，李風(fēng)森，李 爭(zhēng)，魏文靜，何渝嬌

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 烏魯木齊 830011；2.新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 烏魯木齊 830000）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD）是一種逐步削弱呼吸功能的慢性呼吸道炎性肺部疾病，以氣流受限為主要特征[1]。臨床上主要有呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸悶等表現(xiàn)，COPD具體發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在尚未完全明晰[2]。慢性阻塞性肺疾病具有很高的發(fā)病率，且死亡率位居全球疾病致死率第3位[3]，因此慢性阻塞性肺疾病得到了世界廣泛關(guān)注。現(xiàn)在西醫(yī)學(xué)對(duì)急性期的COPD效果顯著，但是穩(wěn)定期尚無良策，所以治療穩(wěn)定期COPD而改善患者狀況減少急性期的發(fā)生成為醫(yī)學(xué)界面臨的棘手問題[4]。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的“肺脹、痰飲、喘證”等疾病與現(xiàn)在慢性阻塞性肺疾病較為相似，且肺氣虛型在臨床上較為常見，在肺部主癥的基礎(chǔ)之上可見體倦身乏力，低熱不退，形體消瘦，少氣懶言，舌嫩紅，脈細(xì)數(shù)等表現(xiàn)。參芪補(bǔ)肺湯出自《醫(yī)學(xué)入門》卷八[5]，有益氣養(yǎng)陰之功效，尤善益氣固表，扶正驅(qū)邪。目前關(guān)于參芪補(bǔ)肺湯的研究包括病例報(bào)告、病例分析、病例對(duì)照研究和隨機(jī)對(duì)照研究等，因其研究質(zhì)量參差不齊，偏倚較大，證據(jù)等級(jí)較低。所以有必要針對(duì)這些問題做一篇薈萃分析，通過檢索現(xiàn)有關(guān)文獻(xiàn)，嚴(yán)格分析納入研究質(zhì)量，通過參芪補(bǔ)肺湯運(yùn)用到肺氣虛型慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的患者進(jìn)行薈萃分析，試圖為臨床合理應(yīng)用參芪補(bǔ)肺湯提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

綜合檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)的檢索，在PubMed，Cochrane，CNKI，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)管理系統(tǒng)，VIP，萬方數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。中文檢索詞：“參芪補(bǔ)肺湯”、“慢性阻塞性肺疾病”、“COPD”、“慢阻肺”、“穩(wěn)定期”、“肺氣虛型?！庇⑽臋z索詞：“Shenqi bufei decoction”，"COPD”，“stable period”，“l(fā)ung qi deficiency”，“chronic obstructive pulmonary disease”，“randomized comparison clinical trial”。制定檢索日期為：建庫(kù)時(shí)間到2019年1月15日。檢索流程如下：綜合檢索，剔除重復(fù)，閱讀題目和摘要后剔除，閱讀全文后剔除，最終納入。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①限定語(yǔ)言為中文或英文；②試驗(yàn)組為參芪補(bǔ)肺湯聯(lián)合常規(guī)治療或單純參芪補(bǔ)肺湯治療，對(duì)照組為西醫(yī)常規(guī)治療；③研究對(duì)象為慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺氣虛型患者；④效應(yīng)指標(biāo)包括肺功能或生活質(zhì)量評(píng)分（ADL）或癥狀積分或6分鐘行走距離；⑤數(shù)據(jù)完整且符合研究要求。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；②隊(duì)列研究；③病例分析；④病例對(duì)照研究；⑤病例報(bào)告；⑥其他非RCTs；⑦數(shù)據(jù)缺失或不完整。

1.3 資料提取

通過2名研究員進(jìn)行納入文獻(xiàn)的信息提取。然后比較提取結(jié)果，出現(xiàn)差異討論解決。資料的提取內(nèi)容包括作者姓名、發(fā)表年份、隨機(jī)方法、是否盲法、基線相似，分配隱藏、失訪或退出、不良反應(yīng)，效應(yīng)指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

針對(duì)各獨(dú)立研究運(yùn)用Jaded量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，內(nèi)容包括：⑴關(guān)于分配隱藏：①未隱藏隨機(jī)號(hào)碼表、病例號(hào)、進(jìn)行交替等行為記為0分；②僅僅說明使用隨機(jī)數(shù)字表一種方法記為1分；③有以下行為包括使用密封信封、藥房管理、計(jì)算機(jī)管理等記為2分。⑵關(guān)于產(chǎn)生隨機(jī)序列的方式：①對(duì)于退出或者撤出的原因未作表述記為0分；②對(duì)隨機(jī)方法未做具體說明記為1分；③通過各種途徑獲得隨機(jī)數(shù)字表用于研究記為2分。⑶關(guān)于退出或者撤出的情況：①對(duì)相關(guān)情況毫無提及記為0分；②對(duì)相關(guān)情況作了具體說明記為1分。⑷關(guān)于是否使用盲法及應(yīng)用情況：①未提及盲法記為0分；②研究描述性說明使用盲法但未作具體說明記為1分；③對(duì)盲法的使用作了闡述記為2分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

整個(gè)研究過程均通過Review Manager 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入及分析，具體統(tǒng)計(jì)學(xué)方法如下：進(jìn)行異質(zhì)性分析，需要運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型的情況：異質(zhì)性較高（P≤0.1或I2≥50%）；需要使用固定效應(yīng)模型的情況：低異質(zhì)性（I2＜50%或P＞0.1）。連續(xù)型資料用加權(quán)均數(shù)差（Weighted Mean Difference，WMD）及95%可信區(qū)間（95%Confidence Interval,95%CI）表示，計(jì)數(shù)資料則用95%CI及相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk,RR）表示。出現(xiàn)缺乏進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析條件的研究需要進(jìn)行描述分析。對(duì)可能存在發(fā)表偏倚的做漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過運(yùn)用綜合檢索策略，檢索到了中英文文獻(xiàn)共99篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余48篇，經(jīng)閱讀文章題目及摘要剔除后剩余16篇，閱讀全文剔除數(shù)據(jù)缺失及不適合研究的文獻(xiàn)，最終剩余10篇[6-15]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial,RCTs），包含966個(gè)樣本量（圖1）。

2.2 納入研究的基本特征

納入10篇[6-15]項(xiàng)研究共包含研究對(duì)象966名，試驗(yàn)組與對(duì)照組各483名患者；具體干預(yù)情況：參芪補(bǔ)肺湯聯(lián)合常規(guī)治療設(shè)定為觀察組，西醫(yī)基礎(chǔ)治療作為對(duì)照組。結(jié)局指標(biāo)如下：包含肺功能指標(biāo)的為8項(xiàng)[6,8-14]，中醫(yī)癥狀積分5項(xiàng)[6,9-10,12-13]，生活質(zhì)量評(píng)分2項(xiàng)[10,13]，安全性指標(biāo)和血?dú)夥治龈?項(xiàng)[9,12]。治療療程為3個(gè)月的研究共有有4項(xiàng)[10,12-13,15]，2個(gè)月的有5項(xiàng)[6-8,11,14]，1個(gè)月的有1項(xiàng)[9]（表1）。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

在納入的10篇[6-15]研究中，所有研究的基線相似，說明其可比性較高；有7項(xiàng)[7-8,10,12-15]說明了隨機(jī)方法，其余3項(xiàng)[6,9,11]未具體說明；有1項(xiàng)[7]對(duì)失訪或退出給予說明,有4項(xiàng)[7-8,12-13]對(duì)不良反應(yīng)做了說明（圖2、圖3）。

2.4 薈萃分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率

關(guān)于臨床總有效率共納入了9項(xiàng)[7-15]研究，通過進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.92，I2=0%）可見其異質(zhì)性低，故需要選用固定效應(yīng)模型［Z=6.79，95%CI范圍（1.16，1.31），P＜0.05］。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且說明參芪補(bǔ)肺湯聯(lián)合常規(guī)治療后的臨床總有效率優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療（圖4）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖3 納入研究的偏倚比例

圖4 試驗(yàn)組和對(duì)照組臨床總有效率比較

圖5 試驗(yàn)組和對(duì)照組FVC比較

2.4.2 FVC

關(guān)于用力肺活量共納入了4項(xiàng)[8,11-13]研究，通過進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.14，I2=45%）可見其異質(zhì)性較高，故需要選用隨機(jī)效應(yīng)模型［MD=0.23，95%CI范圍（0.13，0.57），P＜0.05］。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且說明參芪補(bǔ)肺湯聯(lián)合常規(guī)治療后的肺功能FVC優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療（圖5）。

2.4.3 FEV1

關(guān)于第1 s用力呼氣容積共納入了4項(xiàng)[6,8,12-13]研究，通過進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.64，I2=0%）可見其異質(zhì)性低，故需要選用固定效應(yīng)模型［MD=0.11，95%CI范圍（0.06，0.15），P＜0.05］。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且說明參芪補(bǔ)肺湯聯(lián)合常規(guī)治療后的肺功能FEV1優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療（圖6）。

2.4.4 FEV1/FVC

關(guān)于第1 s用力呼氣量占用力肺活量比值共納入了7項(xiàng)[6,8,10-14]研究，通過進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.00001，I2=95%）可見其異質(zhì)性很高，故需要選用隨機(jī)效應(yīng)模型［MD=9.36，95%CI范圍（5.13，13.59），P＜0.05］。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且說明參芪補(bǔ)肺湯聯(lián)合常規(guī)治療后的肺功能FEV1∕FVC優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療（圖7）。

圖6 試驗(yàn)組和對(duì)照組FEV1比較

圖7 試驗(yàn)組和對(duì)照組FEV1/FVC比較

圖8 試驗(yàn)組和對(duì)照組中醫(yī)癥狀評(píng)分比較

圖9 試驗(yàn)組和對(duì)照組不良反應(yīng)比較

2.5 中醫(yī)癥狀評(píng)分

關(guān)于第中醫(yī)癥狀評(píng)分共納入了3項(xiàng)[6,9,12]研究，通過進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.00001，I2=96%）可見其異質(zhì)性很高，故需要選用隨機(jī)效應(yīng)模型［MD=-3.07，95%CI（-4.82,-1.33），P＜0.05］。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且說明參芪補(bǔ)肺湯聯(lián)合常規(guī)治療后的中醫(yī)癥狀評(píng)分低于單純西醫(yī)常規(guī)治療（圖8）。

2.6 安全性評(píng)價(jià)

關(guān)于用藥后的不良反應(yīng)共納入了2項(xiàng)[8,13]研究，通過進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.44，I2=0%）可見其異質(zhì)性低，故需要選用固定效應(yīng)模型［Z=2.23，95%CI（0.17，0.89），P＜0.05］。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故說明參芪補(bǔ)肺湯聯(lián)合常規(guī)治療后用藥后的安全性優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療（圖9）。

2.7 異質(zhì)性分析

關(guān)于FEV1∕FVC共納入了7項(xiàng)[6,8,10-14]研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示（P＜0.00001，I2=95%）可見其異質(zhì)性較高。按納入樣本的數(shù)量進(jìn)行分組：＞100納入3項(xiàng)[6,8,14]、80-100納入2項(xiàng)[10-11]、＜80納入2項(xiàng)[12-13]，試圖通過亞組分析找到異質(zhì)性較高的可能原因。結(jié)果顯示按納入研究數(shù)量進(jìn)行亞組分析后各個(gè)亞組的異質(zhì)性仍然較高。故納入樣本數(shù)量的不同并非肺功能指標(biāo)FEV1∕FVC高異質(zhì)性的原因（圖10）。

圖10 基于肺功能FEV1/FVC的亞組分析

圖11 臨床總有效率的發(fā)表偏倚

2.8 發(fā)表偏倚

關(guān)于本研究的發(fā)表偏倚共納入了9項(xiàng)[7-15]研究，均基于臨床總有效率得出。觀察漏斗圖可見3項(xiàng)研究分布位置偏下，說明其納入樣本量較少；且各個(gè)研究分布不均，左下區(qū)較少，表明其存在部分的發(fā)表偏倚，可能與陽(yáng)性結(jié)果較陰性結(jié)果易于發(fā)表有關(guān)；所有研究都位于95%的可信區(qū)間內(nèi)，顯示所納入的研究異質(zhì)性較小（圖11）。

3 討論

隋代醫(yī)書《諸病源候論·咳逆短氣候》以“肺本虛，氣為不足，故咳逆短乏氣也”解釋肺脹的病因（慢性咳嗽的中西醫(yī)結(jié)合進(jìn)展）病機(jī)[16]。其認(rèn)為“肺本虛”仍是COPD的重要病因[17]，“壅否不能宣暢”則是其發(fā)生咳喘的重要病機(jī)。參芪補(bǔ)肺湯有益氣養(yǎng)陰、扶正驅(qū)邪之功效。對(duì)于穩(wěn)定期肺疾病的治療取得了部分療效。盡管現(xiàn)在西醫(yī)學(xué)對(duì)急性期的COPD效果顯著，但是在穩(wěn)定期的治療缺乏讓人滿意的效果[18]。中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)則對(duì)部分的慢性復(fù)雜性疾病有一定優(yōu)勢(shì)[19]?；谀壳瓣P(guān)于參芪補(bǔ)肺湯的研究質(zhì)量參差不齊，偏倚較大，證據(jù)等級(jí)較低。所以有必要做一篇薈萃分析系統(tǒng)地評(píng)價(jià)參芪補(bǔ)肺湯的具體療效。

參芪補(bǔ)肺湯對(duì)于COPD的作用機(jī)制包括：①抑制ASMCs增值[20]。吳桂英等[21]研究發(fā)現(xiàn)參芪補(bǔ)肺湯可通過打破HAT和HDAC的平衡，降低組蛋白H4的表達(dá)增加HDAC2在ASMCs的表達(dá)，從而抑制COPD模型大鼠的氣道平滑肌細(xì)胞增值；②抑制氣道重構(gòu)[22]。COPD是一種慢性呼吸道炎性肺部疾病且與氣道重構(gòu)密不可分，氣道重構(gòu)的重要特點(diǎn)即表現(xiàn)在細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積[23]。張培琴等[24]研究證實(shí)：參芪補(bǔ)肺湯可明顯降低ECM以抑制氣道重構(gòu)。此外MMP-9、TIMP-1蛋白的高度表達(dá)[25]以及肺組織NF-kB的過度活化也會(huì)促進(jìn)氣道重構(gòu)，張葵等[26]研究發(fā)現(xiàn)參芪補(bǔ)肺湯可明顯抑制TIMP-1、MMP-9蛋白的表達(dá)，降低NF-KB的活化。本次薈萃分析結(jié)果也證實(shí)參芪補(bǔ)肺湯聯(lián)合基礎(chǔ)治療總有效率［Z=6.79，95%CI（1.16，1.31），P＜0.05］及安全性［Z=2.15，95%CI（0.17，0.92），P=0.03］均明顯優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。

關(guān)于此次研究的局限性：共納入的10篇[6-15]隨機(jī)對(duì)照研究，在Cochrane評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)屬于中度推薦水平，具體如下：有7項(xiàng)[7-8,10,12-15]說明了隨機(jī)方法，其余3項(xiàng)[6,9,11]未具體說明；4項(xiàng)[7-8,12-13]對(duì)不良反應(yīng)做了說明，故不能很好地控制人為因素對(duì)結(jié)果可能產(chǎn)生的混雜和偏倚；多數(shù)研究分配隱藏的實(shí)施缺失也會(huì)造成實(shí)施偏移的可能；此外也存在納入研究樣本量較小，主觀效應(yīng)指標(biāo)較多等問題。故建議今后做相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)盡量使用客觀研究指標(biāo)，適當(dāng)增加樣本量，增加盲法的使用，以此提高研究質(zhì)量。

綜上所述，參芪補(bǔ)肺湯聯(lián)合常規(guī)治療較單純西醫(yī)常規(guī)治療提高了肺氣虛型慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期臨床總有效率，減少了不良反應(yīng)。但是由于納入研究質(zhì)量偏低，其具體的治療效果及安全性仍有待更多大樣本高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。