強(qiáng)直性脊柱炎患者脂蛋白代謝變化及中醫(yī)藥干預(yù)數(shù)據(jù)挖掘研究

韓馨悅 劉健 孫艷秋 忻凌 張國(guó)磊 賀明玉

【摘 要】目的：分析強(qiáng)直性脊柱炎患者脂蛋白代謝的變化及其與炎癥、免疫指標(biāo)的相關(guān)性以及與所用中藥的關(guān)聯(lián)。方法：整理安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2012年9月至2019年5月593例強(qiáng)直性脊柱炎住院患者的病例資料，采用SPSS 23.0軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白-A1（ApoA1）、載脂蛋白-B（ApoB）與炎癥指標(biāo)C-反應(yīng)蛋白（CRP）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、補(bǔ)體（C3、C4）進(jìn)行相關(guān)性分析。對(duì)其所使用的中藥進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì);通過(guò)SPSS Clementine 12.0軟件Aprior模塊分析中藥與脂代謝相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果：593例強(qiáng)直性脊柱炎患者HDL-C下降292例（49.24%），ApoA1下降408例（68.80%）。相關(guān)性分析示：HDL-C與IgM呈顯著正相關(guān)，與IgA、C3、C4、CRP、α1-AGP、ESR呈顯著負(fù)相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）。ApoA1與IgM呈顯著正相關(guān)，與IgA、C3、CRP、α1-AGP、ESR呈顯著負(fù)相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）。中藥使用頻次分析示：使用頻次最高的前4類(lèi)藥物為活血化瘀藥、健脾利濕藥、補(bǔ)虛藥、祛風(fēng)濕藥。在最小支持度設(shè)為10%，最小置信度設(shè)為80%的前提下，提取與指標(biāo)變化關(guān)聯(lián)較高的中藥組合：豬苓關(guān)聯(lián)于ApoA1上升，豬苓和杜仲組合關(guān)聯(lián)于ApoA1上升。結(jié)論：強(qiáng)直性脊柱炎患者存在脂蛋白代謝紊亂，主要表現(xiàn)為HDL-C和ApoA1下降，且與免疫、炎癥等指標(biāo)相關(guān)。中醫(yī)藥干預(yù)與指標(biāo)的改善有相關(guān)性，使用頻次最高的前4類(lèi)藥物為活血化瘀藥、健脾利濕藥、補(bǔ)虛藥、祛風(fēng)濕藥。中藥豬苓，中藥組合豬苓、杜仲關(guān)聯(lián)于脂代謝指標(biāo)ApoA1上升。

【關(guān)鍵詞】 脊柱炎，強(qiáng)直性;脂蛋白代謝;中醫(yī)藥;數(shù)據(jù)挖掘

【ABSTRACT】Objective：To analyze the changes of lipoprotein metabolism in patients with ankylosing spondylitis and its correlation with inflammatory and immune indexes，as well as the relationship with applied Chinese medicine.Methods：The data（from September 2012 to May 2019）of 593 cases of ankylosing spondylitis in the Department of Rheumatology and Immunology，the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine were collected and statistical software SPSS 23.0 was used to analyze TC，TG，LDL-C，HDL-C，ApoA1，ApoB，CRP，αl-AGP，ESR，IgA，IgG，IgM，C3，and C4.The frequency of Chinese medicine was counted and the correlation between Chinese medicine and related index of lipid metabolism was analyzed by the Aprior module of software SPSS Clementine 12.0.Results：Among the 593 cases，HDL-C decreased in 292 cases（49.24%）and ApoA1 decreased in 408 cases（68.80%）.The correlation analysis showed that HDL-C was positively correlated with IgM and negatively correlated with IgA，C3，C4，CRP，α1-AGP and ESR（P < 0.05 or P < 0.01）.ApoA1 was positively correlated with IgM and negatively correlated with IgA，C3，CRP，α1-AGP and ESR（P < 0.05 or P < 0.01）.The analysis of the frequency of applied Chinese medicine showed that the top four kinds of medicine with the highest frequency are blood-activating and stasis-removing medicine，spleen-invigorating and dampness-removing medicine，deficiency-correcting medicine and wind-dampness-removing medicine.Under the premise of the minimum support of 10% and the minimum confidence of 80%，the medicine groups with higher correlation are Zhuling（Polyporus umbellatus）associated with the rise of ApoA1，and Zhuling and Duzhong（Eucommia ulmoides）associated with the rise of ApoA1.Conclusion：Patients with ankylosing spondylitis have the disorder of lipoprotein metabolism，which is mainly manifested by the decrease of HDL-C and ApoA1，and is related to the indexes of immunity and inflammation.There is a correlation between the intervention of Chinese medicine and the improvement of indicators.The top four medicines with the highest frequency of use are blood-activating and stasis-removing medicine，spleen-invigorating and dampness-removing medicine，deficiency-correcting medicine and wind-dampness-removing medicine.Zhuling and Duzhong are associated with the rise of ApoA1.

【Keywords】spondylitis，ankylosing;lipoprotein metabolism;Chinese medicine;data mining

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種以腰背痛為主要表現(xiàn)的慢性進(jìn)行性全身性炎癥性疾病，主要累及骶髂關(guān)節(jié)、椎間關(guān)節(jié)和肋間關(guān)節(jié)，后期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)外病變甚至殘疾，嚴(yán)重影響患者的日常生活[1-2]。AS發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與遺傳、免疫、感染等因素有關(guān)[3]。本文整理安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科AS住院患者的病例資料，分析其脂蛋白代謝指標(biāo)的變化及與免疫、炎癥等指標(biāo)的相關(guān)性，并探討中醫(yī)藥干預(yù)對(duì)脂蛋白代謝相關(guān)指標(biāo)的影響，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 整理2012年9月至2019年5月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科593例AS住院患者的病例資料。選取以下指標(biāo)：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白-A1（ApoA1）、載脂蛋白-B（ApoB）、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、補(bǔ)體（C3、C4）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷按照2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）修訂的AS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];中醫(yī)診斷按照國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②治療前后生化檢查單完整;③治療過(guò)程中未使用降脂西藥。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有嚴(yán)重疾病或嚴(yán)重關(guān)節(jié)外表現(xiàn)者;②研究者判斷不宜納入者。

2 方 法

2.1 數(shù)據(jù)挖掘

2.1.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 用藥后ApoA1上升取值定為1，下降或不變定為0。（注：治療指標(biāo)變化有利于減輕疾病時(shí)定為1，反之，不利于疾病發(fā)展取值為0）。治療中藥“有”取值定為T(mén)，“無(wú)”取值定為F。包括補(bǔ)充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯(cuò)誤數(shù)據(jù)。

2.1.2 數(shù)據(jù)挖掘 采用SPSS Clementine 12.0中的Aprior模塊為挖掘工具分別探討中藥與HDL-C、ApoA1的關(guān)聯(lián)規(guī)則。關(guān)聯(lián)規(guī)則最小置信度設(shè)為80%，最小支持度設(shè)為10%。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過(guò)斯皮爾曼分析指標(biāo)之間的相關(guān)性。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 AS患者脂蛋白代謝相關(guān)指標(biāo)值 593例AS患者TC上升38例，正常555例;TG上升96例，正常497例;LDL-C上升51例，正常542例;HDL-C上升39例，正常262例，下降292例;ApoA1正常185例，下降408例;ApoB上升28例，正常484例，下降81例。見(jiàn)表1。

3.2 AS患者脂蛋白代謝指標(biāo)與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析 TC與C3、C4呈顯著正相關(guān)，與IgA、IgG、IgM、CRP、α1-AGP、ESR呈顯著負(fù)相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）。TG與C3、C4呈顯著正相關(guān)，與IgA、IgG、IgM、CRP、α1-AGP、ESR呈顯著負(fù)相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）。LDL-C與C3、C4呈顯著正相關(guān)，與IgA、IgG、IgM、CRP、ESR呈顯著負(fù)相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）。HDL-C與IgM呈顯著正相關(guān)，與IgA、C3、C4、CRP、α1-AGP、ESR呈顯著負(fù)相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）。ApoA1與IgM呈顯著正相關(guān)，與IgA、C3、CRP、α1-AGP、ESR呈顯著負(fù)相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）。見(jiàn)表2。

3.3 中藥使用頻次分析 對(duì)ApoA1降低的408例患者中涉及的1913張?zhí)幏街?25種中藥進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，使用頻率前20味的中藥可歸納為：①活血化瘀藥：紅花、丹參、桃仁、雞血藤、川芎。②健脾利濕藥：薏苡仁、陳皮、茯苓、澤瀉。③補(bǔ)益藥：甘草、杜仲、山藥、當(dāng)歸。④祛風(fēng)濕藥：威靈仙、狗脊、豨薟草、獨(dú)活、伸筋草。⑤清熱解毒藥：蒲公英、白花蛇舌草。見(jiàn)表3。

4 討 論

AS是以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱受累為主的一種慢性自身免疫炎癥性疾病，病因至今不完全明確，可能與遺傳、免疫炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激有關(guān)，尚缺乏特效治療，中醫(yī)藥在治療AS方面具有一定的優(yōu)勢(shì)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，AS患者體內(nèi)存在脂蛋白代謝紊亂，主要表現(xiàn)為HDL-C和ApoA1下降，593例AS患者HDL-C下降292例（49.24%），ApoA1下降408例（68.80%）。由表2可知，脂蛋白代謝紊亂與免疫、炎癥指標(biāo)具有明顯的相關(guān)性。說(shuō)明疾病活動(dòng)、免疫炎癥的發(fā)生不同程度上導(dǎo)致了脂蛋白代謝的紊亂。研究表明，AS患者存在明顯的免疫紊亂和炎癥反應(yīng)，積極控制免疫炎癥是治療的關(guān)鍵[7]。HDL-C具有抗炎和抗氧化等作用，在各種疾病中起著調(diào)節(jié)作用，若缺乏或功能障礙可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥加重等[8]。ApoA1為HDL中最主要的結(jié)構(gòu)和功能蛋白，廣泛參與了HDL的生物合成和代謝，與HDL-C一起發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)代謝、抗感染、消除炎癥等作用[9]。同時(shí)，ApoA1本身亦具有調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)的作用[10]。因此，AS患者中HDL-C與ApoA1的降低，可能會(huì)進(jìn)一步加重免疫炎癥反應(yīng)，促使病情活動(dòng)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。有研究報(bào)道，AS患者血液流變學(xué)發(fā)生變化，能判斷疾病的活動(dòng)情況，其相關(guān)指標(biāo)可作為治療效果及預(yù)后評(píng)估指標(biāo)[11]。而ApoA1和HDL-C下降會(huì)導(dǎo)致相關(guān)的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生障礙，進(jìn)而血脂升高，血液黏稠度增加，血液流變學(xué)改變進(jìn)一步惡化，繼而可能引發(fā)其他的代謝性疾病。

中醫(yī)學(xué)中雖然沒(méi)有“強(qiáng)直性脊柱炎”這一病名的記載，但是早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》即對(duì)本病有了一定的認(rèn)識(shí)，AS屬中醫(yī)學(xué)“痹證”中“大僂”“腎痹”等范疇。《素問(wèn)·痹論篇》云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也……以冬遇此者為骨痹……骨痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于腎?！薄澳I痹者，善脹，尻以代踵，脊以代頭?！爆F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)多認(rèn)為，本病乃本虛標(biāo)實(shí)之證，主要以腎虛督脈空虛為本，感受外邪為標(biāo)[12]。在對(duì)ApoA1下降的408例患者涉及的1913張?zhí)幏街械?25種中藥進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，使用頻率最高的中藥主要?dú)w納為4類(lèi)：活血化瘀藥、健脾利濕藥、補(bǔ)虛藥、祛風(fēng)濕藥，其中補(bǔ)虛藥物中多入脾、腎二經(jīng)，這與本院治療AS的主要治則治法相合。劉健[13]認(rèn)為，AS的基本病機(jī)為脾腎虧虛、痰瘀痹阻，多以脾腎虧虛為本，風(fēng)、寒、濕等外邪侵襲為標(biāo)，故在治療上以標(biāo)本兼顧為原則，補(bǔ)腎健脾治其本，扶助正氣，合以活血化瘀、清熱利濕法祛其邪。《素問(wèn)·脈要精微論篇》云：“腰者，腎之府，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊也?！闭f(shuō)明腰部疾病與腎臟關(guān)系密切，故在AS的治療中，補(bǔ)腎固本以使腎氣、腎精充盈是非常必要的。脾為后天之本，主運(yùn)化，脾失健運(yùn)，運(yùn)化失常則水濕停聚，“外邪入里，里濕為合”，水濕不行，聚而生痰，流注經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)則發(fā)病?！毒霸廊珪?shū)》載：“蓋痹者，閉也，以血?dú)鉃樾八]，不得通行，而病也。”活血化瘀法通血?dú)?，祛瘀生新，邪氣祛則氣血調(diào)達(dá)脈絡(luò)通暢，且ApoA1下降的患者很有可能存在血液流變的改變，血脈瘀阻進(jìn)一步加重“不通則痛”的癥狀，故活血化瘀法在此尤為重要。

采用SPSS Clementine 12.0軟件Aprior模塊分析后得出，單味藥豬苓和藥對(duì)豬苓、杜仲關(guān)聯(lián)于ApoA1上升。有研究表明，豬苓化學(xué)成分多樣，具有很好的抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用[14]?，F(xiàn)代藥理研究表明，杜仲具有多種藥理作用，可用于治療陽(yáng)痿、關(guān)節(jié)炎、高血脂等多種疾病，有抗炎、抗氧化、增強(qiáng)機(jī)體非特異免疫功能等作用[15]。兩者在AS的治療中共同調(diào)控著免疫炎癥的變化，調(diào)節(jié)代謝指標(biāo)的異常。豬苓利水滲濕，祛除有形之實(shí)邪，杜仲乃補(bǔ)腎強(qiáng)脊之要藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，云：“主治腰膝痛，補(bǔ)中，益精氣，堅(jiān)筋骨，除陰下癢濕，小便余瀝?！眱烧吲湮?，標(biāo)本同治，共奏扶正祛邪之功效。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，AS患者中存在脂蛋白代謝異常，HDL-C和ApoA1下降尤為明顯，脂蛋白代謝指標(biāo)與各免疫炎癥指標(biāo)之間存在著一定的相關(guān)性，說(shuō)明脂蛋白代謝失衡可能參與到AS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，其機(jī)制可能與免疫炎癥等有關(guān)，提示脂蛋白代謝的紊亂可能與AS的活動(dòng)度有關(guān)，具體機(jī)制及脂蛋白代謝指標(biāo)是否可作為評(píng)價(jià)AS疾病活動(dòng)度的重要指標(biāo)之一，尚有待進(jìn)一步研究。本院風(fēng)濕免疫科在使用中醫(yī)藥干預(yù)AS時(shí)，緊扣病因病機(jī)，標(biāo)本同治，補(bǔ)腎健脾治其本，扶其正，活血化瘀、清熱利濕祛有形之邪。關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，單味藥物豬苓和藥對(duì)豬苓、杜仲關(guān)聯(lián)于ApoA1上升，與免疫炎癥的調(diào)節(jié)有關(guān)，同時(shí)體現(xiàn)對(duì)AS標(biāo)本同治的治療大法。

參考文獻(xiàn)

[1] 劉健，縱瑞凱.風(fēng)濕病中醫(yī)證治[M].北京：科學(xué)出版社，2017：82-83.

[2] 方妍妍，劉健，萬(wàn)磊，等.基于關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)不同年齡段強(qiáng)直性脊柱炎患者血小板參數(shù)及免疫炎癥代謝指標(biāo)的數(shù)據(jù)挖掘[J].中國(guó)臨床保健雜志，2019，22（2）：186-189.

[3] 丁繁榮，姜萍，劉巍.強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2019，59（17）：102-105.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).強(qiáng)直性脊柱炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（8）：557-559.

[5] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].南京：南京大學(xué)出版社，1994：204.

[6] 黃旦，劉健，忻凌，等.215例濕熱型強(qiáng)直性脊柱炎中藥治療數(shù)據(jù)挖掘及關(guān)聯(lián)規(guī)則研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，37（11）：1325-1329.

[7] 汪四海，劉健，張皖東，等.強(qiáng)直性脊柱炎免疫炎癥反應(yīng)及中醫(yī)藥對(duì)其干預(yù)的研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（12）：67-75.

[8] 郭琪，鄒國(guó)英.高密度脂蛋白抗感染的研究進(jìn)展[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2013，38（9）：954-958.

[9] 莫中成，歐含笑，易光輝.載脂蛋白A1在高密度脂蛋白生物合成中的作用研究進(jìn)展[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2015，42（9）：788-795.

[10] CHENG AM，HANDA P，TATEYA S，et al.A polipoprotein A-I attenuates palmitate-mediated NF-κB activation by reducing Toll-like receptor-4 recruitment into lipid rafts[J].PLoS One，2012，7（3）：e33917.

[11] 譚學(xué)新.強(qiáng)直性脊柱炎患者血免疫球蛋白、炎癥指標(biāo)及血液流變學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)及臨床意義[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2015，28（11）：1426-1428.

[12] 張國(guó)磊，劉健，忻凌，等.基于895份住院病例數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎用藥規(guī)律研究[J].江西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，31（3）：30-34.

[13] 董文哲，方妍妍，文建庭，等.劉健教授治療強(qiáng)直性脊柱炎經(jīng)驗(yàn)總結(jié)[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（8）：47-49.

[14] 王天媛，張飛飛，任躍英，等.豬苓化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].上海中醫(yī)藥雜志，2017，51（4）：109-112.

[15] 張帥男，李煦照.杜仲化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2017，26（10）：56-61.

收稿日期：2019-10-18;修回日期：2019-11-23