混合性結(jié)締組織病的中西醫(yī)診療研究進(jìn)展

陳果 汪學(xué)良 周世軍 李天玲 李兆福 彭江云

【摘 要】 混合性結(jié)締組織病是一種伴有多種異常自身抗體的自身免疫性疾病，具有類(lèi)似系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎/皮肌炎及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的重疊特征;但其綜合特征很少同時(shí)發(fā)生，在數(shù)月或數(shù)年間可序貫出現(xiàn)。文章從相關(guān)概念、病因病機(jī)和理論、實(shí)驗(yàn)、臨床研究等方面進(jìn)行歸納，概括近10年中西醫(yī)診療本病的研究進(jìn)展，為今后診治混合性結(jié)締組織病提供參考。

【關(guān)鍵詞】 混合性結(jié)締組織病;理論研究;實(shí)驗(yàn)研究;臨床研究;文獻(xiàn)綜述

混合性結(jié)締組織病（mixed connective tissue disease，MCTD）是一種伴有多種異常自身抗體的自身免疫性疾病，血清中有極高滴度的斑點(diǎn)型抗核抗體（ANA）和抗核糖核蛋白（U1-RNP）抗體，具有類(lèi)似系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、系統(tǒng)性硬化癥（systematic sclerosis，SSc）、多發(fā)性肌炎/皮肌炎（polymyositis，PM /dermatomyositis，DM）及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）等疾病的重疊特征;但其綜合特征很少同時(shí)發(fā)生[1]，在數(shù)月或數(shù)年間可序貫出現(xiàn)。MCTD由SHARP等[2]于1972年首先提出。主要臨床表現(xiàn)有不明原因發(fā)熱、皮膚黏膜改變、食道功能障礙、肺部受損、心臟受損、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、神經(jīng)和血液等系統(tǒng)受累[3]，易致多臟器損害。目前，西醫(yī)治療多采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、血管緊張轉(zhuǎn)換酶抑制劑等。中醫(yī)藥治療以簡(jiǎn)、效、廉等方面展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界重視。茲將近10年中醫(yī)藥治療本病的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 理論研究

MCTD是一個(gè)根據(jù)特異性抗體命名的重疊綜合征，即針對(duì)核糖核酸酶敏感的可提取核抗原（ENA）的抗體，存在高滴度抗U1-RNP抗體是這一概念的基本前提[4]。40多年來(lái)，對(duì)本病理論和臨床的相關(guān)性探索較少，但很多研究對(duì)抗體系統(tǒng)（現(xiàn)在稱(chēng)作U1-RNP）卻不斷更新。

MCTD病因及發(fā)病機(jī)制至今仍不明確，也沒(méi)有ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前常用的有美國(guó)1987年的Sharp診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]、1987年的墨西哥Alarcón-segovia診斷標(biāo)準(zhǔn)、1993年的法國(guó)Kahn診斷標(biāo)準(zhǔn)和日本Kasukawa診斷標(biāo)準(zhǔn)，4種診斷標(biāo)準(zhǔn)以美國(guó)Sharp診斷標(biāo)準(zhǔn)最為常用;但一項(xiàng)對(duì)比研究表明，Alarcón-segovia和Kahn這2種診斷標(biāo)準(zhǔn)具有較好的敏感性和特異性（分別是62.5%和86.2%）[6]。Alarcón-segovia和Kahn血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分別是抗RNP抗體學(xué)凝法滴度≥1∶1600、高滴度抗RNP抗體，相應(yīng)斑點(diǎn)型ANA滴度≥1∶1200。MCTD的確切流行病學(xué)至今不明確，有報(bào)道顯示其患病率比SLE低4倍，約為10/10萬(wàn)，成人男女比例約為1∶9，兒童約為1∶6。GUNNARSSON等[7]調(diào)查結(jié)果顯示，挪威人群MCTD患病男女比例約為1∶3.3，平均發(fā)病年齡為37.9歲，患病率為3.8/10萬(wàn)，其年發(fā)病率為2.1/100萬(wàn)。本病在我國(guó)發(fā)病率不明，但并非少見(jiàn)[8]。目前，不少學(xué)者認(rèn)為，MCTD是一種獨(dú)立的疾病[9]。隨著疾病進(jìn)展，最初診斷為MCTD的一些患者臨床癥狀可能更符合SLE、RA和PM/DM等疾病的診斷。MCTD預(yù)后優(yōu)于其他免疫性疾病，但并非所有MCTD患者預(yù)后都好，如進(jìn)行性肺動(dòng)脈高壓和（或）心臟并發(fā)癥可能會(huì)導(dǎo)致死亡。MCTD早期重疊癥狀少見(jiàn)，但隨著病程進(jìn)展，重疊癥狀會(huì)序貫發(fā)生發(fā)展，大多呈慢性進(jìn)展，其臨床癥狀也逐漸加重。本病發(fā)展難以預(yù)測(cè)，大多數(shù)患者病程相對(duì)較穩(wěn)定，但器官受累情況決定疾病致殘率和死亡率。

MCTD在中醫(yī)學(xué)中尚無(wú)相似病名，與“皮痹”“肌痹”“周痹”“尪痹”“陰陽(yáng)毒”“歷節(jié)病”等皆有相似之處，總屬“痹證”范疇，《素問(wèn)·痹論篇》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。”有皮膚黏膜改變者屬“皮痹”，有食道功能障礙者屬“脾痹”，有肺部受損者屬“肺痹”“喘證”，有心臟受累者屬“心悸”，有關(guān)節(jié)畸形或肌肉疼痛者屬“皮痹”等。

2 實(shí)驗(yàn)研究

MCTD發(fā)病的基本條件是存在高滴度抗U1-RNP抗體，出現(xiàn)高滴度的斑點(diǎn)型ANA通常是診斷MCTD的第一要素。當(dāng)?shù)味?> 1∶1000時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)抗U1-RNP抗體、抗Sm抗體、抗Ro抗體等。研究臨床案例顯示，MCTD患者偶爾有一過(guò)性的抗ds-DNA、抗Sm抗體和抗Ro抗體，當(dāng)明確鑒別。陳向華等[10]用免疫速率比濁法測(cè)定MCTD患者血清免疫球蛋白和補(bǔ)體C3、C4含量，運(yùn)用酶速率化學(xué)法監(jiān)測(cè)肌酶水平，分別與健康體檢者進(jìn)行對(duì)比分析，研究顯示，MCTD患者血清免疫球蛋白IgG、IgA，補(bǔ)體C3、C4，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、乳酸脫氫酶的含量與病情相關(guān)，對(duì)病情判斷和預(yù)后起到良好評(píng)價(jià)。程瑤等[11]用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)20例MCTD患者血清中LOXL-2的濃度，結(jié)果顯示，在活動(dòng)期MCTD患者血清LOXL-2的蛋白表達(dá)量高于對(duì)照組（P < 0.05）。說(shuō)明LOXL-2在MCTD活動(dòng)期患者的血清中高表達(dá)，可能與LOXL-2促進(jìn)組織纖維化及血管炎的發(fā)生相關(guān)。范文強(qiáng)等[12]采用間接免疫熒光法檢測(cè)

66例MCTD患者血清ANA核型，并對(duì)其臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，研究顯示，血清ANA陽(yáng)性患者65例，陽(yáng)性率為98.4%，其中斑點(diǎn)型最常見(jiàn)（41例），均質(zhì)型患者臨床受累系統(tǒng)多、癥狀重，且轉(zhuǎn)化為SLE、SSc比例高于斑點(diǎn)型（P < 0.05）。尹耕等[13]采用ELISA法分別檢測(cè)57例MCTD患者、78例RA患者血清抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）水平，分析比較抗CCP抗體與MCTD的臨床特征關(guān)系。研究表明，抗CCP抗體在RA、MCTD、符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)的MCTD患者中的陽(yáng)性率分別為87.5%、15.8%、57.1%，其中RA組及符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)的MCTD組與其他組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;在符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)的MCTD患者中，RA相關(guān)癥狀發(fā)生率高于不符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)的MCTD患者（P < 0.01）;符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)的MCTD與抗CCP抗體陽(yáng)性但不符合RA標(biāo)準(zhǔn)的MCTD的病譜特點(diǎn)有顯著差異。李楠[14]用免疫速率比濁法測(cè)定MCTD患者血清免疫球蛋白和補(bǔ)體C3、C4的含量，使用酶速率化學(xué)法檢測(cè)肌酶的水平，以健康體檢者作對(duì)照組。結(jié)果顯示，患者組血清免疫球蛋白IgG、IgA，補(bǔ)體C4，多項(xiàng)肌酶與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。補(bǔ)體C3和肌酶ALT具有直線相關(guān)關(guān)系（P < 0.05）。

3 中醫(yī)藥診療研究

3.1 病因病機(jī)研究 本病病因病機(jī)比較復(fù)雜，綜合當(dāng)代醫(yī)家對(duì)本病認(rèn)識(shí)，認(rèn)為先天稟賦不足，外感六淫邪氣，邪犯肌膚經(jīng)絡(luò)之間，營(yíng)衛(wèi)不和，氣血凝滯，痰瘀互結(jié)，血脈不通，病變逐漸由表入里，損及臟腑而發(fā)本病。與“尪痹”“大僂”“陰陽(yáng)毒”等比較，本病預(yù)后較好。本病虛實(shí)夾雜，首辨寒熱虛實(shí)，次辨陰陽(yáng)表里。

3.2 辨證分型研究 據(jù)文獻(xiàn)所載，漢·張仲景《傷寒雜病論》設(shè)有“血痹”，并將本病與“虛勞”列為專(zhuān)篇，開(kāi)辟正虛痹之先河。隋·巢元方《諸病源候論》將其劃分為血痹、虛勞痹。明·李梴《醫(yī)學(xué)入門(mén)·痹風(fēng)》始有氣虛痹、血虛痹之稱(chēng)?！秾?shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[15]將本病分為6個(gè)證候治療：①風(fēng)熱犯肺證，治宜宣肺清胃，佐以通絡(luò)，常用藥物有金銀花、連翹、生石膏、蟬蛻、虎杖、防風(fēng)、防己、桑枝、秦艽等;②陰虛內(nèi)熱證，治宜養(yǎng)陰清熱、化瘀通絡(luò)，常用藥物有生地黃、生石膏、地龍、虎杖、忍冬藤、鱉甲、秦艽、威靈仙等;③氣營(yíng)熱盛證，治宜清熱瀉火、化瘀解毒，常用藥物有生石膏、知母、紫草、川牛膝、寒水石、滑石等;④痰瘀痹阻證，治宜活血化瘀、清熱涼血，常用藥物有水牛角、玄參、知母、牡丹皮、赤芍、白茅根、茜草等;⑤熱郁積飲證，治宜清熱蠲飲、化瘀通絡(luò)，常用藥物有葶藶子、桑白皮、防己、黃芩、沙參、生地黃、虎杖、桑枝等;⑥脾腎兩虛證，治宜健脾益腎、化瘀利水，常用藥物有獨(dú)活、桑寄生、秦艽、熟地黃、川牛膝、澤瀉、龜甲、杜仲等?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)本病認(rèn)識(shí)還欠探析，但各醫(yī)家根據(jù)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不同，對(duì)辨證分型也提出了不同看法。婁玉鈐等[16]將其稱(chēng)為邪實(shí)痹，治宜活血化瘀、化痰通絡(luò)。張少紅等[17]認(rèn)為是痰瘀互結(jié)型，治宜活血通絡(luò)、祛痰消癥，常用藥物有陳皮、半夏、杏仁、莪術(shù)、三菱等。臧曉軍[18]將其分為腎虛痹和血瘀痹2個(gè)證型，治以補(bǔ)腎壯陽(yáng)、活血化瘀為主，常用藥物有益母草、桂枝、仙茅、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、川芎、肉蓯蓉、黃柏等。謝海洲[19]將其分為邪犯肺衛(wèi)證、氣營(yíng)熱盛證、陰虛內(nèi)熱證、脾腎兩虛證：①邪犯肺衛(wèi)證方用銀翹散合白虎湯加減;②氣營(yíng)熱盛證方用清瘟敗毒飲加減;③陰虛內(nèi)熱證常用玉女煎、大補(bǔ)陰丸加減;④脾腎兩虛證常用獨(dú)活寄生湯加減。劉華[20]將其分為氣血虧虛證、瘀血閉阻證。

3.3 名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)研究 關(guān)于MCTD中醫(yī)專(zhuān)家的治療經(jīng)驗(yàn)報(bào)道仍有欠缺。檢索近5年來(lái)中國(guó)知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中報(bào)道的中醫(yī)藥治療MCTD的專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)，選出代表性專(zhuān)家（國(guó)醫(yī)大師、國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)、博士生導(dǎo)師）經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行匯總。張素華等[21]認(rèn)為，正虛邪實(shí)是本病致病特點(diǎn)，治療注重扶正祛邪、益氣養(yǎng)陰、清熱利濕，佐以通絡(luò)，常用藥物有石膏、當(dāng)歸、蠶砂、牡丹皮、薏苡仁、忍冬藤、連翹、梔子、生地黃、太子參、麥冬、桑枝、白芍、赤芍、滑石、知母、玄參、黃柏等。董振華[22]認(rèn)為，本病屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣血不足、脾腎陽(yáng)虛為主，標(biāo)實(shí)多為寒凝、血瘀、氣滯、熱毒。治療上不忘活血化瘀，運(yùn)用活血化瘀法是其風(fēng)濕病常用治療大法[23]。常用藥物有鹿角霜、炮姜、肉桂、白芥子、淫羊藿、炒白術(shù)、防風(fēng)、紅景天、雞血藤、麻黃、細(xì)辛等。范永升[24]認(rèn)為，本病的發(fā)生與先天稟賦不足、外感六淫、飲食失宜、情志不舒和勞倦等有關(guān)。治療原則以宣肺降氣、扶正祛邪為主，根據(jù)側(cè)重分別采用散寒除濕、活血化瘀、補(bǔ)益氣血法，常用藥物有生黃芪、桂枝、炒白芍、炙甘草、紅棗、川芎、杏仁、廣地龍、姜半夏、瓜蔞皮、黃芩、丹參等。

3.4 西醫(yī)學(xué)診療研究 由于缺乏對(duì)照研究，如何治療MCTD尚不明確，對(duì)其治療仍推薦基于SLE、PM/DM、RA和SSc的傳統(tǒng)治療方法[25]，或在此基礎(chǔ)上給予常規(guī)治療或激素治療。對(duì)激素治療無(wú)效的血小板減少、難治性肌炎或溶血性貧血患者，可以考慮靜脈滴注丙種球蛋白[26]或達(dá)那唑[27]。

若需長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療者，可選擇靜脈沖擊以后改用口服藥物;而需長(zhǎng)期服用激素治療者，應(yīng)考慮加用甲氨蝶呤等免疫抑制劑，以減少激素用量，同時(shí)需注重補(bǔ)鈣治療。MCTD常易合并其他并發(fā)癥，治療并發(fā)癥不可忽視。2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的《混合性結(jié)締組織病診治指南》（草案）[8]治療推薦：除阿司匹林、鈣通道阻滯劑如硝苯地平10 mg，每日3～4次;血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如卡托普利12.5 mg或25 mg，每日2～3次外;可運(yùn)用中、大量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑（首選環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤）。田惠等[28]治療1例MCTD合并黑變病患者，通過(guò)靜脈滴注甲潑尼龍每日500 mg×4 d，后每日250 mg×4 d;前列地爾每日10 μg，環(huán)磷酰胺每3周0.4 g?？诜姿釢娔崴擅咳?0 mg，依托考昔片每日120 mg，羥氯喹片每次200 mg，每日2次;來(lái)氟米特片每日20 mg，療效明確。孫怡寧等[29]治療1例MCTD合并ANCA患者，通過(guò)給予患者每日500 mg甲潑尼龍靜脈沖擊治療3 d，隨后改為口服醋酸潑尼松和每月0.8 g環(huán)磷酰胺靜脈注射，持續(xù)12個(gè)月，療效明確。鄒學(xué)[30]治療1例以高熱為主要癥狀的混合性結(jié)締組織病，通過(guò)運(yùn)用醋酸潑尼松每日40 mg加用氯喹治療1 d，次日及以后患者未再出現(xiàn)發(fā)熱。來(lái)暮[31]治療1例MCTD，患者以“四肢關(guān)節(jié)疼痛2年余，反復(fù)發(fā)熱加重1個(gè)月”為主訴，通過(guò)查體、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、RP、ESR、CRP、心肌酶譜、免疫學(xué)檢查、病理檢查和彩超等檢查，給予患者口服阿司匹林、糖皮質(zhì)激素、吲哚美辛、昆明山海棠，中藥以清熱通絡(luò)、祛風(fēng)除濕為原則，用白虎桂枝湯加味治療，配合針灸、按摩、局部皮膚神燈照射治療20 d，患者體溫下降，關(guān)節(jié)疼痛明顯好轉(zhuǎn)。沈華等[32]治療MCTD患者1例，給予糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍每日80 mg，治療5 d后改為醋酸潑尼松每日40 mg，治療5 d），療效顯著。

研究顯示，目前為止已有1例MCTD合并難治性肌炎患者采用自體外周血干細(xì)胞移植成功[33]。

隨著科學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，對(duì)本病的治療方案越見(jiàn)擴(kuò)展。同時(shí)，以前未注意到的不良反應(yīng)也有出現(xiàn)，據(jù)報(bào)道，腫瘤壞死因子抑制劑依那西普可加重MCTD病情進(jìn)展[34]。本病易引起其他并發(fā)癥，在治療時(shí)應(yīng)抓住主要矛盾，對(duì)疾病進(jìn)行良好判斷，如DORIA等[35]對(duì)本病患者妊娠期治療提出的建議等。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，MCTD相較于其他免疫性疾病，發(fā)病率較低，文獻(xiàn)也相對(duì)不足。雷諾現(xiàn)象幾乎見(jiàn)于所有MCTD患者，如無(wú)雷諾現(xiàn)象存在，診斷時(shí)需謹(jǐn)慎。MCTD常易導(dǎo)致多系統(tǒng)受累，合并肺動(dòng)脈高壓是MCTD患者死亡的主要原因，應(yīng)注重監(jiān)測(cè)。MCTD的發(fā)展難以預(yù)測(cè)，然而大多數(shù)患者病情相對(duì)良好，主要器官受累程度決定MCTD患者的致殘率和死亡率。如今，很多醫(yī)師認(rèn)為，MCTD患者均需要服用糖皮質(zhì)激素，并假設(shè)患者所有臨床問(wèn)題均和MCTD相關(guān)，所有MCTD患者均需要持續(xù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并恰當(dāng)治療并發(fā)癥。同時(shí)，需對(duì)不斷變化的病情進(jìn)行評(píng)估，提高對(duì)醫(yī)源性疾病的警惕，因此治療MCTD變成一個(gè)持久而不斷演化的挑戰(zhàn)。對(duì)于MCTD，近年的理論研究和診療方案等相關(guān)研究正逐步優(yōu)化;但對(duì)其發(fā)病機(jī)制和實(shí)驗(yàn)研究仍需不斷挖掘，以提高對(duì)MCTD的認(rèn)識(shí)，為MCTD患者提供一條可能、有前景的治療途徑。

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收稿日期：2019-10-04;修回日期：2019-11-20