代謝相關(guān)脂肪性肝病新定義的國際專家共識簡介

薛 芮， 范建高

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200092

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)的明確診斷至今仍需排除過量飲酒等其他原因所導(dǎo)致的慢性肝病[1]。然而，鑒于對MAFLD發(fā)病機(jī)制的深入理解及其患病率的不斷攀升，診斷該病亟需“肯定性標(biāo)準(zhǔn)”。2020年初，由22個國家30位專家組成的國際專家小組發(fā)布的有關(guān)MAFLD新定義的國際專家共識聲明[2]，提出全面又簡便的MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)與飲酒量無關(guān)，可應(yīng)用于任何臨床情境。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于肝活檢組織學(xué)或影像學(xué)甚至血液生物標(biāo)志物檢查提示存在脂肪肝，同時滿足以下三項(xiàng)條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙。專家組建議，取消當(dāng)前有無脂肪性肝炎的二分類法則，建議根據(jù)肝臟炎癥活動度和肝纖維化程度進(jìn)行MAFLD炎癥程度評估和危險分層管理。該小組還提出了MAFLD相關(guān)肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及其他原因相關(guān)脂肪性肝病的概念框架。最后，新的專家共識還明確了診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床研究和臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別。

1 MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)更新的背景

MAFLD，曾用名非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)，全球患病率高達(dá)25%，嚴(yán)重危害人類健康并對社會造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，至今在美國和歐盟尚無藥物獲批用于治療該病。久坐少動等不健康生活習(xí)慣，膳食熱量過高、膳食結(jié)構(gòu)不合理等不健康飲食習(xí)慣與MAFLD發(fā)病率不斷增高密切相關(guān)。此外，在發(fā)達(dá)國家在體質(zhì)量正常群體中代謝正常人群的比例很低。然而，至今仍缺乏非酒精使用障礙導(dǎo)致肝臟疾病的明確命名，缺乏確診該疾病的“肯定性”診斷標(biāo)準(zhǔn)。為此，當(dāng)前亟需明確MAFLD的疾病內(nèi)涵，并制訂簡便易行的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

為了應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，國際專家小組詳細(xì)闡述了NAFLD更名為MAFLD的臨床意義，并建議將MAFLD作為更合適的疾病命名用于描述與代謝功能障礙相關(guān)的肝臟疾病。與曾用名NAFLD相同，MAFLD作為多系統(tǒng)代謝功能紊亂累及肝臟的表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、病理改變及自然轉(zhuǎn)歸均存在一定異質(zhì)性。鑒于MAFLD復(fù)雜的病理生理學(xué)特征，通過單一的檢測方法或指標(biāo)診斷MAFLD往往略顯偏頗，需要制訂類似代謝綜合征多種工作定義來明確MAFLD的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。越來越多的有關(guān)MAFLD發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，MAFLD起源于代謝功能紊亂的基礎(chǔ)狀態(tài)，故理應(yīng)將其作為一種獨(dú)立疾病進(jìn)行積極的肯定性診斷。此外，MAFLD在普通人群中的高流行狀態(tài)使其與其他慢性肝病并存成為趨勢，這使得既有的排他性診斷策略受到挑戰(zhàn)。為此，專家組建議使用一套肯定性標(biāo)準(zhǔn)取代原先的排他性標(biāo)準(zhǔn)來診斷MAFLD。

2 MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，大多數(shù)指南和文獻(xiàn)報道的NAFLD的定義為無過量飲酒和其他已知肝損因素存在的情況下，超過5%的肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性。在此，國際專家組提出了一套新的更為積極的MAFLD肯定性診斷標(biāo)準(zhǔn)，不再考慮飲酒或合并其他肝臟疾病。

推薦意見：MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于肝臟脂肪積聚(肝細(xì)胞脂肪變性)的組織學(xué)(肝活檢)、影像學(xué)及血液生物標(biāo)志物證據(jù)，同時合并以下3項(xiàng)條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙。規(guī)定存在至少兩項(xiàng)代謝異常風(fēng)險因素者為代謝功能障礙(表1，圖1)。

推薦目前廣泛使用的超聲作為診斷肝脂肪變的首選方法。值得注意的是，超聲診斷脂肪肝的靈敏度有限，當(dāng)肝細(xì)胞脂肪變程度<20%時超聲的準(zhǔn)確性降低；并且在BMI>40 kg/m2的受試者中，超聲的檢測性能不佳?；谒矔r彈性成像的受控衰減參數(shù)或類似參數(shù)診斷肝活檢組織學(xué)>5%肝脂肪變的受試者工作特征曲線下面積為0.70。CT或MRI可用于診斷中度和重度肝脂肪變性。磁共振波譜可定量評估肝脂肪含量，但其價格昂貴且需要特殊的軟件，臨床難以推廣使用。磁共振成像衍生的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)的評估效果與磁共振波譜非常接近，但更實(shí)用，可以作為臨床無創(chuàng)評估肝脂肪變的首選方法。至今尚無證據(jù)顯示血液生物標(biāo)志物可能替代影像學(xué)檢查診斷脂肪肝，目前僅在大型流行病學(xué)調(diào)查或特殊臨床情況時才使用血液生物標(biāo)志物或肝脂肪指數(shù)等評分診斷脂肪性肝病。

表1 代謝異常風(fēng)險因素聚集的診斷標(biāo)準(zhǔn)

圖1MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)流程圖

推薦理由：雖然至今就反映心血管代謝疾病風(fēng)險高低的“代謝健康狀態(tài)”的分類尚無共識，但許多指南對此提出了基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的風(fēng)險評估建議。現(xiàn)有定義“代謝健康”狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)通?；诿绹鴩医】的懝檀冀逃?jì)劃成人治療小組第3次指南推薦的代謝綜合征工作定義。

鑒于超重和肥胖與MAFLD有很強(qiáng)的病理學(xué)聯(lián)系，并且是預(yù)測臨床不良結(jié)局的關(guān)鍵因素之一，新的定義將超重和肥胖納入診斷MAFLD的三大標(biāo)準(zhǔn)之一。最近一項(xiàng)涵蓋239項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析表明，在控制多種混雜因素后，與正常體重人群(高加索人群BMI為18.5～25 kg/m2)相比，超重和肥胖人群有更高的全因死亡率。盡管代謝健康型肥胖和代謝不健康型肥胖心血管結(jié)局風(fēng)險不同，但現(xiàn)有大樣本隊(duì)列研究不支持代謝健康型肥胖個體(至少符合目前定義標(biāo)準(zhǔn))將免于發(fā)生心血管代謝并發(fā)癥的觀點(diǎn)。最近有研究顯示，合并代謝健康型肥胖的MAFLD患者存在進(jìn)展為顯著肝纖維化的高風(fēng)險，超重和代謝功能障礙是MAFLD和心血管代謝不良結(jié)局的獨(dú)立危險因素。由于在臨床實(shí)踐中MAFLD通常與超重和肥胖相關(guān)，新的標(biāo)準(zhǔn)可識別臨床實(shí)踐和流行病學(xué)研究中大多數(shù)MAFLD患者。此外，鑒于MAFLD和2型糖尿病存在密切關(guān)聯(lián)，超過70%的2型糖尿病患者合并MAFLD，2型糖尿病由此也被納入MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一(圖1)。

脂肪肝患者如果存在表1/圖1中2種及以上代謝異常風(fēng)險因素也應(yīng)作為非超重/肥胖人群MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床上，有代謝功能障礙的“瘦人”MAFLD風(fēng)險也顯著增加，有研究表明6%～20%的MAFLD患者BMI在正常范圍。最近有一項(xiàng)納入1000例肝活檢組織學(xué)證實(shí)的MAFLD研究顯示，BMI<23 kg/m2患者的肝組織學(xué)嚴(yán)重程度與BMI>25 kg/m2患者并無顯著差異。近來越來越多證據(jù)表明，代謝健康的重要性超出了肥胖定義所反映的內(nèi)涵。研究表明，不論BMI是否正常，代謝不健康人群心血管疾病風(fēng)險高于代謝健康人群。需要注意的是，代謝不健康的瘦人可能有更多的內(nèi)臟脂肪積聚。相似地，與代謝健康人群相比，代謝不健康的非肥胖MAFLD患者發(fā)生肝損傷和心血管疾病的風(fēng)險增高。更為復(fù)雜的是，代謝健康是一個貫穿生命周期的動態(tài)狀態(tài)，需要考慮代謝健康向不健康表型轉(zhuǎn)化的決定因素。一些研究表明，肝脂肪積聚是非常敏感地反映代謝功能障礙的早期指標(biāo)之一。因此，新的標(biāo)準(zhǔn)將捕獲MAFLD從代謝不健康非肥胖型到代謝不健康肥胖型過渡的整個疾病譜。

3 MAFLD是唯一的總括術(shù)語

推薦意見：MAFLD應(yīng)作為描述這種疾病的唯一的總括術(shù)語。與其他慢性肝病類似，MAFLD的病情進(jìn)展是連續(xù)性的，因此應(yīng)舍棄有無脂肪性肝炎的二分類法則，建議根據(jù)肝臟炎癥活動度和肝纖維化程度進(jìn)行MAFLD的嚴(yán)重程度評估。

推薦理由：肝脂肪變向脂肪性肝炎的轉(zhuǎn)變是導(dǎo)致肝硬化和肝癌等進(jìn)展性肝病的主要特征。從單純肝脂肪變性或肝脂肪變性伴輕度炎癥向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變，可以與其向肝纖維化的轉(zhuǎn)變同步進(jìn)行。除定性關(guān)聯(lián)外，一些基于疾病自然史的和臨床干預(yù)的縱向研究發(fā)現(xiàn)，疾病活動度(脂肪性肝炎分級)和肝纖維化程度之間存在半定量關(guān)系?；贜AFLD活動性積分(NAS)的病理評分體系對肝脂肪變、炎癥和損傷程度進(jìn)行分級顯示，在脂肪性肝炎持續(xù)存在情況下，NAS評分增加與肝纖維化進(jìn)展相關(guān)，而NAS評分降低與纖維化消退相關(guān)。藥物臨床試驗(yàn)和疾病自然史的長期隨訪研究表明，NAS評分、肝臟炎癥變化與肝纖維化進(jìn)展/消退之間具有同向性。

有研究表明，有無脂肪性肝炎的分類可能無法全面反映MAFLD疾病進(jìn)程中潛在代謝功能障礙或藥物干預(yù)的效果。因此，國際專家組建議以肝臟炎癥活動度和纖維化程度取代既往二分類法則(單純性脂肪肝和脂肪性肝炎)來描述MAFLD的疾病進(jìn)程。

從臨床和病理學(xué)角度出發(fā)，新的命名和定義更有助于提高M(jìn)AFLD的確診率，而進(jìn)一步的疾病分層和亞組分析更能捕獲疾病發(fā)生發(fā)展過程中肝組織學(xué)變化及其對病程的影響。一旦非侵入性檢測手段能夠評估疾病活動和肝纖維化程度，肝活檢組織學(xué)檢查就將僅用于疑難或復(fù)雜病例MAFLD的診斷，例如排除其他類型的肝病、捕獲疾病進(jìn)展的隱匿特征。肝活檢病理學(xué)評分應(yīng)不僅描述數(shù)量或程度，還應(yīng)描述病變的位置和肝臟血管等其他組織學(xué)改變。

4 MAFLD相關(guān)肝硬化：不再是一種隱源性肝硬化

推薦意見：無或低于5%肝脂肪變性的肝硬化患者只要符合MAFLD的新定義，就應(yīng)將其診斷為MAFLD相關(guān)肝硬化，而避免使用“隱源性肝硬化”這一術(shù)語。MAFLD相關(guān)肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)的推薦意見詳見表2。

表2 MAFLD相關(guān)肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)

注：*應(yīng)詢問既往飲酒史以評估是否并存MAFLD和酒精性肝病。

推薦理由：越來越多證據(jù)表明，“隱源性肝硬化”和“MAFLD肝硬化”隸屬兩個不同概念，具有不同的肝臟相關(guān)結(jié)局，不應(yīng)混為一談。在一些已經(jīng)發(fā)展為脂肪性肝硬化患者中，隨著疾病的進(jìn)展其肝脂肪變可以完全消退。這部分患者應(yīng)該被納入MAFLD疾病譜，因其與典型MAFLD相關(guān)肝硬化患者具有相同的代謝功能障礙表型。這部分患者很可能是在肝脂肪變性、炎癥和肝細(xì)胞損傷的典型組織學(xué)征象消失后的晚期才被確診。

5 多重病因:MAFLD合并其他肝病

推薦意見：在基線或隨訪時，是否存在酒精性肝病(基于目前酒精使用障礙標(biāo)準(zhǔn))、病毒感染(HIV、HBV、HCV)、藥物性肝損傷或自身免疫性肝炎等其他肝病不應(yīng)作為診斷MAFLD的先決條件。符合MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者如果伴有上述肝病之一，就應(yīng)定義為具有雙重或多重病因脂肪性肝病或MAFLD合并其他肝病。

美國國家酒精中毒與酒精濫用研究所規(guī)定，過去的12個月平均每天飲用酒精量男性>42 g(女性>28 g),或狂飲(男性2 h內(nèi)飲酒量>70 g酒精,女性>56 g)為酒精使用障礙。

推薦理由：隨著全球MAFLD患病率的急劇上升，其可以且往往與病毒性肝炎、酒精性肝病等其他肝臟疾病合并存在。這部分患者的自然病程和對治療的反應(yīng)可能與單一病因的肝病患者不同。此外，針對疑似MAFLD患者，目前推薦的過量飲酒閾值以及戒酒時間并不科學(xué)。更為復(fù)雜的是，考慮到患者通常低估飲酒情況以及缺乏對“社交性飲酒”和“狂飲”等術(shù)語的標(biāo)準(zhǔn)化定義，使得難以確定真正飲酒量及其對肝臟疾病的長期影響，當(dāng)前無創(chuàng)診斷方法(例如病史詢問和檢測血液生物標(biāo)志物)判斷酒精濫用的可靠性較低。國際專家組認(rèn)為，與既往指南相比，雙重病因標(biāo)準(zhǔn)最大獲益是MAFLD不再是排他性診斷。通過病史詢問排除過量酒精攝入并非必須，因?yàn)殡p重病因脂肪性肝病將成為日益常見的趨勢。

疾病亞型：雖然國際專家組建議使用唯一術(shù)語“MAFLD”來總括性描述該病，但未來可能基于研究進(jìn)展進(jìn)一步對MAFLD作亞型分類。新進(jìn)展可能揭示一組肝活檢組織學(xué)特征(肝細(xì)胞脂肪變性、氣球樣變、炎癥和纖維化)相似但臨床結(jié)局不同的病理生理途徑。鑒于MAFLD的異質(zhì)性，這種亞型分類對疾病診治很有價值。例如，亞型分類可依據(jù)遺傳易感基因變異(如Patatin樣磷脂酶域蛋白3、跨膜蛋白6超家族成員2、膜結(jié)合O-酰基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域含7和羥類固醇17-β脫氫酶-13)以及疾病表觀遺傳或其他修飾因子改變。總之，MAFLD具有復(fù)雜的疾病特征，可能受到一系列獨(dú)立修飾因子的影響，但這些修飾因子單獨(dú)可能不足以導(dǎo)致疾病的發(fā)生。MAFLD推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施還將衍生一個新的脂肪性肝病的類別，包括既往相對少見但被認(rèn)為是NAFLD的患者，這部分患者既不是MAFLD也不是酒精性肝病，也可能不是已知的罕見原因。新的定義可能會推動脂肪性肝病領(lǐng)域病因、發(fā)病機(jī)制、疾病分類和治療的研究進(jìn)展。

6 其他原因相關(guān)脂肪性肝病

推薦意見：國際專家組建議避免使用“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”脂肪性肝病這一術(shù)語，因?yàn)樗懈渭?xì)胞脂肪變都是繼發(fā)性的。相反，專家組建議使用其他原因相關(guān)脂肪性肝病來描述后者，包括藥物相關(guān)性脂肪肝(皮質(zhì)類固醇、丙戊酸、他莫昔芬、甲氨蝶呤、胺碘酮)、乳糜瀉、饑餓、全胃腸外營養(yǎng)、重度減肥手術(shù)、脂質(zhì)代謝紊亂(β脂蛋白缺乏血癥、低β脂蛋白血癥、溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥、家族性混合型高脂血癥、脂肪營養(yǎng)不良、Weber-Christian綜合征、糖原貯積病、肝豆?fàn)詈俗冃?。這些原因?qū)е碌闹拘愿尾】赡芘c代謝功能障礙相關(guān)，或是其他罕見原因相關(guān)脂肪性肝病。

推薦理由：將肝脂肪變性分為原發(fā)性和繼發(fā)性存在偏頗。肝脂肪變性超過5%不是生理現(xiàn)象，而是繼發(fā)于肝細(xì)胞脂質(zhì)的攝取、合成、氧化和分泌等途徑的功能障礙。其他原因相關(guān)脂肪性肝病的分類提示存在罕見導(dǎo)致肝脂肪變性的其他原因，同時說明在臨床實(shí)踐中絕大多數(shù)脂肪肝病例為MAFLD。

7 診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別

至少就其預(yù)期目的而言，用于任何疾病或綜合征的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床研究或試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)不同。診斷標(biāo)準(zhǔn)通常是在常規(guī)臨床診療中使用的一組廣泛反映疾病特定的癥狀、體征和輔助檢查的整合，其目的是盡可能準(zhǔn)確地識別患病個體以制訂治療和隨訪方案。相比之下，臨床試驗(yàn)或研究的納入標(biāo)準(zhǔn)是為了解決某一特定臨床問題而規(guī)定了某類主要屬性的研究對象。診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)之間的差異取決于多種因素，包括臨床研究或試驗(yàn)設(shè)計(jì)或藥物作用機(jī)制的特性，但不一定取決于患者的臨床病理特征。因此，根據(jù)肯定性標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定MAFLD定義，并排除與代謝功能障礙無關(guān)的脂肪性肝病患者，將使研究隊(duì)列更具同質(zhì)性，從而更有可能取得陽性研究結(jié)果。隨著MAFLD新術(shù)語和工作定義的普及，正在或?qū)⒁M(jìn)行的相關(guān)臨床試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和治療終點(diǎn)可能會發(fā)生一系列變化。

每項(xiàng)臨床試驗(yàn)都會針對受試者制訂一組獨(dú)特的納入或排除標(biāo)準(zhǔn)。在此背景下，是否納入多重病因患者(例如有飲酒史的MAFLD患者，而不考慮酒精攝入量以及當(dāng)前或既往飲酒史)完全取決于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的目的。例如，在測試藥物作用機(jī)制的試驗(yàn)中需要采取更嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)時兼顧考慮這些病例或因素并不影響臨床研究順利開展，也不影響當(dāng)前提出的MAFLD新定義的推廣。類似情況在慢性病毒性肝炎的臨床試驗(yàn)中做得很好，所有臨床試驗(yàn)的受試者都存在病毒血癥，同時根據(jù)有無飲酒和胰島素抵抗進(jìn)行亞組分析。

最近多項(xiàng)研究表明，MAFLD臨床試驗(yàn)受試者招募極具挑戰(zhàn)性，各大制藥公司因研究對象招募困難而不得不推遲或縮減正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。然而，臨床研究的理念和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的創(chuàng)新策略可以在不增加研究中心的情況下加快招募速度?；谏鲜龈拍罨\斷標(biāo)準(zhǔn)和現(xiàn)實(shí)人群患者實(shí)際情況，對于飲酒量可能比目前建議的酒精閾值高的MAFLD患者可能需要有一種更實(shí)用的設(shè)計(jì)方法。此外，由于全球普通人群MAFLD患病率和習(xí)慣性飲酒率都非常高，當(dāng)前臨床試驗(yàn)納入的研究人群是否能夠反映總體人群特征值得關(guān)注。事實(shí)上，臨床診斷始終面臨著區(qū)分單純酒精相關(guān)性肝病與單純代謝功能障礙相關(guān)性肝病的挑戰(zhàn)，這兩種疾病的表現(xiàn)相似且臨床病理特征重疊。從病毒性肝炎領(lǐng)域吸取經(jīng)驗(yàn)，直接抗病毒藥物的影響正帶來臨床試驗(yàn)革命性變化，已有臨床試驗(yàn)開始探索丙型肝炎病毒合并人類免疫缺陷病毒感染患者以及混合性冷球蛋白血癥亞組的治療獲益。

綜上所述，國際專家小組提出了明確而簡單的MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)，將其從“排除性”疾病轉(zhuǎn)變?yōu)椤鞍浴奔膊?。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于潛在代謝性異常，并認(rèn)同MAFLD通常與其他疾病合并存在(圖1)。國際專家組認(rèn)為推薦的MAFLD及其相關(guān)肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)新穎實(shí)用。未來將通過前瞻性研究對診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床驗(yàn)證，評估其在臨床試驗(yàn)招募中的可行性，特別是在常規(guī)臨床實(shí)踐中的效用。國際專家小組指出，為了推動患者的精準(zhǔn)診療和隨訪管理需要對MAFLD患者進(jìn)行亞型分類。最后，就MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識將有助于術(shù)語規(guī)范化(如納入ICD編碼)，有助于提高臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)的合法性以及完善臨床治療方案，從而推動肝臟病學(xué)臨床和科學(xué)研究進(jìn)展。