柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病合并抑郁的臨床效果

李靜 劉亞榮 任得志

摘要 目的：觀察經(jīng)方柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病合并抑郁的臨床療效。方法：選取2015年1月至2017年6月陜西省人民醫(yī)院中醫(yī)科收治的冠心病合并抑郁患者126例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組63例，對照組給予西醫(yī)常規(guī)療法，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予經(jīng)方柴胡加龍骨牡蠣湯，3個月為1個療程，治療后觀察2組中醫(yī)證候積分、超聲心動圖、血清炎性反應(yīng)遞質(zhì)、脂代謝水平變化，并采用五維健康量表評分（EQ-5D）及漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評價生命治療及抑郁程度。結(jié)果：治療后觀察組在胸悶、胸痛、心煩氣躁評分、左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）方面均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心輸出量（CO）和每搏輸出量（SV）均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后觀察組EQ-5D高于對照組、HAMD低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：在“雙心同治”理念指導(dǎo)下，冠心病合并抑郁患者給予經(jīng)方柴胡加龍骨牡蠣湯配合西醫(yī)常規(guī)療法治療能夠有效緩解臨床癥狀、提高心功能、降低血脂水平、改善生命質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 冠心病;抑郁;柴胡加龍骨牡蠣湯;雙心同治;常規(guī)療法;炎性反應(yīng)遞質(zhì);脂代謝;臨床療效

Abstract Objective：To observe the clinical therapeutic effects of Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction，the classical prescription，in the treatment of coronary heart disease with depression.Methods：A total of 126 cases patients with coronary heart disease and depression admitted to the Department of Traditional Chinese Medicine of Shaanxi Provincial People′s Hospital from January 2015 to June 2017 were selected as the research objects according to the method of random number table，and were randomly divided into a control group and an observation group，with 63 cases in each group.The control group was given conventional Western medicine therapy，and the observation group was given the Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction，the classical prescription on the basis of the control group.Patients in both groups received 1 course of treatment for 3 months; the changes of TCM symptom scores，echocardiography，serum inflammatory factors and lipid metabolism levels in the 2 groups were observed; Five dimensional health scale score （EQ-5D） and Hamilton depression scale （HAMD） were used to evaluate life treatment and the degree of depression.Results：After treatment，the scores of chest tightness，chest pain，irritability and LVESD in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05），and LVEF，CO，SV were higher than those in the control group （P<0.05）.After treatment，IL-6，CRP，TNF-α，TG，TC and LDL-C in observation group were lower than those in control group （P<0.05）.There was no significant difference between observation group and the control group （P<0.05）.After treatment，EQ-5D in the observation group was higher than that in the control group，and HAMD was lower than that in the control group （P<0.05）.Conclusion：Under the guidance of the concept of “treatment of both psycho and cardiology”，the Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction，classical prescription combined with Western medicine conventional treatment can effectively alleviate the clinical symptoms of patients with coronary heart disease complicated with depression，improve heart function，reduce blood lipid level，improve the quality of life，which is worthy of promotion.

Keywords Coronary heart disease;Depression;Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction;Treatment of both psycho and cardiology;Conventional therapy;Inflammatory factors;Lipid metabolism level;Clinical therapeutic effects

目前尚無有效的西藥可以改善冠心病合并抑郁患者的生存率及生命質(zhì)量[1-2]，而中醫(yī)中藥作為一種替代療法，能夠全方位、多途徑、靶向治療冠心病合并抑郁患者，臨床療效確切[3]。研究證實(shí)，隨著人們生活方式、工作環(huán)境的改變，精神心理障礙已成為全球第4大疾病[4];而焦慮和抑郁已被證實(shí)為冠心病的始動因素和加重的重要原因，嚴(yán)重威脅冠心病患者的生命[5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心主血脈、也主神志，冠心病發(fā)生時心之氣血陰陽受損，痰濁瘀血堆積，心主血脈和心主神志功能異常，可出現(xiàn)“雙心”異常。中醫(yī)“形神合一”雙調(diào)“心神”的理念在冠心病“雙心”異常中有獨(dú)特優(yōu)勢和地位。經(jīng)方柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，現(xiàn)代臨床常用于治療冠心病、抑郁癥、精神分裂癥等相關(guān)疾病[6]。本研究基于“雙心同治”理念，通過隨機(jī)、對照設(shè)計(jì)，觀察經(jīng)方柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病合并抑郁的療效及作用途徑，探求中醫(yī)藥防治思路，為臨床研究提供理論學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年6月陜西省人民醫(yī)院中醫(yī)科收治的冠心病合并抑郁患者130例作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組63例，治療過程中，除3例患者中途退出，剔除1例外，共納入126例患者。

觀察組中男39例，女24例;平均年齡（57.63±11.42）歲;平均體質(zhì)量指數(shù)（23.15±3.05）kg/m2;平均病程（5.31±2.08）年;心絞痛分級Braunwald分級[7]：Ⅰ級20例，Ⅱ級33例，Ⅲ級10例;HAMA評分（17.25±2.63）分。

對照組中男35例，女38例;平均年齡（58.73±11.66）歲;平均體質(zhì)量指數(shù)（23.94±3.16）kg/m2;平均病程（5.18±2.31）年;心絞痛分級：Ⅰ級22例，Ⅱ級30例，Ⅲ級11例;HAMA評分（17.68±2.44）分，2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。具有可比性。本研究經(jīng)陜西省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意[（2014）倫審第（XA12）號]，并患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照冠心病不穩(wěn)定性心絞痛診斷《ACCF/AHA2012年不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高性心肌梗死指南》[8]和《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[9]中抑郁的診斷。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2002年中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]“胸痹”“郁證”中氣滯血瘀，心膽郁熱證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：胸悶、胸痛，心煩急躁;次癥：胸脅脹滿，頭暈?zāi)垦?，口苦咽干，失眠多夢，小便黃赤，大便秘結(jié);脈象：弦或弦數(shù);舌苔：舌質(zhì)暗紅，舌苔黃。具備主癥和次癥2項(xiàng)及以上，參照舌脈，即可辨為氣滯血瘀、心膽郁熱證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);2）近期未接受其他藥物治療;3）神智清醒，具備溝通表達(dá)能力;4）患者均自愿，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）合并嚴(yán)重感染性疾病或呼吸、血液、免疫、肝腎等原發(fā)性疾病者;2）嚴(yán)重的焦慮且需口服抗焦慮西藥治療;3）失語或精神、意識嚴(yán)重障礙者;4）對本研究治療不耐受者;5）中途退出治療等臨床資料不全者;6）過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者。

1.5 治療方法

常規(guī)西醫(yī)治療參考ESC/ACC/AHA/歐洲高血壓學(xué)會（EHS）和世界衛(wèi)生組織（WHO）2012年發(fā)布修訂的第3版心血管疾病用藥指南[11]。阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078），100 mg/片，100 mg/d，1次/d;單硝酸異山梨酯緩釋片（魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991039），40 mg/片，40 mg/d，1次/d;阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408），20 mg/片，20 mg/d，每晚1次，口服;硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130083]，75 mg/片，75 mg/d，1次/d;氟哌噻噸美利曲辛片（丹麥靈北制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130126），10.5 mg/次，1次/d。對照組給予西醫(yī)常規(guī)療法;觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予柴胡加龍骨牡蠣湯，由柴胡18 g、桂枝15 g、茯苓15 g、半夏9 g、黃芩6 g、大黃9 g、生姜12 g、黨參15 g、大棗3枚、龍骨20 g、牡蠣20 g構(gòu)成，由陜西省人民醫(yī)院中藥房提供，將上述全部藥材飲片于6倍量水中浸泡30 min，武火煮沸后改文火繼續(xù)煎煮30 min，煎煮2次，合并藥液，過濾，每劑水煎600 mL，每天早、中、晚飯后150 mL，溫服，2組患者療程均為3個月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候量化評分比較

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]制定，分別于治療前后對主要癥狀胸悶、胸痛，心煩急躁進(jìn)行評分，每一個嚴(yán)重程度分為4級，無（0分），輕度（2分），中度（4分），重度（6分），分?jǐn)?shù)越高，癥狀越嚴(yán)重。

1.6.2 超聲心動圖

所有患者入院12 h內(nèi)和治療結(jié)束后行超聲心動圖檢查，使用美國GE Vivid7多功能彩色多普勒超聲診斷儀，采用3.5 MHz探頭，掃描速度50 mm/s，頻率范圍是1.7～3.4 MHz，由對本試驗(yàn)不知情的超聲科醫(yī)生操作，記錄2組患者左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心輸出量（CO）、左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）和每搏輸出量（SV）。

1.6.3 血清炎性反應(yīng)遞質(zhì)

分別與治療前及治療后采集患者空腹靜脈血4 mL取血清，以離心半徑8 cm，2 000 r/min離心10 min收集上清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，檢測步驟嚴(yán)格依照ELISA試劑盒說明書進(jìn)行操作，上?？道噬锟萍脊咎峁ㄅ枮?017110362）。

1.6.4 脂代謝指標(biāo)

分別于治療前后空腹采集肘靜脈血4 mL取血清，以離心半徑15 cm，3 000 r/min離心10 min收集上清，采用全自動生化分析儀檢測血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.6.5 歐洲五維健康量表評分及漢密爾頓抑郁量表（HAMD）

分別于治療前后采用歐洲五維健康量表視覺模擬刻度尺（EQ-VAS）評分（EQ-5D）[12]評價健康狀況，HAMD[13]評價抑郁程度。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，2組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者證候評分比較

2組患者治療后胸悶、胸痛、心煩氣躁均較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組在胸悶、胸痛、心煩氣躁評分方面均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者超聲心動圖比較

2組患者治療后LVEF、CO、SV均較治療前增高，LVESD較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組LVEF、CO、SV高于對照組，觀察組LVESD低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者IL-6、CRP、TNF-α比較

2組患者治療后IL-6、CRP、TNF-α均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組IL-6、CRP、TNF-α均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者血脂變化比較

2組患者治療后TG、TC、LDL-C均較治療前下降，HDL-C較治療前增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組TG、TC、LDL-C均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組HDL-C與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.5 2組患者EQ-5D、HAMD評分比較

2組患者治療后EQ-5D評分較治療前增加，HAMD較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組EQ-5D高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組HAMD低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

研究表明，抑郁障礙與冠心病存在雙向關(guān)系[14]。兩者經(jīng)常同時存在，冠心病患者冠狀動脈病變嚴(yán)重程度與抑郁水平正相關(guān)，冠心病加重抑郁患者的精神問題，而抑郁障礙又是冠心病的一個獨(dú)立危險因素[15]。研究顯示，抑郁能夠增加交感神經(jīng)的張力，誘發(fā)冠狀動脈的動力異常、冠狀動脈痙攣而使心肌缺血加重，升高血壓、加快心率，增加心肌氧耗，從而加重心肌缺血，使得原有心臟疾病加重或惡化，甚至引起尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、導(dǎo)致心性猝死[16]。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)[17]，合并抑郁的冠心病患者發(fā)病率是無抑郁患者的2倍?，F(xiàn)代生理病理學(xué)認(rèn)為兩者之間的生物學(xué)抑制與全身免疫激活、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)、動脈硬化和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[18];而行為學(xué)機(jī)制也證實(shí)，不健康的生活方式、飲食習(xí)慣在抑郁患者中較為常見[19]。因此，對冠心病合并抑郁狀態(tài)進(jìn)行干預(yù)治療極為必要?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)以抗動脈硬化、降壓、調(diào)脂、抗抑郁等治療為主，雖在一定程度上能夠改善血供、降低患者臨床癥狀、減少死亡率，但后期常并發(fā)頭暈、睡眠障礙、胃腸功能紊亂，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量，且常常不被患者所接受[20]。為了適應(yīng)“生物-心理-社會”醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)換和人文醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)“形神合一”雙調(diào)“心神”的理念在冠心病“雙心”異常中有獨(dú)特優(yōu)勢和地位[21]，且符合醫(yī)學(xué)人文與醫(yī)學(xué)科學(xué)的有機(jī)結(jié)合，不斷被患者接受;因此，探求中醫(yī)藥防治思路，對于提高臨床療效有重要意義。

雙心醫(yī)學(xué)又稱為心理心臟病學(xué)或精神心臟病學(xué)，主要研究心理疾患與心臟病的關(guān)聯(lián)，也包括人的情緒與心血管系統(tǒng)之間的深層聯(lián)系[22]。心臟和心理的“雙心”異常已成為冠心病全球關(guān)注和急需解決的重點(diǎn)問題;臨床表現(xiàn)除胸悶胸痛，心悸氣短外，還伴有情緒低落，悲傷欲哭，失眠多夢，脾氣急躁，驚悸膽怯等，可單一出現(xiàn)或同時并存。中醫(yī)學(xué)“雙心學(xué)說”強(qiáng)調(diào)“血脈之心”與“神明之心”雙心一體?！端貑枴ゐ粽摗吩唬骸靶闹魃碇}”。《素問·靈蘭秘典論》云：“心者，君主之官，神明出焉”。“心者，五臟六腑之大主，精神之所屬也”。早就意識到心主血脈與心主神志這兩方面的內(nèi)容。冠心病歸屬于中醫(yī)“胸痹”范疇，抑郁歸屬于“郁病”范疇，主要病機(jī)為“氣滯血瘀，心膽郁熱”。柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，是“雙心同治”的代表方，原方為“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”。方中柴胡疏解少陽之氣郁，黃芩清泄少陽郁熱，桂枝溫通經(jīng)絡(luò)，柴胡配黃芩可使邪郁得透，氣郁能達(dá)，火郁得清;三藥配伍和里解外，以治寒熱往來;大黃苦寒瀉熱，與桂枝相配伍增強(qiáng)活血通絡(luò)之功效;半夏、生姜和胃降逆化痰;龍骨、牡蠣以及磁石等則具有鎮(zhèn)潛浮陽、安神定志;茯苓寧心安神、大棗健脾益氣，全方可解郁理氣以緩情志之過極以治“神明之心”，活血通脈以復(fù)心主血脈以治“血脈之心”，共湊活血通脈、鎮(zhèn)驚安神之功效。康大力等[23]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯有效部位抗抑郁作用機(jī)制主要為抑制MAO-A活力，降低MDA含量和保護(hù)海馬神經(jīng)元等作用有關(guān)。

從本研究結(jié)果可以看出，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加經(jīng)方柴胡桂枝龍骨牡蠣湯能夠有效改善冠心病并抑郁患者的臨床癥狀，提高心功能、降低血脂水平、改善生命質(zhì)量。經(jīng)方柴胡桂枝龍骨牡蠣湯能顯著降低冠心病患者的血脂TG、TC、LDL-C水平，炎性反應(yīng)遞質(zhì)IL-6、CRP、TNF-α，降低不良心血管事件的發(fā)生。在抗抑郁方面改善了患者的抑郁狀態(tài)，明顯降低患者的HAMD評分，優(yōu)于觀察組。

綜上所述，中醫(yī)以病證結(jié)合為基礎(chǔ)，多靶點(diǎn)，多途徑調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和中樞神經(jīng)遞質(zhì)，治療冠心病“雙心”異常與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式不謀而合，更好地適應(yīng)“生物-心理-社會”醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)換和人文醫(yī)學(xué)的發(fā)展，為中醫(yī)藥治療冠心病“雙心”異常提供可靠循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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