咳嗽在支氣管哮喘中的發(fā)生和評估

宋慧芳 云春梅

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,呼和浩特017010

支氣管哮喘 (哮喘)是一種臨床病程和表現(xiàn)復(fù)雜的綜合征,目前全球約有3億人患有哮喘[1]。自上世紀(jì)中期隨著全球工業(yè)化進程哮喘的發(fā)病率逐年上升。哮喘的臨床典型癥狀以氣短、胸悶、喘息和咳嗽為主要表現(xiàn),目前臨床用于評估哮喘的手段如哮喘控制評分反應(yīng)的是哮喘患者喘息、胸悶癥狀,即通過評估患者喘息、胸悶的癥狀來判斷哮喘控制水平,可見在臨床工作中咳嗽在哮喘患者病程、發(fā)病中的價值并沒有被重視,也就是說對于哮喘患者咳嗽在疾病臨床中的意義往往被我們忽視。但是,近年來國內(nèi)外相關(guān)大型流調(diào)研究結(jié)果顯示,哮喘患者的咳嗽是臨床諸多癥狀中最麻煩和棘手的問題,而且表現(xiàn)出慢性咳嗽、咳痰的哮喘患者往往提示患者病情較重、預(yù)后差[2-3]。因此,咳嗽是哮喘診治過程中一個不容忽視的臨床及科研問題。

1 哮喘咳嗽的常見原因

在臨床工作中有些哮喘患者使用抗炎治療后,即使喘息、胸悶等癥狀被控制,但仍表現(xiàn)出一個長期、慢性咳嗽癥狀,這往往與很多重癥哮喘患者支氣管上皮過度表達辣椒素相關(guān)電離子通道受體有關(guān),即咳嗽高敏感綜合征(cough hypersensitivity syndrome,CHS)。另一常見原因,即咳嗽變異性哮喘 (cough variant asthma,CVA)又稱為咳嗽性哮喘,其唯一或主要臨床表現(xiàn)為多發(fā)生在夜間或凌晨的慢性咳嗽;以刺激性咳嗽最常見;無明顯呼吸困難或喘息不適,但氣道高反應(yīng)性 (airway hyper reactivity,AHR)陽性。1979年Corrao等[4]最早在研究慢性咳嗽時發(fā)現(xiàn)有部分慢性咳嗽患者支氣管激發(fā)試驗陽性,使用支氣管舒張劑治療有效,因此將這些患者定義為變異型哮喘,是一種非典型哮喘。這部分患者既往常被誤診為支氣管炎。近年來CVA 引起了國內(nèi)外許多學(xué)者的重視,在我國引起慢性咳嗽的病因中居第2位[5]。這類慢性咳嗽患者往往缺乏肺部陽性體征;抗生素治療無效,以AHR 可逆氣流受限、氣道慢性非特異性炎癥、對支氣管擴張劑及糖皮質(zhì)激素有效為特征;如不及時治療約有1/3患者會進展為典型哮喘[6];CVA 占哮喘28%[7]。第三類常見原因即哮喘合并過敏性鼻炎和慢性鼻-鼻竇炎,合并有過敏性鼻炎和/或慢性鼻-鼻竇炎的哮喘患者,因鼻腔分泌物倒流咽部或引起咽部咳嗽敏感性增高等原因使哮喘患者長期表現(xiàn)為慢性咳嗽[8],即上呼吸道咳嗽綜合征 (upper airway cough syndrome,UACS)。值得注意的是過敏性鼻炎和慢性鼻-鼻竇炎往往被認為是哮喘發(fā)展的潛在危險因素,慢性鼻-鼻竇炎還是重癥哮喘的危險因子[9]。

2 CHS的發(fā)生和評估

CHS是所有慢性咳嗽患者的共同特征,引起慢性咳嗽的各種病因可看作為CHS 的不同臨床表型或觸發(fā)因素,CHS主要表現(xiàn)為慢性刺激性干咳 (≥8周),對一種或多種咳嗽激發(fā)物如冷空氣、講話及氣味等敏感,咽喉部存在咳嗽沖動,并嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,其中 “咳嗽敏感性增高”是CHS最主要的特征[10]。

評估CHS的工具分為主觀評估和客觀評估[10],咳嗽癥狀積分、咳嗽生活質(zhì)量評估和萊切斯特咳嗽量表是目前主要的主觀評估方法,優(yōu)點在于能量化反映咳嗽患者咳嗽的嚴(yán)重程度或?qū)颊呱钯|(zhì)量影響的評價,在咳嗽研究和臨床工作中做出了顯著貢獻,其缺點是不能有效反映患者咳嗽敏感性?？陀^的評估方式是我們較為熟悉的辣椒素、檸檬酸等化學(xué)刺激法和機械刺激法,機械刺激法有氣道壓迫試驗、氣管牽張試驗和氣管音叉試驗。其中化學(xué)刺激法有標(biāo)準(zhǔn)的測量方法,安全、重復(fù)性好、不良反應(yīng)少是其顯著優(yōu)點,但其測定結(jié)果變異范圍大,難于確定 “陽性”判斷標(biāo)準(zhǔn);機械刺激法操作簡單但敏感性低,陽性率低。作為咳嗽的評估目前研究得到認可的主要有辣椒素咳嗽敏感性試驗和 Hull 氣道反流問卷 (hull airway reflux questionnaire,HARQ)評分量表,兩者均可檢測咳嗽敏感性,但意義有所差別。辣椒素咳嗽激發(fā)試驗主要體現(xiàn)為估測咳嗽感受器的興奮性,代表咳嗽的易感性,并不反映咳嗽真正發(fā)生的頻率和強度。HARQ 可作為確定有無氣道反流或咳嗽高敏感性的診斷性工具,主要評估飲食、體位、語言、睡眠、伴隨的咽喉部和消化道癥狀等因素在咳嗽誘發(fā)中的作用和地位,能較準(zhǔn)確測量患者主觀感覺到的咳嗽實際受影響程度。HARQ 能有效評估區(qū)分CHS且具有良好的重復(fù)性和治療反應(yīng)性,具備作為CHS 評估工具的條件。兩者存在一定相關(guān)性,但相關(guān)程度不大,可相互補充,卻不能相互替代。

3 CVA的發(fā)生和評估

3.1CVA 與典型哮喘異同 CVA 是以咳嗽為主要表現(xiàn)的非典型哮喘,CVA 的病理生理學(xué)特征與典型哮喘有許多相似,如特應(yīng)性、一定程度的氣道重塑、嗜酸粒細胞性氣道炎癥及AHR,但是不表現(xiàn)為喘息癥狀。目前對于CVA 的發(fā)病機制尚未有明確的認識,但學(xué)者認為與典型哮喘發(fā)病機制較為相同。而其他方面的因素還在于：(1)氣道病理發(fā)生改變,由于病毒的出現(xiàn),感染導(dǎo)致機體損傷,增加了膽堿神經(jīng)敏感性,氣道在受到刺激后會增加支氣管平滑肌的反射,導(dǎo)致咳嗽反射。(2)肺炎支原體是導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作的主要病原體,且肺炎支原體感染會生成特異性抗體,并釋放大量化學(xué)介質(zhì),導(dǎo)致氣道炎癥使患者不斷加重,并難以治愈。(3)CVA 患者喘息時需要的乙酰膽堿濃度,相比典型哮喘患者濃度較高,因此出現(xiàn)喘息的閾值增高,導(dǎo)致氣道出現(xiàn)高反應(yīng)性程度低于典型哮喘[11]。

3.2CVA 的評估 CVA 病理生理特征決定了CVA 診斷手段和治療原則與典型哮喘相似。早期檢測肺功能并注意詢問病史中與特應(yīng)原、癥狀的晝夜節(jié)律性和季節(jié)性相關(guān)的特點,通過支氣管激發(fā)試驗、支氣管舒張劑治療反應(yīng)等方法結(jié)合氣道嗜酸粒細胞炎癥標(biāo)志物或呼出氣一氧化氮(fraction of exhaled nitric oxide,FeNO),有助于CVA 的評估。

3.2.1AHR 指氣道對多種刺激因素呈現(xiàn)的高度敏感狀態(tài),是哮喘的一個重要特征,是CVA 患者進行疾病治療的重要指標(biāo)。CVA 患者肺功能下降程度不如典型哮喘明顯,大部分患者肺通氣功能完全正常,而氣道反應(yīng)性的測定和支氣管舒張試驗是篩查和診斷CVA 的重要手段[12]。吸入糖皮質(zhì)激素的早期充分治療可以有效降低AHR,并抑制CVA 患者的氣道炎癥。

3.2.2FeNO 通過無創(chuàng)性炎癥標(biāo)志物來有效評估哮喘病情嚴(yán)重程度及調(diào)整治療方案是哮喘治療及管理的重要環(huán)節(jié)[13]。1991年Lars Gustafsson首次報道從人呼出氣中檢測出一氧化氮。2006 年全球哮喘防治創(chuàng)議 (Global INitiative for Asthma,GINA)[14]指南指出：FeNO 可作為哮喘氣道炎癥的無創(chuàng)標(biāo)志物。2017 年GINA[15]首次對FeNO 在哮喘診治中的價值進行了基于詢證醫(yī)學(xué)的評價及推薦,而2018年GINA[16]再次明確把高水平FeNO 作為哮喘診斷的支持性證據(jù)及吸入糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的重要的預(yù)測指標(biāo)。作為一種無創(chuàng)和簡便的臨床檢查手段逐漸成為臨床醫(yī)師的研究熱點。2017 年Karrasch 等[17]發(fā)表于Thorax雜志的一篇系統(tǒng)評價結(jié)果提示FeNO 作為檢測手段,其特異性高于敏感性,表明了診斷哮喘的輔助手段除了支氣管舒張試驗和支氣管激發(fā)試驗以外,FeNO 也可作為其診斷的一種方式并有助于診斷準(zhǔn)確性的提高。Ricciardolo等[18]從病理生理學(xué)的角度分析了FeNO 在哮喘中的意義,作為異質(zhì)性疾病,可通過包括Fe NO 在內(nèi)的特定生物標(biāo)志物區(qū)別哮喘表型/內(nèi)型的差異,并有助于預(yù)測哮喘人群選擇治療的反應(yīng)。Schneider等[19]和Gruffydd-Jones等[20]都在各自的研究中提到FeNO 的檢測有助于診斷哮喘,特別是嗜酸粒細胞性哮喘。國內(nèi)外多項研究發(fā)現(xiàn),FeNO 的檢測結(jié)果升高的同時多伴隨有呼氣流量峰值第1秒用力呼氣容積以及FVC降低,當(dāng)患者有哮喘相關(guān)臨床癥狀時,如同時Fe NO 指標(biāo)在50 ppb 以上時多可診斷為哮喘。

3.2.3誘導(dǎo)痰細胞學(xué)分析 誘導(dǎo)痰細胞學(xué)行痰細胞分類和痰內(nèi)可溶性物質(zhì)檢測,反映氣道分泌物的情況。而作為一種非侵入性的、可靠的檢測方法誘導(dǎo)痰細胞學(xué)計數(shù)不僅可用于評估CVA 患者氣道炎癥的存在、類型和程度,更能識別出有可能對靶向治療作出反應(yīng)的患者群體 (如吸入激素治療等),指導(dǎo)抗炎治療,協(xié)助臨床管理?？人宰儺愋拖颊咭蚱錄]有典型哮喘的臨床表現(xiàn) (如喘息或哮鳴音),很難做出正確診斷,常常被漏診或誤診為呼吸道感染性疾病,越來越多的研究表明誘導(dǎo)痰可以為CVA 提供診斷方向、指導(dǎo)治療。Yoo等[21]研究中觀察到96.0%的CVA 患者有嗜酸粒細胞增高,Yoo等[21]在他們的研究中也發(fā)現(xiàn)了87.5%的重癥CVA 患者有嗜酸粒細胞增高。誘導(dǎo)痰中嗜酸粒細胞的變化可預(yù)測CVA 發(fā)展成典型哮喘[22]。許多學(xué)者認為誘導(dǎo)痰細胞學(xué)測定在不明原因的慢性咳嗽,排除其他原因時,痰嗜酸粒細胞計數(shù)超過2.5%,有助于CVA 診斷[23]。

4 哮喘合并過敏性鼻炎和慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)生

過敏性鼻炎-哮喘綜合征屬跨學(xué)科類疾病,哮喘合并過敏性鼻炎呼吸道炎癥的一致性和相關(guān)性研究已受到國內(nèi)外學(xué)者的高度重視,近年來研究表明,70%～90%的哮喘病患者伴有過敏性鼻炎;40%～50%的過敏性鼻炎患者伴發(fā)哮喘,過敏性鼻炎不僅可以引發(fā)哮喘,也常使哮喘難以控制和管理[24]。世界變態(tài)反應(yīng)組織于2004 年正式提出了過敏性鼻炎-哮喘綜合征這一新的醫(yī)學(xué)診斷術(shù)語[25]。過敏性鼻炎-哮喘綜合征分為3個階段：(1)過敏性鼻炎無支氣管高反應(yīng)或哮喘;(2)過敏性鼻炎有支氣管高反應(yīng),但無哮喘。(3)過敏性鼻炎伴有哮喘。3個階段可能只是反映綜合征的不同嚴(yán)重程度。過敏性鼻炎與CVA 和哮喘之間存在著交叉重疊關(guān)系,見圖1。

圖1 CVA、AR、BA 三者之間的關(guān)系

慢性鼻-鼻竇炎其臨床癥狀主要表現(xiàn)為長期的鼻塞、流膿涕以及頭部和鼻竇部的悶痛感,由于長期的炎癥刺激可導(dǎo)致患者鼻腔內(nèi)正常的解剖結(jié)構(gòu)改變,異常新生物以及肥大的鼻甲可阻滯藥物作用于病變部位,同時也有利于致病菌的局部播散,部分患者在患病后會伴發(fā)一定程度的嗅覺減退。因此作為一種常見的疾病,其對人們的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的威脅。病因主要歸納為3大類：宿主的系統(tǒng)性因素 (變態(tài)反應(yīng)、先天性黏液纖毛功能障礙、免疫功能低下和神經(jīng)內(nèi)分泌性失調(diào))、局部性因素 (獲得性黏液纖毛功能障礙、鼻內(nèi)結(jié)構(gòu)異常和增生物)和環(huán)境性因素 (病原微生物、環(huán)境污染物、藥物和創(chuàng)傷)。而這些因素與哮喘的誘發(fā)也有著緊密的聯(lián)系。鼻-鼻竇炎主要表現(xiàn)為鼻腔及鼻竇黏膜的炎癥,以鼻黏膜嗜酸粒細胞或中性粒細胞浸潤增多為主,哮喘以嗜酸粒細胞增多或中粒細胞增多為主要表現(xiàn)[26]。兩者的統(tǒng)一性表現(xiàn)在炎癥的連續(xù)性和呼吸道的整體性[27-29]。

哮喘合并過敏性鼻炎和慢性鼻-鼻竇炎評估：過敏性鼻炎和慢性鼻-鼻竇炎患者因鼻腔、鼻竇、咽部炎癥狀態(tài)下分泌物從鼻腔、咽部倒流入喉部甚至進入氣道,刺激分布于鼻、咽、喉部咳嗽感受器引起咳嗽,即UACS[30],UACS非常容易漏診、誤診。為提高診治率可參考以下程序進行,(1)仔細詢問病史：除咳嗽外要注意有無鼻部癥狀,同時要注意有無個人或家族過敏性疾病史,有無咯血、喘息、惡心、嘔吐、燒心等呼吸和消化道癥狀。 (2)檢查：包括鼻部、鼻咽部、咽部及心肺全面細致的檢查。 (3)影像學(xué)檢查：可根據(jù)病情選擇X 線胸片、鼻部CT 掃描。 (4)實驗室檢查：三大常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白、支原體抗體及痰液檢查。(5)結(jié)核菌素試驗及皮膚過敏原測定。(6)鼻內(nèi)鏡或纖維鼻咽鏡檢查。(7)排除氣道異物、肺部感染、反應(yīng)性哮喘、消化道疾病、支原體感染;必要時做心理學(xué)檢查,以排除心理性咳嗽。

5 總結(jié)

哮喘患者的咳嗽具有顯著的特征,其中CVA 近年逐漸引起我們的重視也是臨床哮喘咳嗽常見的病因,其以夜間咳嗽為著。FeNO、誘導(dǎo)痰細胞學(xué)分析、支氣管激發(fā)試驗有助于CVA 的診斷;其次過敏性鼻炎、慢性鼻炎-鼻竇炎因解剖結(jié)構(gòu)和發(fā)病機制的相似性也是引起哮喘患者咳嗽另一個不容忽視的問題,重視哮喘咳嗽,熟練應(yīng)用相關(guān)評估手段在哮喘咳嗽的診治中有著不容忽視的作用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突