NLR、RDW、6MWD 在穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病頻繁急性加重表型中的臨床價值

王媛 葉蕊 朱麗華 王翠紅 吳小街

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,沈陽110004

COPD 是一種常見的以持續(xù)的呼吸系統(tǒng)癥狀及氣流受限為特征,可以預防和治療的慢性疾病。COPD 是一種異質性疾病,在臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、疾病進展和臨床預后等方面存在明顯的異質性。

根據(jù)患者個體間的差異,可將COPD 分為支氣管炎表型、肺氣腫表型、COPD-支氣管哮喘(哮喘)表型和頻繁急性加重表型。COPD 頻繁急性加重表型指每年急性發(fā)作的次數(shù)為2次或2次以上,頻繁急性加重嚴重影響患者的健康狀況和生活質量,病死率更高,預后更差[1]。目前頻繁急性加重表型的發(fā)病機制不明,研究顯示氣道炎癥及全身炎癥反應增強與COPD 頻繁急性發(fā)作關系密切[2]。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值 (neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)是臨床常用的炎癥指標,有研究表明COPD 患者NLR 水平顯著高于正常人群[3]。紅細胞分布寬度 (red cell distribution width,RDW)亦是一種臨床常用的檢驗指標,研究發(fā)現(xiàn)RDW 升高與潛在的慢性炎癥相關[4]。因此,本研究旨在通過分析NLR、RDW、6分鐘步行距離 (6 minute walk distance,6MWD)在COPD 頻繁急性加重表型中的特點,探討上述指標在頻繁急性加重型COPD 穩(wěn)定期診治及病情評估中的作用。

1 對象與方法

1.1研究對象 前瞻性分析2016年12月至2018年11月在中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院就診的擬行外科手術術前評估的COPD 穩(wěn)定期患者,本研究經中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(2016PS342K)。納入標準： (1)年齡＞40 歲;(2)符合COPD 診斷標準[5]：有慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難病史;存在危險因素暴露史 (宿主因素、煙草、職業(yè)、室內外污染);行肺功能檢查,吸入支氣管擴張劑沙丁胺醇氣霧劑 (400μg)15～20 min后,測定第1 秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,FEV1)與用力肺活量 (force vital capacity,FVC)的比值＜70%。(3)處于COPD 穩(wěn)定期＞6周的患者。(4)COPD 頻繁急性加重診斷標準：每年急性發(fā)作的次數(shù)為2次或2次以上[1]。根據(jù)頻繁急性加重表型診斷標準將患者分為頻繁急性加重表型COPD 和非頻繁急性加重表型COPD。(5)所有患者均簽署知情同意書。排除標準：(1)存在可引起類似癥狀的其他疾病及其他系統(tǒng)嚴重疾病,如哮喘、支氣管擴張癥、嚴重心血管疾病等。(2)處于急性感染期的患者。 (3)處于COPD 急性加重期的患者。 (4)擬行胸部手術的患者。

1.2方法

1.2.1NLR 和RDW 測定 患者空腹,采取外周靜脈血,測定中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)并計算其比值NLR,測定RDW。

1.2.2肺功能 采用德國耶格公司生產的肺功能儀進行肺通氣功能測定,測試過程嚴格按照肺功能檢查指南[6]。測定指標FEV1。

1.2.36分鐘步行試驗方法 令患者沿一條長而直的室內平坦走廊以最大能力和速度往返行走6 min,測量其行走距離即6MWD。步行路線為30 m長,出發(fā)線用明亮的顏色條帶標于地面上,每5米處有標記,折返處有錐形標志。6MWD 正常預計值參考公式如下：男性6MWD (m)=[7.57×高(cm)]- (5.02×年齡)- [1.76×質量(kg)]-309;女性6MWD (m)= [2.11×高(cm)]- (5.78×年齡)- [2.29×質量(kg)]+667。

1.3統(tǒng)計學分析 采用Graphpad Prism 8軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布計量資料以±s 表示,不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù) (四分位間距)[M(QR)]表示。符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)應用獨立樣本t 檢驗,不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)應用Mann-Whitney檢驗,P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。繪制 受 試 者 工 作 特 征 (receiver operating characteristic,ROC)曲線,評價觀察指標預測診斷患者的敏感度和特異度。

2 結果

2.1患者一般情況 按照納入和排除標準,納入頻繁急性加重表型COPD 患者54例,非頻繁急性加重表型患者48例,2組患者的年齡、男女比例、吸煙者比例、體質量指數(shù) (body mass index,BMI)、吸入支氣管擴張劑后FEV1占預計值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1%pred)、慢性阻塞性肺疾病全球倡議分級差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2檢測結果比較 頻繁急性加重型COPD 的NLR 水平高于非頻繁急性加重型COPD,差異有統(tǒng)計學意義 (P ＜0.05)。2 組間RDW 水平、6MWD 水平差異均無統(tǒng)計學意義 (P 值均＞0.05)。見表2。

2.3NLR 的ROC 曲 線 特 征 NLR 的ROC 曲 線下面積0.643,標準誤0.055,95% 置信區(qū)間為0.534～0.751,P 值為0.01,P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。根據(jù)統(tǒng)計分析結果所顯示各切點的敏感度及特異度,計算出Youden指數(shù)的最大值,選擇其最大的切點作為臨界點,確定出NLR 值等于3.075時,為ROC 曲線上的最佳臨界點,可作為區(qū)分COPD 頻繁急性加重組與非頻繁急性加重組的界限值,此時敏感度72.92%,特異度62.26%。ROC曲線分析見圖1。

表1 比較2組研究對象的一般情況

表2 比較2組研究對象的檢測指標水平 [M(QR)]

圖1 外周血NLR 診斷COPD頻繁急性加重ROC曲線

3 討論

COPD 是一種復雜的異質性疾病,根據(jù)患者個體間的差異,患者的臨床表現(xiàn)、疾病進展速度、臨床預后和急性加重頻次均有明顯的異質性。COPD頻繁急性加重表型指反復出現(xiàn)急性加重的COPD,每年急性發(fā)作的次數(shù)為2次或2次以上,這類患者的健康狀況和生活質量不佳,預后更差[1]。

COPD 頻繁急性加重表型的發(fā)病機制較為復雜,目前研究表明主要與持續(xù)性氣道炎癥和系統(tǒng)性炎癥的增加、下呼吸道細菌定植的改變、對病毒感染的易感性增加以及遺傳易感性等方面有關,這其中都涉及了免疫炎癥反應[5]。免疫炎癥反應與COPD 頻繁發(fā)作關系密切,持續(xù)性氣道炎癥和系統(tǒng)性炎癥的增加是COPD 頻繁急性加重的重要原因,因此,早期發(fā)現(xiàn)COPD 患者是否存在氣道炎癥反應對評估患者病情并指導后續(xù)治療有重要意義。本研究嘗試分析COPD 患者外周血NLR、RDW 水平,并利用ROC曲線分析其對診斷COPD 頻繁急性加重的臨床價值。

NLR 是近年來新提出的一項炎癥檢測指標,是外周血中性粒細胞與淋巴細胞的比值,具有易獲取、費用低的特點,NLR 的升高反映了中性粒細胞計數(shù)升高和淋巴細胞計數(shù)下降。中性粒細胞具有趨化、吞噬、殺菌等免疫作用,是COPD 發(fā)病機制中的主要炎性細胞,廣泛存在于COPD 患者的氣道及肺泡內,參與了COPD 的急慢性炎癥反應。有綜述研究表明,NLR 是一個預測COPD 急性加重和死亡率的有價值的炎性指標[7]。本研究顯示,頻繁急性加重表型COPD 組患者NLR 水平高于非頻繁急性加重表型,差異有統(tǒng)計學意義。ROC 曲線下面積0.643,有一定的準確性,敏感度72.92%,特異度62.26%。因此,推測NLR 能反應COPD 患者氣道內炎癥,提示急性加重高風險。

RDW 是反映紅細胞體積大小的變異系數(shù),一些影響紅細胞生產、成熟、轉運等過程的疾病均可改變RDW 值。COPD 患者在慢性炎癥反應中,大量炎癥細胞聚集釋放炎性因子,這些炎性因子可對紅細胞產生影響。同時COPD 患者體內的氧化應激反應也可引起RDW 異常升高[4]。但目前對RDW 是否可準確評估COPD 急性加重嚴重程度尚存在爭議。本研究顯示,COPD 頻繁急性加重組與非頻繁急性加重組RDW 水平差異無統(tǒng)計學意義,可能需進一步大樣本數(shù)據(jù)進行評估。

6分鐘步行測試測定患者6 min內在平坦、硬地上快速步行的距離,它評價了運動過程中所有系統(tǒng)全面完整的反應,包括肺、心血管系統(tǒng)、體循環(huán)、外周循環(huán)、神經肌肉系統(tǒng)等。多數(shù)患者在6分鐘步行試驗中不能達到最大運動量,他們選擇自己的運動強度并且允許試驗過程中停止行走和休息。與其他試驗相比,6分鐘步行測試易于管理、耐受性更好、并且更能反映日?；顒幽芰8]。本研究顯示,COPD 頻繁急性加重組與非頻繁急性加重組6MWD%pred水平差異無統(tǒng)計學意義。6MWD 可能受性別、年齡、身材、基礎狀態(tài)、合并癥等因素的影響。兩類患者6MWD 水平未見明顯差異亦可能與影響因素過多或樣本量較少有關。

目前臨床上評估COPD 頻繁急性加重主要以臨床癥狀改變?yōu)橹?但因患者對癥狀感知的敏感性和耐受性存在差異,缺乏客觀標準,可能導致對COPD 急性加重的判斷出現(xiàn)偏差,從而延誤病情診治,因此臨床上迫切需要高效、穩(wěn)定的手段來進行判斷。本研究作為前瞻性對照臨床研究,通過選擇臨床簡單易得的數(shù)據(jù)對頻繁急性加重表型COPD患者進行評估,結果提示NLR 水平升高可作為判斷COPD 頻繁急性加重的炎癥檢測指標,具有指導意義。

但本研究因樣本數(shù)量較少,對數(shù)據(jù)結果的分析存在一定的局限性,未來仍需要進行大樣本、多中心協(xié)作的前瞻性臨床研究,指導臨床實踐。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突