胃癌三線阿帕替尼不同起始劑量和預(yù)后相關(guān)指標(biāo)的臨床研究

（大連市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 大連 116033）

胃癌是常見(jiàn)惡性腫瘤，致死率位居第三位[1]。手術(shù)是胃癌的根治方法，但大部分患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。晚期胃癌化療的5年生存率不足10%，中位總生存時(shí)間12個(gè)月左右，并且在三線及以上的治療仍缺乏有效的方案[2-4]。甲磺酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制藥，主要通過(guò)高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與其受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療。在臨床中我們發(fā)現(xiàn)850 mg日1次的標(biāo)準(zhǔn)劑量常使患者因不良反應(yīng)重而中斷治療，針對(duì)晚期胃癌患者尤其是經(jīng)歷過(guò)一、二線治療的患者一般體力狀態(tài)較差，通常臨床中耐受的起始劑量為250 mg或500 mg。本文旨在探索阿帕替尼降低起始劑量強(qiáng)度對(duì)療效的影響以及不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，并通過(guò)血清VEGFR-2的濃度變化與PFS的關(guān)系找到可能的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：研究對(duì)象為2018年3月至2019年1月就診于大連市三院腫瘤內(nèi)科的晚期胃癌患者，共40例患者，其中男性23例，女性17例，年齡38～65歲，中位年齡53歲。病理類型：中分化腺癌9例，低分化腺癌24例，印戒細(xì)胞癌6例，黏液腺癌1例。治療前均行血常規(guī)、生化系列、血清VEGFR-2、尿常規(guī)、心電圖及增強(qiáng)CT等檢查。所有患者均滿足均經(jīng)病理證實(shí)的晚期胃癌患者，既往接受二線化療失敗，且未接受過(guò)VEGFR-TKI治療，有可測(cè)量病灶，ECOG 0～3分，基礎(chǔ)血壓正?；蚪?jīng)降壓藥控制收縮壓≤140 mm Hg、舒張壓≤90 mm Hg。

1.2 治療方法：入組40例患者隨機(jī)分配至阿帕替尼250 mg劑量組和阿帕替尼500 mg劑量組中。阿帕替尼250 mg劑量組予阿帕替尼250 mg日1次口服，阿帕替尼500 mg劑量組予阿帕替尼500 mg日1次口服，4周后復(fù)查增強(qiáng)CT進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，所有患者持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)。在應(yīng)用阿帕替尼前抽取患者的外周血，留取尿液，檢測(cè)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，血小板計(jì)數(shù)，生化系列、血漿VEGFR-2以及尿蛋白?？诜⑴撂婺徇^(guò)程中，定期監(jiān)測(cè)血壓，血常規(guī)，肝腎功及尿常規(guī)。若出現(xiàn)1～2級(jí)不良反應(yīng)可不減量?jī)H對(duì)癥治療，出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)停藥至不良反應(yīng)降到1級(jí)以下后開(kāi)始減量服藥。

1.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：本研究中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)依據(jù)2009年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版分為Ⅰ～Ⅳ度。

表1 阿帕替尼250 mg組與500 mg組近期療效的比較[n（%）]

表2 阿帕替尼250 mg組與500 mg組不良反應(yīng)一覽表[n（%）]

1.4 療效評(píng)價(jià)：患者用藥4周后進(jìn)行影像學(xué)及不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)。根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST)，療效評(píng)價(jià)分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）、治療有效（CR+PR）、疾病控制（CR+PR+SD）。觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生率，按照WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間基線特征、不良反應(yīng)的比較、療效的比較采用卡方（χ2）檢驗(yàn)和Fisher確切概率法檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier生存分析擬合PFS曲線，比較PFS的差異。P＜0.05視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 阿帕替尼250 mg組和阿帕替尼500 mg組兩組近期療效的比較：在這40例患者中，阿帕替尼250 mg組20例，阿帕替尼500 mg組20例。阿帕替尼250 mg組疾病控制率（CR+PR+SD）10例（50.00%），阿帕替尼500 mg組疾病控制（CR+PR+SD）12例（60.00%）。兩組疾病控制率無(wú)明顯差異，P＞0.05。兩組療效比較見(jiàn)表1。

2.2 阿帕替尼250 mg組和阿帕替尼500 mg組不良反應(yīng)的比較：阿帕替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)見(jiàn)表2，阿帕替尼的不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在乏力，血液學(xué)毒性，蛋白尿和高血壓，但大多數(shù)均為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ或Ⅳ不良反應(yīng)發(fā)生率較低。其中阿帕替尼250 mg組不良反應(yīng)發(fā)生率較阿帕替尼500 mg組發(fā)生率低，P＜0.05。

2.3 血清VEGFR-2濃度變化與PFS的相關(guān)性：以用藥前血清 VEGFR-2濃度為基線，服藥4周后檢測(cè)患者血清 VEGFR-2濃度，參考文獻(xiàn)設(shè)定△VEGFR-2＞+20%為疾病進(jìn)展（PD），+20%＜△VEGFR-2＜-20%為疾病穩(wěn)定（SD），△VEGFR-2＜-20%為疾病緩解（PR）。4周后血清VEGFR-2濃度降低20%的患者PFS要比未降低或增長(zhǎng)的患者PFS明顯延長(zhǎng)，PR、SD、PD患者PFS分別為6.58、4.35、3.26個(gè)月。P＜0.05。結(jié)果表明血清VEGFR-2濃度變化提示患者PFS預(yù)后，VEGFR-2濃度降低幅度越大，預(yù)后越好。見(jiàn)圖1。

3 討 論

胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤，其病死率在各種癌癥中排第3位，僅次于肺癌和肝癌。由于早期癥狀不典型，近70%的胃癌患者在確診時(shí)已是晚期，從而失去手術(shù)的機(jī)會(huì)，盡管已有多種化療藥物如氟尿嘧啶、鉑類、紫杉醇、伊立替康等單藥或聯(lián)合治療用于胃癌標(biāo)準(zhǔn)一線或二線治療，但預(yù)后仍不容樂(lè)觀。應(yīng)用目前化療方法治療晚期胃癌5年生存率不足10%，中位總生存時(shí)間12個(gè)月左右，并且在三線及以上的治療仍缺乏有效的方案，針對(duì)二線治療失敗后的患者迫切需要安全有效的治療來(lái)改善其生活質(zhì)量和延長(zhǎng)帶瘤生存時(shí)間。

圖1 血清VEGFR-2濃度變化與PFS的相關(guān)性

腫瘤血管不受控制及不規(guī)則的生成使腫瘤快速生長(zhǎng)，同時(shí)也增加了轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在血管生成過(guò)程中起到了重要的作用，而血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）是VEGF-酪氨酸激酶發(fā)揮活性的關(guān)鍵調(diào)控點(diǎn)。VEGFR家族蛋白包括VEGFR-1、VEGFR-2和 VEGFR-3。在這些受體中，VEGFR-2與實(shí)體腫瘤瘤中的血管病態(tài)生成具有重要的關(guān)聯(lián)[6]。腫瘤在發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移的過(guò)程中都離不開(kāi)新生血管的生成，因此抗血管生成治療已成為腫瘤治療的關(guān)鍵。阿帕替尼是一種具有高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性的小分子抗血管生成藥物。阿帕替尼與VEGFR-2結(jié)合后，阻斷了VEGF與VEGFR-2相結(jié)合引起的VEGFR-2的自動(dòng)磷酸化[7]，從而可以抑制隨后的相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，達(dá)到抑制血管生成的目的，發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用。

在阿帕替尼治療晚期胃癌III期注冊(cè)臨床研究中，推薦的起始劑量是最大耐受劑量850 mg每日1次口服，3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率約為60%。在我們的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，850 mg每日一次的劑量常會(huì)在服藥1～2周之內(nèi)引起一系列不良反應(yīng)，包括厭食，惡心，嘔吐，黏膜炎，皮疹，腹瀉，手足綜合征，高血壓和出血等，導(dǎo)致很多患者難以耐受，從而減量甚至停藥，嚴(yán)重影響治療的連續(xù)性，進(jìn)而影響療效；阿帕替尼Ⅲ期臨床研究結(jié)果提示阿帕替尼可以為晚期胃癌患者帶來(lái)生存獲益，該研究中阿帕替尼組疾病控制率為42.05%，阿帕替尼中位PFS為2.60個(gè)月，本文結(jié)果顯示阿帕替尼250 mg劑量組和500 mg劑量組疾病控制率分別是50.00%，60.00%，與既往研究結(jié)果基本相符。兩組在近期療效上無(wú)明顯差異，所以針對(duì)晚期胃癌三線患者阿帕替尼可考慮250 mg日1次口服直至病情進(jìn)展。本文分析了250 mg和500 mg兩種起始劑量強(qiáng)度的藥物不良反應(yīng)，本研究中阿帕替尼組的主要不良反應(yīng)體現(xiàn)在乏力，胃腸道反應(yīng)，高血壓和蛋白尿，且主要發(fā)生Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)少見(jiàn)，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)停藥的患者，阿帕替尼250 mg組較500 mg組不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者耐受良好，也提高了患者的依從性。一個(gè)精確的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)預(yù)測(cè)靶向藥物的臨床療效具有重要意義。Fan M等報(bào)道了乳腺癌患者腫瘤組織高表達(dá)VEGFR-2預(yù)示著阿帕替尼治療具有良好療效[8]。在軟組織肉瘤中也有多個(gè)報(bào)道中也均提到VEGFR-2高表達(dá)預(yù)示著阿帕替尼良好的抗腫瘤療效[9-10]。

本研究中血清VEGFR-2濃度降低幅度越大，則PFS明顯延長(zhǎng)?；蛟SVEGFR-2可成為預(yù)測(cè)阿帕替尼治療胃癌療效的生物學(xué)標(biāo)志物。當(dāng)然是否還存在更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)阿帕替尼療效的生物學(xué)標(biāo)志物，這些都有待于我們?cè)谂R床應(yīng)用中進(jìn)一步探索。