闌尾源性腹膜假黏液瘤單中心診療經(jīng)驗*

翟喜超 夏奧 馬瑞卿 安魯彪 史冠軍 龐少軍 陳峰 周傳永 蔡鶯 王冰 李超 許洪斌

腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）是一種罕見的臨床綜合征［1-2］，以黏液性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移和黏液性腹水在腹腔內(nèi)蓄積為特點［7-8］，最常起源于穿孔的闌尾黏液性腫瘤，也可源于卵巢、結(jié)腸、直腸、膽道、胰腺、臍尿管等幾乎所有腹腔器官［9-14］。PMP臨床罕見，西方國家和地區(qū)人群估計年發(fā)病率達(dá)1～2/百萬［12］。然而，根據(jù)國外各大臨床中心的經(jīng)驗表明，實際發(fā)病率可能在每年3～4/百萬［15］。

細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療（cytoreductive surgery & hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，CRS+HIPEC）是治療PMP 的首選治療策略［4］。本文回顧性收集航天中心醫(yī)院收治的闌尾源性PMP患者相關(guān)臨床資料，結(jié)合隨訪數(shù)據(jù)，分析CRS+HIPEC不良事件的相關(guān)因素，以及影響術(shù)后生存的危險因素，以期為臨床決策提供數(shù)據(jù)支持。

1 材料與方法

1.1 一般資料

2012 年1 月至2018 年12 月，604 例經(jīng)病理證實為源于闌尾的PMP 患者在航天中心醫(yī)院住院行CRS+HIPEC治療，共行治療621例次。其中女性364例，男性240例，平均年齡56.7（18～85）歲（表1）。

腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）評分示意圖及區(qū)域評分表見圖1［5］。腫瘤大小和分布情況決定PCI 評分的數(shù)值。病灶大?。↙s）用于量化腹膜腫瘤結(jié)節(jié)大小。LS0：無肉眼可見腫瘤；LS1：腫瘤結(jié)節(jié)直徑≤0.5 cm；LS2：腫瘤結(jié)節(jié)0.5～5.0 cm；LS3：腫瘤結(jié)節(jié)直徑＞5.0 cm 或融合。通過13 個腹盆腔分區(qū)描述腫瘤分布位置。兩個平行水平面和兩個平行矢狀面將腹部分為九個區(qū)域（0～8）。上水平面位于兩側(cè)肋緣最低平面，下水平面位于兩側(cè)骼前上棘連線水平。由此法劃分的九個區(qū)域按照順時針方向編號，0代表臍部所在區(qū)域，1代表右橫膈下腹腔。小腸劃分為4 個區(qū)域（9～12），分別代表空腸上、下段和回腸上、下段。全部13 個區(qū)域病灶大小評分的總和即PCI，總分范圍0～39分。

術(shù)后腫瘤減滅程度評分（CCR）分為：CCR 0無肉眼可見的殘留腫瘤；CCR 1：殘留腫瘤＜2.5 mm；CCR 2：殘留腫瘤2.5 mm～2.5 cm；CCR 3：殘留腫瘤＞2.5 cm。

表1 604例闌尾源性PMP患者病例特征

圖1 腹膜癌指數(shù)評分示意圖及區(qū)域［5］

1.2 手術(shù)方法及策略

Sugarbaker［4，6］于2006年提出的CRS+HIPEC是目前針對PMP的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。國際上尚缺乏PMP臨床分期的報道。本中心結(jié)合臨床實踐，將PMP 患者分為臨床早期與臨床晚期。臨床早期指能夠通過CRS 達(dá)到CCR-0/1 的患者，對于這些患者，按照Sug?arbaker 腹膜切除程序，開腹探查。標(biāo)準(zhǔn)的CRS：切除受累的腹膜及臟器，術(shù)中閉合式HIPEC，必要的腸道吻合、關(guān)腹。CRS 可能切除的腹膜及臟器：前腹壁腹膜、左側(cè)膈肌腹膜、右側(cè)膈肌腹膜、盆腔腹膜、臍、肝圓韌帶、全大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、膽囊、脾、部分或全胃、部分小腸、闌尾或右半結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸甚至全結(jié)腸、小腸和/或結(jié)腸系膜的漿膜等。臨床晚期指通過手術(shù)，減瘤程度僅能達(dá)到CCR 2/3，多為再次或多次手術(shù)的患者，出現(xiàn)嚴(yán)重腹脹或合并腸梗阻等，對于這些患者，針對不同臨床問題，制訂解除梗阻和/或最大程度減瘤等個體化手術(shù)策略，除合并大量腹水的患者外，不進(jìn)行HIPEC，對于臨床晚期患者的手術(shù)處理策略，稱為“問題導(dǎo)向”手術(shù)策略。

術(shù)中HIPEC：選擇CCR 0/1且術(shù)中循環(huán)穩(wěn)定的患者與CCR 2/3合并大量腹水且術(shù)中循環(huán)穩(wěn)定的患者，行術(shù)中HIPEC治療。術(shù)中HIPEC方法：閉合式，3L 0.9%氯化鈉中加入順鉑80 mg，43℃HIPEC治療60 min。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic 回歸。生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier，Cox 回歸。以P＜0.05差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良事件

術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥有手術(shù)后腸瘺、腹腔出血、尿瘺、胸腔積液、下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞、腹腔感染、切口裂開、急性左心功能衰竭、腹壁切口疝、切口脂肪液化等。不良事件分級：1級不良事件指診斷成立但無須干預(yù)；2級不良事件需要藥物治療；3級不良事件具有潛在風(fēng)險但可通過保守治療治愈，通常需要放射科醫(yī)生介入；4級不良事件常需要進(jìn)行手術(shù)室或者外科重癥監(jiān)護(hù)室干預(yù)；5級不良事件最終導(dǎo)致患者死亡。3～5級定義為嚴(yán)重不良事件。本研究術(shù)后嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為21.7%。最常見的術(shù)后嚴(yán)重不良事件為手術(shù)后腸瘺（72/604，11.9%；表2，3）。病理類型、PCI、胃腸吻合納入方程中的變量，提示高級別病理類型、PCI＞20、胃腸吻合是術(shù)后3～5級不良事件的獨立危險因素（表4）。

表2 CRS+HIPEC不良事件

表3 CRS+HIPEC不良事件單因素分析

604例患者CRS+HIPEC術(shù)后3～4級不良事件發(fā)生率為21.0%（127/604），圍手術(shù)期死亡率為0.7%（4/604）。術(shù)后最常見的3～4級不良事件為手術(shù)后腸瘺。出現(xiàn)與未出現(xiàn)術(shù)后3～5級不良事件的兩組患者，其病理類型、術(shù)中是否腸道吻合、CCR程度、PCI的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而年齡、性別的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 生存分析

經(jīng)CRS+HIPEC治療，闌尾源性PMP患者總的術(shù)后5年生存率為53.6%。CCR 0/1的5年生存率為76.0%。CCR2/3的5年生存率為46.1%（圖2～5）。Cox回歸顯示高級別PMP（P=0.000）、CCR 2/3（P=0.044）、PCI＞20（P=0.000）是預(yù)后不良的獨立危險因素?；颊叩牟±眍愋?、PCI、CCR是影響術(shù)后生存期的獨立危險因素（P＜0.05，表5）。

表4 不良事件多因素分析

圖2 患者總生存曲線

圖3 病理類型與生存的關(guān)系

圖4 PCI與生存的關(guān)系

圖5 CCR與生存的關(guān)系

表5 影響術(shù)后生存的危險因素

3 討論

Norman 等［16］發(fā)布的國際腹膜表面腫瘤協(xié)作組（peritoneal surface oncology group international，PSO?GI）共識中，把PMP 臨床特征概括為黏液性腹水、腹膜種植轉(zhuǎn)移、網(wǎng)膜餅和卵巢受累等。PMP 病理學(xué)分為無細(xì)胞黏液、低級別腹膜黏液腺癌、高級別腹膜黏液腺癌和伴有印戒細(xì)胞癌的腹膜黏液腺癌四類［15］。2006 年Sugarbaker［4］提出的CRS+HIPEC 治療腹膜繼發(fā)惡性腫瘤，在歐美國家應(yīng)用并取得良好的臨床效果，逐漸被世界上多數(shù)醫(yī)學(xué)中心所采用，是目前國際上公認(rèn)的針對PMP的首選治療策略。CRS+HIPEC可以治愈PMP 患者［16］，即使達(dá)不到治愈目的也可以通過姑息性減瘤手術(shù)延長生存期和減輕癥狀［17-18］。國際上對于PMP 尚無臨床分期的相關(guān)報道，本文提出的“問題導(dǎo)向”手術(shù)策略在臨床晚期PMP患者中的實施，減少了不必要的腹盆腔大范圍腫瘤清除，縮短了手術(shù)時間，減少了術(shù)后3～5級不良事件的發(fā)生率。

Chua 等［19］對16 個中心CRS+HIPEC 治療闌尾源性PMP 不良事件和生存進(jìn)行回顧分析，2 298例闌尾源性PMP 患者接受CRS+HIPEC 治療，圍手術(shù)期死亡率為2%，3級不良事件為12%，4級為10%，總的3～4級不良事件為24%。不良事件相關(guān)因素有性別、既往中毒嚴(yán)重度評分（PSS）、既往手術(shù)次數(shù)、PCI 指數(shù)。Logistic回歸分析證實與3～5級不良事件相關(guān)的3個獨立因素是：PSS評分3分，至少2次既往手術(shù)和PCI＞20。Sinukumar等［20］對印度腹膜表面惡性腫瘤協(xié)作組成員處收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧分析，CRS+HIPEC 術(shù)后3～4 級不良事件為33%，高級別病理類型、既往化療、僅行CRS而不進(jìn)行HIPEC，以及PCI＞10是無進(jìn)展生存率低的預(yù)測因素。Oemrawsingh等［21］對荷蘭單中心122 例結(jié)直腸和闌尾源性腹膜癌給予CRS+HIPEC治療，年齡＞65歲是CRS+HIPEC術(shù)后出現(xiàn)3級以上不良事件的危險因素。Robella 等［22］對意大利450 例腹膜癌患者CRS+HIPEEC 治療進(jìn)行回顧性分析，3～4級不良事件為11.7%。手術(shù)時間、吻合口數(shù)量、內(nèi)臟切除以及PCI 是影響術(shù)后發(fā)病率和死亡率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素。通過比較，本研究的術(shù)后3～5級不良事件的危險因素，與歐美大多數(shù)醫(yī)學(xué)中心得出的結(jié)論一致。

有報道經(jīng)CRS+HIPEC治療的PMP患者總的5年生存率在69%～75%，總的10年生存率是57%［23-26］。Chua等［19］報道的國際上多中心數(shù)據(jù)，中位生存時間為16.3年，中位無進(jìn)展存活時間為8.2年，10年生存率為63%，15年生存率為59%。Narasimhan等［27］報道澳大利亞單中心隊列研究數(shù)據(jù)，中位總生存時間為104個月，5年生存率為75%。腫瘤減滅程度CCR 0/1的患者，5年總生存率為90%，平均無病生存時間為63個月。PCI和是否徹底減瘤是總生存率的獨立預(yù)測因子。Ansari等［28］報道CRS+HIPEC治療1 000例闌尾腫瘤，5年和10年總的生存率分別為87.4%和70.3%。本中心的5年生存率和歐美臨床中心比較還有差距，原因可能為就診的患者腹腔腫瘤負(fù)荷遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他研究中心，平均PCI為25.7，CRS完全減瘤（CCR 0/1）的患者僅28.5%（172/604）；達(dá)到CCR 0/1的患者5年生存率（76.0%）和歐美中心接近。

綜上所述，闌尾源性PMP臨床罕見，是一種低度惡性腫瘤性疾病，生存期長。決定PMP 患者長期生存的諸多因素中，腫瘤的分布以及是否能完全減瘤（CCR-0/1）比腫瘤的大小更重要。對于懷疑或確診的PMP 患者，應(yīng)盡早進(jìn)行規(guī)范的CRS+HIPEC 治療，能夠獲得良好的預(yù)后，部分患者能夠治愈。達(dá)不到完全腫瘤細(xì)胞減滅的患者，也不應(yīng)該輕易放棄治療。針對患者臨床問題制定手術(shù)策略，也能夠通過手術(shù)解決腸梗阻、腹脹等癥狀，改善患者的生存質(zhì)量，延長生存期。