不同化療方案治療EGFR常見(jiàn)突變肺腺癌療效的回顧性研究*

魏雪武 何韻婷 鄭明英 周清

目前，肺癌是中國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率及死亡率均居惡性腫瘤首位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014 年中國(guó)肺癌新發(fā)病例約78.1萬(wàn)例，死亡約62.6萬(wàn)例［1］。多數(shù)患者在確診肺癌時(shí)已是晚期，含鉑雙藥化療方案曾是晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的首選治療方案。隨著第三代細(xì)胞毒性藥物（如吉西他濱、多西他賽和紫杉醇）的引入，NSCLC的治療已達(dá)到化療藥物無(wú)法進(jìn)一步提升療效的平臺(tái)期［2］。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKIs）的出現(xiàn)，極大改善了晚期EGFR 突變NSCLC 患者的預(yù)后。多項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，晚期EGFR突變NSCLC患者使用EGFR-TKIs治療比使用鉑類化療可獲得更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free sur?vival，PFS）［3-5］。然而，獲得性耐藥是絕大多數(shù)EGFRTKIs患者接受治療后不可避免的事實(shí)。在耐藥人群中，繼發(fā)性EGFR T790M 點(diǎn)突變是第一代或第二代EGFR-TKIs（如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）治療后最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制，奧希替尼是此類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［6］。而無(wú)T790M 突變的患者是一類高異質(zhì)性人群，目前推薦含鉑類化療作為二線治療方案。

Wu 等［7］的回顧性研究表明，與EGFR 野生型NSCLC患者相比，EGFR突變NSCLC患者接受培美曲塞治療的PFS 更長(zhǎng)，EGFR 突變可以作為培美曲塞治療的預(yù)后生物標(biāo)志物。并且，化療在不同EGFR突變亞型中似乎也存在療效差異［8］。對(duì)于晚期肺腺癌患者，臨床上的標(biāo)準(zhǔn)化療方案多樣，但目前尚不清楚這些方案在EGFR 突變肺腺癌患者中的療效優(yōu)劣。因此，本研究旨在比較不同化療方案在EGFR常見(jiàn)突變肺腺癌患者中的療效，為該類患者的臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2007 年6 月至2014 年6 月于廣東省肺癌研究所就診的晚期原發(fā)性肺腺癌患者的臨床資料。EGFR 常見(jiàn)突變定義為EGFR 19 號(hào)外顯子缺失（19DEL）和EGFR 21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變（L858R）。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡18～70 歲；2）無(wú)法行根治手術(shù)或根治放化療的Ⅲ～Ⅳ期患者；3）接受全身化療；4）至少有一個(gè)可評(píng)估的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）無(wú)法進(jìn)行療效評(píng)價(jià)；2）有其他惡性腫瘤病史；3）化療方案包含貝伐珠單抗或其他抗血管生成藥物；4）EGFR野生型或攜帶非常見(jiàn)EGFR 突變的患者。篩選流程見(jiàn)圖1。

1.2 方法

通過(guò)住院電子病例系統(tǒng)采集臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況（PS）評(píng)分、TMN 分期、化療方案、EGFR 突變類型。腫瘤分期采用第七版TMN 分期，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用RECIST 1.1 版本。化療方案包括吉西他濱、培美曲塞和紫杉醇類含鉑雙藥化療，每3周為1個(gè)治療周期。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)前，所有患者接受4～6 個(gè)周期化療；接受4～6 個(gè)周期培美曲塞方案治療無(wú)進(jìn)展的患者繼續(xù)行培美曲塞單藥維持治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。療效分析指標(biāo)包括客觀緩解率（objective re?sponse rate，ORR）和PFS?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為從肺癌確診至患者死亡的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)，分類資料采用χ2或Fisher 精確檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 生存曲線和Log-rank 檢驗(yàn)分析PFS和OS。采用Cox 回歸模型進(jìn)行多因素生存分析。采用GraphPad Prism 8 軟件繪制生存曲線。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

經(jīng)過(guò)篩選，共有205 例EGFR 突變肺腺癌患者納入研究。攜帶19DEL 突變患者124 例（60.5%），L858R突變患者81例（39.5%）。接受吉西他濱（GP）、培美曲塞（PP）和紫杉醇類（TP）含鉑雙藥化療方案的患者分別為119（58.0%）、60（29.3%）和26（12.7%）例，10例（4.9%）患者接受維持治療。除吸煙因素外，患者的其他基線特征相似（表1）。

2.2 EGFR常見(jiàn)突變患者的化療療效

總體而言，化療在EGFR 突變患者中ORR 為25.9%（53/205），中位PFS為5.5個(gè)月。接受GP、PP和TP 化療方案患者的ORR 分別為25.2%（30/119）、25.0%（15/60）和30.8%（8/26），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.979）。GP、PP 和TP 方案治療的中位PFS 和OS分別為5.5、5.2、6.2 個(gè)月和29.1、32.4、34.6 個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.811和P=0.231）（圖2）。

2.3 影響化療療效的多因素分析

圖1 研究對(duì)象篩選流程圖

進(jìn)一步對(duì)可能影響化療療效的多個(gè)因素進(jìn)行分析。分析的因素包括性別、年齡、吸煙史、EGFR突變類型、ECOG-PS評(píng)分以及是否存在腦轉(zhuǎn)移。最終，性別及腦轉(zhuǎn)移兩個(gè)因素進(jìn)入Cox回歸模型，多因素分析結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移是疾病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因素（HR=1.72，95%CI：1.17～2.51；P=0.005）（表2）。

表1 人群臨床特征

圖2 不同化療方案在EGFR突變肺腺癌患者中的療效

3 討論

本研究結(jié)果顯示，吉西他濱、培美曲塞和紫杉醇類含鉑雙藥化療方案在EGFR 突變晚期肺腺癌患者中的ORR、PFS和OS并無(wú)差異。吉西他濱、紫杉醇類含鉑雙藥化療方案抗癌譜廣，在肺鱗癌和非鱗NSCLC治療中均被指南推薦［9］。在不良反應(yīng)方面，吉西他濱的骨髓抑制毒性大，并且每個(gè)治療周期用藥時(shí)間有兩次（第1 天和第8 天），與其它治療方案相比，給患者帶來(lái)一定的不便；紫杉醇類的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制和外周神經(jīng)毒性，目前尚無(wú)對(duì)防治外周神經(jīng)毒性有效的藥物；培美曲塞相比前兩種化療藥物，毒性相對(duì)較小，在患者中的耐受性較好。JMDB研究的亞組分析顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑在非鱗NSCLC 患者中的OS 顯著優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑；而在肺鱗癌患者中，吉西他濱聯(lián)合順鉑的OS 顯著優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合順鉑［10］。在臨床實(shí)踐中，化療方案的選擇需考慮組織病理學(xué)類型、不良反應(yīng)、治療時(shí)間及其它因素。本研究中，41.5%的患者EGFR-TKIs治療史未知，但是接受過(guò)EGFR-TKIs 治療患者的OS 與EGFR-TKIs 治療史未知患者的OS 無(wú)顯著性差異（31.3 個(gè)月vs. 28.5 個(gè)月，P=0.575）。因此，EGFRTKIs 治療史未知的患者在化療進(jìn)展后，多數(shù)患者可能接受了EGFR-TKIs治療。本研究中所有患者的中位OS為30.8個(gè)月，而在單純化療時(shí)代，晚期肺癌患者的生存時(shí)間僅1 年左右。CTONG0802 研究的生存分析顯示，接受過(guò)厄洛替尼和化療治療的患者的OS 較只接受過(guò)化療患者的OS 顯著改善（29.7 個(gè)月vs.11.2個(gè)月，P＜0.0001）［11］。由此可知，EGFR-TKIs 可能為本研究中的患者提供了較大的生存獲益。

培美曲塞通過(guò)抑制合成葉酸所必需的胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸的代謝途徑，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。有報(bào)道指出，培美曲塞對(duì)非鱗狀細(xì)胞癌的療效優(yōu)于鱗狀細(xì)胞癌［12］，這種療效差異可能是由于鱗狀細(xì)胞癌中較高的TS 表達(dá)所致［13］。Giovannetti 等［14］報(bào)道了6種人源NSCLC 細(xì)胞系中不同的TS 基因表達(dá)水平。其中，攜帶EGFR 突變的NCI-H1650 的TS 基因表達(dá)較其他5 種EGFR 野生型NSCLC 細(xì)胞系更低。由于TS基因的表達(dá)水平較低，EGFR突變細(xì)胞可能對(duì)培美曲塞更敏感。但本研究結(jié)果顯示，相比另兩種方案，培美曲塞在EGFR突變患者中未顯示出更好的療效。

目前EGFR-TKIs 已經(jīng)成為晚期EGFR 突變肺腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，化療作為應(yīng)對(duì)EGFR-TKIs耐藥的治療策略逐漸向后線推移。本研究納入的病例時(shí)間較早，半數(shù)EGFR突變患者選擇化療作為一線治療方案；并且，EGFR-TKIs 耐藥后腫瘤組織對(duì)化療敏感性可能發(fā)生改變。因此，本研究結(jié)果僅在一定程度上為EGFR-TKIs耐藥患者后續(xù)化療方案的選擇提供借鑒。為了延緩EGFR-TKIs 耐藥的發(fā)生，靶向聯(lián)合化療的治療策略正在探索中。在一項(xiàng)Ⅱ期NEJ005研究中，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞、卡鉑不僅可以提高患者PFS，還可以提高患者OS［15］?；谏鲜鼋Y(jié)果，隨之開(kāi)展的Ⅲ期臨床研究NEJ009顯示，聯(lián)合用藥組的ORR 和PFS 較吉非替尼組顯著提高（ORR：84% vs. 67%，P＜0.001；PFS：20.9 個(gè)月vs. 11.9 個(gè)月，HR=0.490，P＜0.001）［16］。聯(lián)合組的中位OS 也明顯長(zhǎng)于吉非替尼組（50.9 個(gè)月vs.38.8 個(gè)月，HR=0.722，P=0.021）。

本研究存在以下不足。第一，本研究是單中心回顧性研究，樣本量較小，患者選擇可能存在偏倚；第二，本研究納入的病例并不都是EGFR-TKIs 耐藥后接受化療的患者，不同線數(shù)化療的敏感性可能不同，這可能會(huì)造成治療效果的偏倚；第三，本研究中多數(shù)接受培美曲塞治療的患者沒(méi)有繼續(xù)維持治療，與接受維持治療患者的療效可能會(huì)存在差異，這可能會(huì)使培美曲塞治療組存在異質(zhì)性。

綜上所述，本研究回顧性比較了不同化療方案在EGFR 常見(jiàn)突變肺腺癌患者中的療效，發(fā)現(xiàn)3種化療方案在EGFR突變肺腺癌的療效相似，為該類患者臨床治療方案的選擇提供了依據(jù)。