腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)治療兒童分泌性中耳炎有效性及安全性的meta分析

陳英 張海利

分泌性中耳炎（secretory otitis mediasom，SOM）是指以中耳積液（包括漿液，黏液，漿-黏液，而非血液或腦脊液）及聽(tīng)力下降為主要特征的中耳非化膿性炎性疾病[1]，小兒的發(fā)病率較高，是引起小兒聽(tīng)力下降的常見(jiàn)原因之一。其病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，如與咽鼓管功能不良（腺樣體肥大），感染，免疫反應(yīng)，還有神經(jīng)炎性機(jī)制學(xué)說(shuō)，胃食管反流學(xué)說(shuō)等有關(guān)[1]。臨床表現(xiàn)有聽(tīng)力下降、耳痛、耳閉塞感、耳鳴等。目前，治療分泌性中耳炎主要方法有非手術(shù)治療（期待療法，抗生素或其他抗菌藥物，糖皮質(zhì)激素，咽鼓管吹張）；手術(shù)治療（鼓膜穿刺、鼓膜切開(kāi)、置管術(shù)）；病因治療（腺樣體切除術(shù)、扁桃體切除術(shù)、鼓室探查術(shù)等）及以上方式的聯(lián)合治療[2]。多項(xiàng)臨床研究表明，SOM采取的治療方式不同，其有效性、不良反應(yīng)、治愈后復(fù)發(fā)率、中耳積液消失時(shí)間的對(duì)比也存在不確定性[2]，對(duì)于病程較長(zhǎng)而未作治療的小兒患者，有可能影響言語(yǔ)發(fā)育、學(xué)習(xí)以及他人交流的能力，使鼓室硬化且并發(fā)鼓室膽脂瘤，有些患兒還有再次復(fù)發(fā)的可能。本研究通過(guò)檢索隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)治療分泌性中耳炎的有效性和安全性作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，為醫(yī)生和患者合理選擇臨床方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

1.1.1 檢索策略 檢索PubMed、EMBASE、MEDLINE、Cochrane、CBM、萬(wàn)方知識(shí)庫(kù)，中國(guó)知網(wǎng)，維普信息資源系統(tǒng)，收集2019年9月～2000年1月公開(kāi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，關(guān)于腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)治療分泌性中耳炎的隨機(jī)對(duì)照研究，中文檢索詞包括：分泌性中耳炎、腺樣體切除、鼓膜置管術(shù)、隨機(jī)。英文檢索詞包括：secretory otitis media； adenoidectomy；tympanopla sty；randomized controlled trial。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：經(jīng)公認(rèn)、權(quán)威診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷的分泌性中耳炎患兒，年齡2～14歲，性別、病程不限；②干預(yù)措施：試驗(yàn)組（腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)），對(duì)照組（單用鼓膜置管術(shù)）；③主要結(jié)局指標(biāo)：總有效率，治愈后的復(fù)發(fā)率，不良反應(yīng)發(fā)生率等；④療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；治愈：患兒耳部癥狀消失，鼓膜和聽(tīng)力恢復(fù)正常；有效：患兒耳部癥狀明顯減輕，捏鼻鼓氣耳內(nèi)有脹痛感，鼓膜和聽(tīng)力功能部分恢復(fù)，但未能恢復(fù)正常水平；無(wú)效：患兒仍存在不適癥狀，鼓膜和聽(tīng)力未得到改善或再次下降。⑤必須為病例對(duì)照的臨床研究，發(fā)表時(shí)間為建庫(kù)至2019年9月。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表；②綜述、meta分析、動(dòng)物試驗(yàn)、體外研究、病例報(bào)道等；③干預(yù)措施不是腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)與單用鼓膜置管術(shù)治療對(duì)比的研究；④無(wú)法獲得主要或次要結(jié)局指標(biāo)。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取

1.2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane手冊(cè)5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[3]。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取 本研究由2名以上人員進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，當(dāng)出現(xiàn)意見(jiàn)不一致時(shí)進(jìn)行討論或由第三方介入。提取內(nèi)容包括：①基本信息：研究題目、作者姓名、發(fā)表年份等；②研究對(duì)象的基本特征：各組的例數(shù)；③干預(yù)措施：腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)；④結(jié)局指標(biāo)：所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)（如有效性的主要結(jié)局指標(biāo)：有效率，安全性指標(biāo)：治愈后復(fù)發(fā)率，不良反應(yīng)發(fā)生率）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.3.1 效用量選擇及異質(zhì)性檢驗(yàn) 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，二分類(lèi)變量（如總有效率、治愈后的復(fù)發(fā)率以及不良反應(yīng)的發(fā)生率）采用風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均提供其95%可信區(qū)間（95%CI）表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），同時(shí)結(jié)合異質(zhì)性的定量分析（I2）判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。

1.3.2 敏感性分析及發(fā)表偏倚 通過(guò)比較換用統(tǒng)計(jì)模型或逐一排除納入文獻(xiàn)后的結(jié)果的差異，研究結(jié)果如果一致，說(shuō)明結(jié)論穩(wěn)定性可靠，否則不可靠。采用RevMan 5.3軟件中的漏斗圖評(píng)估文獻(xiàn)發(fā)表偏移，通過(guò)觀(guān)察分布在中線(xiàn)兩側(cè)研究的個(gè)數(shù)是否平衡，如果平衡，則本研究為低風(fēng)險(xiǎn)，如果不平衡，則為高風(fēng)險(xiǎn)。如果試驗(yàn)出現(xiàn)在95%CI線(xiàn)以外，則可信度相對(duì)較低。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

按照擬定的檢索策略，初步檢索到1109篇相關(guān)文獻(xiàn)，排除重復(fù)研究、綜述病例報(bào)道等不符合要求的文獻(xiàn)后得到382篇文獻(xiàn)，排除動(dòng)物試驗(yàn)79篇，meta分析35篇，閱讀題目、摘要，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)后排除251篇，得到17篇文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀全文后復(fù)篩最終納入11項(xiàng)研究[4～14]，研究對(duì)象1240例。此11篇文獻(xiàn)試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方案均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的10篇[4～13]文獻(xiàn)為中文文獻(xiàn)，1篇[14]為英文文獻(xiàn)，共有1240例患者，其中腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)組（試驗(yàn)組）有686例，單純鼓膜置管術(shù)組（對(duì)照組）有554例。其中9篇[5～13]文獻(xiàn)報(bào)道了總有效率為主要結(jié)局指標(biāo)，7篇[6～8，10，12～14]文獻(xiàn)報(bào)道了治愈后復(fù)發(fā)率，7篇[4～6，8，10，12，13]文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，具體見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 納入文獻(xiàn)偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3 納入文獻(xiàn)偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率的meta分析 共有9篇[5～13]文獻(xiàn)報(bào)道了總有效率，共納入1042例患者（試驗(yàn)組540例，對(duì)照組502例）。各研究之間無(wú)異質(zhì)性（P=0.54，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：RR=1.23，95%CI=（1.17,1.29），Z=7.97，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)比單純鼓膜置管術(shù)治療分泌性中耳炎更有效,見(jiàn)圖1。

對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析及敏感性分析,納入的9篇文獻(xiàn)繪制漏斗圖，圖形呈現(xiàn)倒“V”字型分布，對(duì)稱(chēng)性稍差，但均在可接受范圍內(nèi)，符合此次研究的要求,提示無(wú)發(fā)表偏倚；敏感性分析：改變統(tǒng)計(jì)模型或逐一排除納入文獻(xiàn)后，研究結(jié)果一致，說(shuō)明納入的研究穩(wěn)定可靠。漏斗圖如圖2。

2.4.2 治愈后復(fù)發(fā)率的分析 7篇[6～8,10～14]文獻(xiàn)報(bào)道了治愈后復(fù)發(fā)率，共納入808例患者（試驗(yàn)組428例，對(duì)照組380例）。各研究之間無(wú)異質(zhì)性（P=0.93，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：RR=4.67，95%CI=（2.69,8.12），Z=5.46，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)比單純鼓膜置管術(shù)治療分泌性中耳炎更有效，見(jiàn)圖3。

對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析及敏感性分析。偏倚分析：對(duì)報(bào)告治愈后復(fù)發(fā)率的7篇文獻(xiàn)制作漏斗圖可見(jiàn)，圖形呈現(xiàn)倒“V”字型分布，對(duì)稱(chēng)性稍差，但均在可接受范圍之內(nèi)，符合此次研究的要求,提示無(wú)發(fā)表偏倚；敏感性分析：改變統(tǒng)計(jì)模型或逐一排除納入文獻(xiàn)后，研究結(jié)果一致，說(shuō)明納入的研究穩(wěn)定可靠。漏斗圖如圖4。

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率的分析 有7篇[4～6,8,10，12，13]文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)有中耳炎復(fù)發(fā)、鼓膜穿孔、鼓室硬化、聽(tīng)力下降、中耳感染等。共納入806例患者（試驗(yàn)組408例，對(duì)照組398例）。各研究之間無(wú)異質(zhì)性（P=0.87，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：RR=3.54，95%CI=（2.38,5.27），Z=6.24，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)比單純鼓膜置管術(shù)治療分泌性中耳炎不良反應(yīng)發(fā)生率更低，見(jiàn)圖5。

對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析及敏感性分析，對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的7篇文獻(xiàn)制作漏斗圖可見(jiàn)，圖形呈現(xiàn)倒“V”字型分布，對(duì)稱(chēng)性稍差，但均在可接受范圍之內(nèi)，符合此次研究的要求,提示無(wú)發(fā)表偏倚；敏感性分析：改變統(tǒng)計(jì)模型或逐一排除納入文獻(xiàn)后，研究結(jié)果一致，說(shuō)明納入的研究穩(wěn)定可靠。漏斗圖如圖6。

3 討論

分泌性中耳炎(SOM)是一種常見(jiàn)的兒童疾病，定義為中耳有液體存在，沒(méi)有急性耳感染的跡象或癥狀。近年來(lái)，腺樣體肥大、腺樣體炎與本病的關(guān)系密切，一方面，極度增生肥大的腺樣體可壓迫、堵塞咽鼓管咽口；另一方面，已遭感染的腺樣體可以作為致病微生物的儲(chǔ)藏池，它們可經(jīng)咽鼓管感染中耳，而導(dǎo)致本病的反復(fù)發(fā)作。有些學(xué)者認(rèn)為，腺樣體也可釋放某些炎性介質(zhì)，如前列腺素、組胺、白細(xì)胞三烯、血小板激活因子等而增加血管的通透性，引起黏膜水腫[2]。腺樣體與咽鼓管在解剖與生理上的緊密聯(lián)系，可致咽鼓管功能狀態(tài)改變，且中耳感染及腺樣體自身所釋放的一些介質(zhì)進(jìn)一步致中耳炎癥加重，而使粘膜毛細(xì)血管通透性增加，大量炎性細(xì)胞及介質(zhì)釋放，提供炎癥生存的微環(huán)境，進(jìn)而使中耳積液及感染更重。治療中耳炎方法是行腺樣體切除術(shù)將感染病灶清除，并將炎癥存儲(chǔ)池（積液）引流。目前，鼓膜置管術(shù)作為一種引流措施，主要是清除中耳積液，得以改善中耳負(fù)壓以及缺氧狀態(tài)，改善中耳通氣引流。研究表明，鼓膜置管術(shù)利于鼓室積液引流，術(shù)后可顯著改善聽(tīng)力，減少?gòu)?fù)發(fā)性滲液性耳聾的發(fā)生[15]。但是單獨(dú)使用也有其弊端,如復(fù)發(fā)中耳感染、聽(tīng)力下降、膽脂瘤、中耳炎復(fù)發(fā)、耳漏等[15]。研究表明，對(duì)于4歲以上的兒童，以及有明顯鼻塞或感染的兒童，應(yīng)考慮行輔助腺樣體切除術(shù)[16]。但相關(guān)指南提及無(wú)論年齡大于或者小于4歲的兒童，在保守治療3月時(shí)相關(guān)癥狀未見(jiàn)改善及加重后，均應(yīng)進(jìn)行腺樣體切除術(shù)[2]。所以本文不僅針對(duì)腺樣體肥大患兒，也針對(duì)腺樣體炎的患兒。盡管已經(jīng)發(fā)布了許多薈萃分析和國(guó)家指南，但分泌性中耳炎的管理仍然難以標(biāo)準(zhǔn)化，手術(shù)和治療的方案仍各不相同[2]。大量臨床隨機(jī)研究表明，腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)治療分泌性中耳炎在有效率及減少中耳炎發(fā)作次數(shù)上優(yōu)于單純鼓膜置管術(shù)[17,18],亦有研究表明，腺樣體切除在防止鼓膜置管再次插入中起到保護(hù)作用,特別是對(duì)4歲以上且首次使用置管的兒童，能顯著改善病情、減少治愈后的復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)的發(fā)生率[19]。鄒宇等[20]研究表明在患兒聽(tīng)力提高程度上腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)要優(yōu)于單純鼓膜置管。雖然腺樣體切除術(shù)聯(lián)合鼓膜置管術(shù)是復(fù)發(fā)性急性中耳炎預(yù)防復(fù)發(fā)的常見(jiàn)手術(shù)，但其有效性及安全性仍存在爭(zhēng)議[21]。

本文旨在分析腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)與單純鼓膜置管術(shù)的治療分泌性中耳炎有效性及安全性。采用系統(tǒng)分析方法，全面系統(tǒng)地收集了國(guó)內(nèi)外關(guān)于腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)與單純鼓膜置管術(shù)治療分泌性中耳炎的文獻(xiàn)，并對(duì)此進(jìn)行meta分析，評(píng)價(jià)兩種治療方案的有效率、治愈后的復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示：①腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)比單純鼓膜置管術(shù)的療效更明顯[RR=1.23，95%CI=（1.17,1.29），Z=7.97，P＜0.05]；②腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)比單純鼓膜置管術(shù)的治愈后復(fù)發(fā)率更低[RR=4.67，95%CI=（2.69,8.12），Z=5.46，P＜0.05]；③腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)比鼓膜置管術(shù)不良反應(yīng)的發(fā)生率更低[RR=3.54，95%CI=（2.38,5.27），Z=6.24，P＜0.05]。 因此,筆者認(rèn)為鼓膜置管聯(lián)合腺樣體切除在治療兒童SOM中可考慮為首選方案。

本研究的優(yōu)點(diǎn)：①與以往研究相比，雖然鄒宇等[20]系統(tǒng)綜述了聯(lián)合治療對(duì)分泌性中耳炎聽(tīng)力的改善，但并未對(duì)其治愈后復(fù)發(fā)率作比較，本研究發(fā)現(xiàn)腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)與鼓膜置管術(shù)比較，兩組間治愈后復(fù)發(fā)率有明顯差異。②與鼓膜置管術(shù)比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腺樣體切除術(shù)聯(lián)合鼓膜置管術(shù)在降低分泌性中耳炎不良反應(yīng)的發(fā)生率方面均優(yōu)于鼓膜置管術(shù)，與以往結(jié)果相比更具有臨床意義，對(duì)于SOM患者可推薦使用腺樣體切除術(shù)聯(lián)合鼓膜置管術(shù)。腺樣體切除術(shù)聯(lián)合鼓膜置管術(shù)在治療分泌性中耳炎有效率、降低不良反應(yīng)的發(fā)生率及減少其治愈后復(fù)發(fā)率等方面均優(yōu)于鼓膜置管術(shù)。

由于本研究為二次研究，還存在一定的局限性：①納入的文獻(xiàn)大多為中文文獻(xiàn)，只有一篇英文文獻(xiàn)，所得到的結(jié)果可能不適用于國(guó)外及其他地區(qū)人群患者；②雖然納入的文獻(xiàn)由兩名研究人員在各大數(shù)據(jù)庫(kù)中系統(tǒng)地選出，但不排除有一些灰色文獻(xiàn)無(wú)法納入，可能出現(xiàn)漏選文章的情況；③只有9篇文獻(xiàn)明確說(shuō)明了隨機(jī)方法，可能出現(xiàn)選擇偏移；如所有文獻(xiàn)均未說(shuō)明盲法、報(bào)告的情況，有可能影響研究偏移。因此，還需要更多大樣本、高質(zhì)量、多中心的研究來(lái)證實(shí)腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)治療SOM的有效性及安全性。

綜上所述，與單純鼓膜置管術(shù)相比，腺樣體切除聯(lián)合鼓膜置管術(shù)治療分泌性中耳炎可明顯提高治療有效率，減少治愈后的復(fù)發(fā)率，對(duì)SOM患者治療更有價(jià)值。并且與單純鼓膜置管術(shù)相比，明顯降低其不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性良好。