某院近10年來含毒性藥材中成藥的不良反應(yīng)報(bào)告分析

李正偉 宋復(fù)興 王 歡

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥劑科，上海市 201999，電子郵箱：3027870834@qq.com)

2018年8月30日，國務(wù)院發(fā)布第23號(hào)令《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》[1]，旨在加強(qiáng)醫(yī)療用毒性藥品的管理，防止中毒或死亡事故的發(fā)生。2019年5月7日，上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)和上海市中醫(yī)藥管理局發(fā)布《關(guān)于本市貫徹實(shí)施<中華人民共和國中醫(yī)藥法>和<上海市發(fā)展中醫(yī)條例>情況的報(bào)告》[2]，報(bào)告中提及中醫(yī)藥發(fā)展已成為國家戰(zhàn)略，今年是貫徹落實(shí)黨中央傳承發(fā)展中醫(yī)藥戰(zhàn)略部署的開局之年，我市于2019年執(zhí)行《上海市中藥飲品炮制規(guī)范(2018版)》，該炮制規(guī)范增加了大量的安全性控制指標(biāo)。以中藥飲片為原料制成的中成藥，尤其是含毒性藥材制成的中成藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率越來越高，使人們對(duì)中成藥應(yīng)用合理性的關(guān)注度增加[3]。本文對(duì)我院近10年來含毒性藥材中成藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)報(bào)告情況進(jìn)行調(diào)查，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 資料來源于CDR1.0-06版國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)(http://111.202.232.186/)。

1.2 方法 進(jìn)入國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)后，輸入我院用戶名及密碼進(jìn)入我院藥品不良反應(yīng)上報(bào)系統(tǒng)。點(diǎn)擊報(bào)告表檢索，選擇時(shí)間為2009年1月至2018年12月；報(bào)告類型：全選；藥品類型選擇“懷疑用藥”；藥品分類選擇“中藥”。點(diǎn)擊“查詢”獲取該選擇時(shí)間段內(nèi)所有臨床應(yīng)用的中成藥(不含中草藥，本網(wǎng)站選擇中藥僅出現(xiàn)中成藥)導(dǎo)致的不良反應(yīng)的上報(bào)數(shù)據(jù)。對(duì)所有導(dǎo)致不良反應(yīng)的中成藥進(jìn)行成分查詢，并著重對(duì)含毒性藥材中成藥進(jìn)行整理、匯總和分析。

1.2.1 含毒性藥材定義：參照《中華人民共和國藥典》(2015年版)[4]，該藥典共收錄83種毒性中藥，按毒性級(jí)別分為大毒10種、有毒42種、小毒31種。(1)大毒中藥：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蝥。 (2)有毒中藥：干漆、土荊皮、山豆根、三顆針、千斤子、千斤子霜、制川烏、天南星、制天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、白附子、白果、白屈菜、半夏、朱砂、華山參、全蝎、芫花、蒼耳子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、制草烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、狼毒、臭靈丹草、常山、商陸、硫磺、雄黃、蓖麻子、蜈蚣、罌粟殼、蘄蛇、蟾酥。 (3)小毒中藥：丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、大皂角、飛揚(yáng)草、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳茱萸、苦木、苦杏仁、金鐵鎖、草烏葉、南鶴虱、鴉膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、綿馬貫眾碳、蒺藜、鶴虱、紫萁貫眾、磕藤子、翼首草。

1.2.2 藥品不良反應(yīng)相關(guān)定義[5]：(1)藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。(2)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能損傷；導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長；導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況。(3)新的藥品不良反應(yīng)是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。說明書中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的，按照新的藥品不良反應(yīng)處理。

2 結(jié) 果

2.1 2009～2018年中成藥不良反應(yīng)發(fā)生情況 2009～2018年我院共上報(bào)因應(yīng)用中成藥發(fā)生不良反應(yīng)462例，其中含毒性藥材中成藥發(fā)生不良反應(yīng)86例，不含毒性藥材中成藥發(fā)生不良反應(yīng)376例。 462例不良反應(yīng)中，新的藥品不良反應(yīng)和嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)(簡稱為新嚴(yán))占62.34%(288/462)；含毒性藥材中成藥發(fā)生的不良反應(yīng)中，新嚴(yán)占比80.23%(69/86)。見表1。

表1 2009～2018年我院中成藥不良反應(yīng)發(fā)生情況及新嚴(yán)占比

注：新嚴(yán)占比=(新的嚴(yán)重不良反應(yīng)+嚴(yán)重不良反應(yīng)+新的一般不良反應(yīng))例數(shù)/發(fā)生總例數(shù)×100%。

2.2 含毒性藥材中成藥不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn) 86例出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，臨床表現(xiàn)以皮膚及其附件不適最多見(皮疹、紅斑疹、蕁麻疹、瘙癢等)，其次是呼吸系統(tǒng)癥狀(如胸悶、呼吸困難)、消化系統(tǒng)癥狀(嘔吐、腹瀉、腹痛等)，部分患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭暈、頭痛、眩暈等)及心腦血管系統(tǒng)癥狀(血壓升高等)。導(dǎo)致不良反應(yīng)的含毒性藥材中成藥共有44種，排名前3位的藥物分別是小金膠囊(12例占13.95%)、疏血通注射液(10例占11.63%)、巴特日七味丸(7例占8.14%)。見表2。

2.3 含毒性成分中成藥的毒性成分及藥物類別 發(fā)生不良反應(yīng)的44種含毒性藥材的中成藥中，內(nèi)科用藥最多，共18種，占40.91%(18/44),其次為骨傷科用藥，共11種，占25.00%(11/44)，耳鼻喉科用藥共7種，占15.91%(7/44)。44種中成藥中，有25個(gè)品種含有1味毒性藥材，占56.82%(25/44)；有12個(gè)品種含有2味毒性藥材，占27.27%(12/44)；有5個(gè)品種含有3味毒性藥材，占11.36%(3/44)；有2個(gè)品種含有5味毒性藥材，占4.55%(2/44)。見表3。

表2 含毒性藥材中成藥不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

注：不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)有時(shí)累及多個(gè)系統(tǒng)，因此癥狀合計(jì)數(shù)等于或大于不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)。

表3 44種中成藥的含毒性成分及藥物類別

3 討 論

2009～2018年，我院共上報(bào)中成藥發(fā)生不良反應(yīng)462例，新嚴(yán)占62.34%，其中含毒性藥材中成藥發(fā)生不良反應(yīng)86例，占18.61%，其中新嚴(yán)占80.23%。發(fā)生不良反應(yīng)的含毒性藥材中成藥共有44種，其中內(nèi)科用藥最多(40.91%),其次為骨傷科用藥(25.00%)、耳鼻喉科用藥(15.91%)。每種中成藥含1～5味毒性藥材。不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)-器官幾乎遍布全身，主要表現(xiàn)在皮膚及其附件(皮疹、紅斑疹、蕁麻疹、瘙癢等)，亦有表現(xiàn)在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等。外科用藥中，以小金膠囊發(fā)生的不良反應(yīng)最多(12例)。

3.1 新嚴(yán)不良反應(yīng)發(fā)生率 中成藥的說明書中，藥物不良反應(yīng)項(xiàng)的敘述大多較為簡單，有的甚至只注明“尚不明確”。一旦發(fā)生藥物不良反應(yīng)，較多歸類到新的藥品不良反應(yīng)，這可能是中成藥新嚴(yán)不良反應(yīng)占比高的原因之一。汪明群等[6]研究認(rèn)為，中成藥不是沒有不良反應(yīng)，而是缺少研究與發(fā)現(xiàn)。崔榮娜等[7]建議完善藥品說明書的安全性信息，如標(biāo)注警示語“本藥品含有大毒成分，請(qǐng)慎用”，并在“注意事項(xiàng)”做適當(dāng)?shù)陌踩盟幪崾镜?。說明書的改進(jìn)需要大量的臨床數(shù)據(jù)，這也提示醫(yī)務(wù)工作者要關(guān)注和積極上報(bào)中成藥尤其是含毒性藥材成分的中成藥的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)-器官發(fā)生的不良反應(yīng) 含毒性藥材中成藥累及的系統(tǒng)-器官幾乎遍布全身，但以皮膚及其附件為主，再次為呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)，還有部分出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)及心腦血管系統(tǒng)癥狀。導(dǎo)致不良反應(yīng)的44種藥品中，排名前3位的是小金膠囊、疏血通注射液、巴特日七味丸。內(nèi)科用藥最多，其次為骨傷科用藥，再次為耳鼻喉科用藥。其中小金膠囊的不良反應(yīng)報(bào)告最多，共12例(13.95%)，應(yīng)密切監(jiān)測。小金膠囊的主要功能是散結(jié)消腫，化瘀止痛，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢囊腫和子宮肌瘤等婦科疾病，其含有的毒性藥材是制草烏和木鱉子[8]。該藥還可用于治療非細(xì)菌性前列腺炎、男性尿道炎后綜合征、甲狀腺腫、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、陰莖硬結(jié)癥、聚合性痤瘡、小兒腸系膜淋巴結(jié)炎等[9]。該藥主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮疹、紅斑疹、蕁麻疹等，多在用藥后3 d內(nèi)發(fā)生?；氋F[10]也報(bào)告，小金膠囊發(fā)生的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)是皮疹，且多數(shù)患者在服藥3 d內(nèi)發(fā)生。

3.3 含毒性藥材中成藥不良反應(yīng)發(fā)生原因分析

3.3.1 藥物毒性：含毒中藥飲片及中成藥的“毒-效”關(guān)系一直備受關(guān)注[11]。中成藥中的毒性成分往往既是有效成分，也是毒性的來源。例如，烏頭類中藥(川烏、草烏等)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎等有明顯效果[12]，但烏頭類中藥中含有雙酯型生物堿，0.25 mg的雙酯型生物堿就能引起明顯的心臟毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)等[13]。馬錢子為大毒中藥，士的寧和馬錢子堿是馬錢子的有效成分和毒性成分，其在抗腫瘤、骨傷科等方面的藥用價(jià)值高，但在一定范圍內(nèi)，馬錢子治療疾病的效果隨著使用劑量的增大而增強(qiáng)，其毒副作用也隨之增加[14]。此外，有毒的動(dòng)物類中藥材，如蟾酥、斑蝥、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲等，均含有抗腫瘤的活性成分，亦是其毒性成分[15]。對(duì)于惡性腫瘤，醫(yī)者多采用“以毒攻毒”之法[16]，如《衛(wèi)濟(jì)寶書》云：“猛烈之疾以猛烈之藥，此所謂以毒攻毒也?！?/p>

3.3.2 長期和超量服用：朱砂廣泛用于治療癲癇、心悸、失眠等多種疾病，但其主要有效成分為硫化汞，長期服用易造成汞在肝臟蓄積，進(jìn)而產(chǎn)生毒性[17]。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，長期服用朱砂可引起汞蓄積而導(dǎo)致大鼠腎損害、腎炎和輕微纖維化[18]。雄黃為硫化物類礦物藥，主要含二硫化二砷，其味辛，性溫，有毒，歸肝、大腸經(jīng)[19]。如果超劑量或者長期按一定劑量服用雄黃及其制劑會(huì)導(dǎo)致蓄積中毒，造成肝臟損害[20]。

3.3.3 聯(lián)合用藥的增毒現(xiàn)象：(1)1種中成藥含多種不同毒性成分，例如安腦丸同時(shí)含雄黃和朱砂兩種毒性成分。宋丹丹等[21]認(rèn)為，雄黃和朱砂配伍應(yīng)用可增毒或減毒，建議控制兩者的用量以減輕毒性，同時(shí)可改變含有雄黃和朱砂的中成藥的劑型和服用方法，以達(dá)到增效減毒的作用。(2)不同中成藥中含有相同的毒性成分，例如大活絡(luò)膠囊和虎力散膠囊均含有毒性藥材制草烏，兩者合用易發(fā)生烏頭堿中毒[22]。(3)不同中成藥中含有相克毒性成分，如清腦復(fù)神液(含制半夏)和清感九味丸(含制草烏)，根據(jù)中藥十八反的配伍禁忌原則，半夏與草烏不能同用，如兩藥聯(lián)合應(yīng)用則會(huì)增加毒性。中成藥中所含的成分也應(yīng)遵循中藥的配伍禁忌原則，違反十八反、十九畏的配伍用藥屬不合理用藥，要警惕其不良反應(yīng)的發(fā)生[23]。

3.4 合理用藥建議

3.4.1 開發(fā)中成藥處方前置審核系統(tǒng)：為提高處方用藥合格率，促進(jìn)臨床合理用藥，已陸續(xù)有醫(yī)院開發(fā)了處方前置審核系統(tǒng)。廖麗娜等[24]報(bào)告，開發(fā)處方前置審核系統(tǒng)，對(duì)問題處方直接設(shè)置為“攔截”，系統(tǒng)會(huì)把問題處方發(fā)送到審方藥師工作端，藥師及時(shí)復(fù)審后，確認(rèn)處方合理則醫(yī)生工作端處方正常打印，若藥師認(rèn)為處方不合理，則在線與醫(yī)生實(shí)時(shí)溝通，返回給醫(yī)生修改，確認(rèn)無誤后選擇點(diǎn)擊“下一步”進(jìn)行處方打印。該系統(tǒng)從源頭上審核醫(yī)生不合格處方，成效顯著。張東肅等[25]報(bào)告，醫(yī)院啟動(dòng)處方前置審核系統(tǒng)后，處方不合格率下降至0.02%。目前，針對(duì)中成藥尤其是含毒性藥材的中成藥的處方前置審核系統(tǒng)尚不完善。

陳家儀等[26]報(bào)告，針對(duì)含“雙毒”成分的中成藥，醫(yī)院開發(fā)了促進(jìn)中藥合理應(yīng)用的信息支撐系統(tǒng)，可實(shí)時(shí)監(jiān)控并智能化提示。建議開發(fā)含毒性藥材中成藥的處方前置審核系統(tǒng)，提供更多的提醒功能，如提示中成藥所含毒性藥材的用法、用量，提醒含相同毒性藥材的中成藥時(shí)，提示“XX與XX毒性成分重復(fù)”等。要實(shí)現(xiàn)這些功能，臨床藥師需要做大量的前期工作，要將中成藥的藥材成分、功效、主治、用法用量、注意事項(xiàng)等數(shù)據(jù)導(dǎo)入，并且要時(shí)刻維護(hù)和更新數(shù)據(jù)。

3.4.2 對(duì)西藥師進(jìn)行中醫(yī)藥學(xué)培訓(xùn)：我院為三甲綜合性醫(yī)院，開具中成藥處方的醫(yī)師多為西醫(yī)師，他們大多是憑借藥品說明書的功效來用藥，對(duì)具體中藥成分的功效及其毒性并不了解，存在一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)加強(qiáng)非中醫(yī)資質(zhì)醫(yī)師的培訓(xùn)[27]。上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)早在2009年就非常關(guān)注西醫(yī)師開具中成藥的情況，并于其官網(wǎng)發(fā)布關(guān)于規(guī)范西醫(yī)學(xué)中醫(yī)在職培訓(xùn)辦班管理工作的通知[28]。培訓(xùn)時(shí)間為兩年，課程設(shè)置包括理論學(xué)習(xí)和臨床實(shí)踐兩部分，培訓(xùn)結(jié)束后考試合格者，頒發(fā)“西醫(yī)學(xué)中醫(yī)在職培訓(xùn)合格證書”，取得該證書的西醫(yī)師方可開具中藥飲片處方。

3.4.3 警惕部分不含毒性成分但對(duì)人體造成傷害的中成藥：有些中成藥的藥材組成中并沒有藥典上標(biāo)明的毒性藥，但服用后仍可導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，如產(chǎn)復(fù)康顆粒、活力蘇口服液、精烏膠囊、蒲參膠囊、芪參膠囊等，上述藥品均含有何首烏。何首烏生品能解毒消癰、潤腸通便；制首烏能補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨，民間應(yīng)用十分廣泛[29-30]。國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》顯示，口服何首烏及其成方制劑可能有引起肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[31]。這提示醫(yī)務(wù)人員在使用何首烏及其成方制劑前，應(yīng)充分了解其用藥風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)肝功能不全患者應(yīng)避免使用，并且嚴(yán)格按說明書中的用法用量服用，避免長期或超量用藥。建議含何首烏的相關(guān)中成藥都增加注意事項(xiàng)：“本品含何首烏，不宜長期超量服用，避免與肝毒性藥物同時(shí)使用，注意監(jiān)測肝功能”。又如通迪膠囊、通天口服液、鼻炎片、鼻淵舒口服液等均含有細(xì)辛，細(xì)辛因含馬兜鈴酸而具有腎毒性作用[32]。

中醫(yī)藥作為中華民族的原創(chuàng)醫(yī)學(xué)，是我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的重要組成部分，在經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展中發(fā)揮重要作用。但臨床應(yīng)用含毒性藥材中成藥時(shí)易發(fā)生各種不良反應(yīng)，建議臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎重。