奧氮平聯(lián)合喹硫平治療伴精神行為癥狀阿爾茨海默病臨床評(píng)價(jià)*

戴 敏，姜紅燕

（1.云南省心理衛(wèi)生中心，云南 昆明 650000； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650032）

阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]，表現(xiàn)為記憶障礙、視覺(jué)空間技能損害等認(rèn)知功能減退，并可伴發(fā)淡漠、幻覺(jué)、妄想、行為異常等精神行為癥狀，給患者的生活造成嚴(yán)重不良影響，到晚期可引起多種并發(fā)癥[2-3]。但目前對(duì)該病尚無(wú)特效治療手段，多采取對(duì)癥治療，以改善患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量[4]。目前，伴有精神行為癥狀的AD 患者的治療藥物除膽堿酯酶抑制劑及興奮性氨基酸受體拮抗劑（美金剛）外，短期抗精神病類藥物也可有效緩解患者的精神病性癥狀。喹硫平與奧氮平均屬非典型抗精神病藥物，主要用于治療精神分裂癥，也可用于伴精神行為癥狀的AD[5]，部分患者單用喹硫平療效欠佳。有報(bào)道顯示，奧氮平聯(lián)合喹硫平給藥可緩解AD 的精神類癥狀[6]。本研究中以伴有精神行為癥狀的AD 患者為研究對(duì)象，給予喹硫平單藥或聯(lián)合奧氮平治療，觀察療效及對(duì)患者認(rèn)知功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2018 中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南》[7]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且伴有行為異常、幻覺(jué)等精神行為癥狀并確診；對(duì)本研究擬用藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；治療期間未服用其他治療藥物。研究方案符合《赫爾辛基醫(yī)學(xué)宣言》中倫理學(xué)要求，患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他精神類疾?。唤?jīng)頭顱CT、核磁共振（MRI）檢查顯示有其他腦部疾??；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；視聽(tīng)異常，不能配合療效評(píng)估；自身免疫性疾病、炎癥性疾病及惡性腫瘤。

脫落或剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途退出研究；未按本研究治療方案服藥；隨訪期間失訪；治療前后各評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果缺失或不完善。

病例選擇與分組：選取云南省心理衛(wèi)生中心2016 年3 月至2019 年3 月收治的伴精神行為癥狀A(yù)D 患者96 例，按入院先后順序編號(hào)，奇數(shù)號(hào)編入觀察組，偶數(shù)號(hào)編入對(duì)照組，各48 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=48）

1.2 方法

兩組患者均予富馬酸喹硫平片（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000466，規(guī)格為每片25 mg）口服，起始劑量為每次12.5 mg，每日2 次，隨后每隔3 ～5 d根據(jù)療效及不良反應(yīng)情況，以12.5 ～25.0 mg 幅度逐漸增加劑量，一般最大量不超過(guò)每日100 mg。觀察組患者加服奧氮平片（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010799，規(guī)格為每片10 mg），每次2.5 ～5.0 mg，每日1 次，睡前服用。兩組患者均連續(xù)治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：采用老年癡呆-認(rèn)知評(píng)分（ADAS-cog）量表、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)（MMSE）量表評(píng)價(jià)患者治療前后的認(rèn)知功能。ADAS-cog 量表滿分70 分，得分越低表明患者的認(rèn)知功能越好。MMSE 評(píng)分滿分為30 分，得分越高表明患者的精神狀態(tài)越好。采用日常生活活動(dòng)能力（ADL）量表評(píng)價(jià)患者的日常生活質(zhì)量，滿分為100 分，得分越高表明患者的生活質(zhì)量越好。采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分（PSQI）評(píng)價(jià)患者治療前后的睡眠質(zhì)量，評(píng)分范圍0 ～21 分，得分越高表明患者睡眠質(zhì)量越差。

療效判定[8]：顯效，各項(xiàng)癥狀消失，生命體征平穩(wěn)，ADAS -cog 量表評(píng)分至少減少70%；有效，各項(xiàng)癥狀顯著減輕，生命體征改善，ADAS-cog 量表評(píng)分減少40% ～69%；無(wú)效，各項(xiàng)癥狀無(wú)改善，ADAS-cog 量表評(píng)分減少小于40%?？傆行?顯效+有效。

安全性：觀察兩組患者治療期間頭暈惡心、嗜睡、便秘、口干等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2 至表5。

3 討論

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=48]

表3 兩組患者認(rèn)知功能評(píng)分比較（，分，n=48）

表3 兩組患者認(rèn)知功能評(píng)分比較（，分，n=48）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4 同。

ADAS-cog MMSE觀察組對(duì)照組t 值P 值治療前57.43±5.97 58.56±5.94 0.930 0.355治療后42.91±4.82*46.53±4.93*3.638 0.000治療前10.53±3.87 10.85±3.82 0.408 0.684治療后16.67±2.28*13.74±2.31*6.254 0.000組別

表4 兩組患者生活質(zhì)量及睡眠質(zhì)量評(píng)分比較（，分，n=48）

表4 兩組患者生活質(zhì)量及睡眠質(zhì)量評(píng)分比較（，分，n=48）

ADL PSQI觀察組對(duì)照組t 值P 值治療前46.92±6.71 45.61±6.64 0.961 0.339治療后71.54±7.37*66.73±6.92*3.296 0.001治療前16.58±3.84 15.85±3.87 0.928 0.356治療后6.60±2.03*8.45±2.18*4.303 0.000組別

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=48]

由于人口老齡化加劇，AD 的患病率逐年升高，伴有精神行為癥狀的AD 所導(dǎo)致的社會(huì)負(fù)擔(dān)愈加沉重。在緩解患者的攻擊行為、幻覺(jué)、妄想、脫抑制、睡眠節(jié)律失調(diào)等精神行為癥狀方面，短期的抗精神病藥物干預(yù)可起到重要作用。喹硫平屬二苯并氧氮類非典型抗精神病藥，對(duì)5-羥色胺、多巴胺2、組胺1、腎上腺素 α1和 α2受體均有較強(qiáng)親和力，不僅對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀有效，對(duì)陰性癥狀也有一定效果[9-10]。還可減輕與精神分裂癥有關(guān)的抑郁、焦慮、認(rèn)知缺陷等情感癥狀。本研究中，對(duì)照組總有效率超過(guò)70%，提示喹硫平的應(yīng)用對(duì)AD 的精神癥狀有良好的緩解作用，但療效仍有待加強(qiáng)。

在單一用藥難以有效改善AD 精神行為癥狀時(shí)，可選擇小劑量聯(lián)合用藥。本研究中，觀察組總有效率高于對(duì)照組，提示短期小劑量聯(lián)合用藥對(duì)AD 精神類癥狀的緩解作用更有優(yōu)勢(shì)。奧氮平為新型非典型抗精神疾病類藥物，對(duì)5-羥色胺、多巴胺、組胺、腎上腺素能受體均有顯著親和力，特別是能選擇性作用于中腦邊緣多巴胺通路，減少中腦邊緣系統(tǒng)的異常放電[11-12]，且還具有擬谷氨酸能和擬 γ-氨基丁酸能的作用，激活皮質(zhì)-邊緣通路，從而抑制中腦-邊緣通路多巴胺釋放，精神分裂癥患者的陽(yáng)性及陰性癥狀均可緩解[13]。觀察組患者的ADAS-cog 量表及MMSE 量表評(píng)分進(jìn)一步改善。奧氮平可作用于谷氨酸受體所介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可廣泛性參與大腦內(nèi)神經(jīng)功能的傳導(dǎo)，可調(diào)節(jié)記憶功能，減少神經(jīng)記憶細(xì)胞的凋亡，改善認(rèn)知功能。由于AD 患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常、呼吸系統(tǒng)器官功能衰退等，導(dǎo)致正常睡眠受到影響[14-15]。本研究中，觀察組PSQI 評(píng)分低于對(duì)照組，表明短期加用奧氮平對(duì)患者的睡眠質(zhì)量有改善作用。奧氮平較喹硫平有更好的鎮(zhèn)靜作用。當(dāng)患者的精神行為癥狀、認(rèn)知功能、睡眠質(zhì)量等改善后，患者的生活質(zhì)量也得到改善[16]。AD 患者短期小劑量使用抗精神病藥物需監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)，適時(shí)調(diào)整劑量。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，提示加用奧氮平不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，短期小劑量奧氮平聯(lián)合喹硫平治療伴精神行為癥狀的AD，能改善患者的認(rèn)知功能、睡眠質(zhì)量，提高其生活質(zhì)量。