290 例葡萄糖酸鈣注射液不良反應(yīng)/不良事件報(bào)告分析

王長之，龔立雄，王 麗

（河南省食品藥品評價(jià)中心，河南 鄭州 450018）

葡萄糖酸鈣注射液是葡萄糖酸鈣的無菌水溶液，為鈣補(bǔ)充劑，屬電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)藥，臨床廣泛用于鈣缺乏所致手足搐搦癥、鎂中毒、氟中毒、心臟復(fù)蘇、過敏性疾病等，安全性較高，但靜脈注射給藥速率過快可造成血鈣過高，導(dǎo)致皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，血流量增加，引起全身發(fā)熱；鈣離子引起心肌興奮，可導(dǎo)致心律失常，輕者胸悶、頭暈，重者血壓下降、呼吸減慢，甚至引起心跳、呼吸停止；刺激胃黏膜，可出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀；注射部位常發(fā)生皮疹、紅腫、疼痛，嚴(yán)重者導(dǎo)致組織壞死等[1-2]。此外，葡萄糖酸鈣注射液為過飽和溶液，在生產(chǎn)、貯存和使用中極易結(jié)晶或出現(xiàn)可見異物，引起患者恐慌；作為抗過敏治療藥物，其引起過敏反應(yīng)尤其是過敏性休克的藥品不良反應(yīng)（ADR）常未能引起足夠重視，藥品說明書中也未提及本品有致過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)提示。本研究中對河南省食品藥品中心2010 年至2018 年收到的葡萄糖酸鈣注射液ADR/藥品不良事件（ADE）報(bào)告、藥品說明書安全性信息、文獻(xiàn)個(gè)例報(bào)道等進(jìn)行綜合分析，為促進(jìn)臨床安全、合理用藥，企業(yè)對藥品進(jìn)行持續(xù)風(fēng)險(xiǎn)管理，以及保障患者安全提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

監(jiān)測數(shù)據(jù)來源于河南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)2010 年至2018 年收到的葡萄糖酸鈣注射液ADR / ADE報(bào)告306 例，經(jīng)核對、分析，排除無關(guān)報(bào)告16 例（其中1 例為重復(fù)報(bào)告，2 例錯(cuò)將葡萄糖注射液寫成葡萄糖酸鈣注射液，6 例為用藥過程中輸液瓶出現(xiàn)沉淀，7 例為使用其他藥品發(fā)生ADR/ADE 后以葡萄糖酸鈣注射液治療，最終納入290 例。其中，新的ADR/ADE 70 例（24.14%），嚴(yán)重ADR/ADE 8 例（2.76%），無死亡病例報(bào)告。

1.2 方法

利用Excel 軟件對收集到的葡萄糖酸鈣注射液的ADR/ADE 報(bào)告信息作分類統(tǒng)計(jì)，包括患者的性別年齡、用藥原因、用法用量、ADR/ADE 發(fā)生時(shí)間、ADR 表現(xiàn)及累及系統(tǒng)/器官、合并用藥、ADR 轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

2.1 患者性別及年齡分布

290 例ADR/ADE 報(bào)告中，男、女各145 例（1 ∶1），其中8 例嚴(yán)重ADR/ADE 報(bào)告中，男5 例、女3 例（1.67∶1）?；颊吣挲g集中在15 ～44 歲，5 ～14 歲最少，詳見表1。

2.2 用藥原因

以治療過敏性疾病為主（126 例，43.45%），其次為治療鈣缺乏、堿中毒，補(bǔ)充鈣、電解質(zhì)等（122 例，42.06%），以及治療冠心?。? 例，1.03%）和氟中毒解毒（1 例，0.34%），與相應(yīng)藥物適應(yīng)證基本相符。其余為超適應(yīng)證用藥（38 例，13.10%），主要用于治療角膜異物、惡性腫瘤、腸梗阻等。

2.3 用法用量

290 例患者中，靜脈滴注199 例（68.62%），靜脈注射88 例（30.34%），肌肉注射3 例（1.03%）。藥品說明書對小兒用藥有明確的用法用量提示。葡萄糖酸鈣注射液需用10%葡萄糖注射液稀釋后緩慢靜脈注射，不能肌肉注射。由表1 可見，該藥臨床用于嬰幼兒（≤4 歲）的情況較常見（51 例，17.59%），按患兒體質(zhì)量測算，均存在超劑量用藥現(xiàn)象。

表1 患者年齡分布（n=290）

2.4 ADR/ADE 發(fā)生時(shí)間

以用藥后30 min 內(nèi)的報(bào)告數(shù)最多，詳見表2。

表2 葡萄糖酸鈣注射液ADR/ADE 發(fā)生時(shí)間分布（n=290）

2.5 ADR 累及系統(tǒng)/器官

290 份ADR/ADE 報(bào)告中共涉及ADR 493 例次，累及系統(tǒng)/器官最常見的為胃腸系統(tǒng)，其次為全身性損害。主要不良反應(yīng)包括惡心、發(fā)熱、嘔吐、寒戰(zhàn)、心悸、頭暈、蒼白、口干、心律失常、皮疹、胸悶等。詳見表3。8 份嚴(yán)重ADR/ADE 報(bào)告共涉及ADR 17 例次，累及系統(tǒng)/器官最常見的為全身性損害。主要不良反應(yīng)包括高熱、過敏性休克、寒戰(zhàn)、呼吸急促、顫抖、發(fā)紺等。詳見表4。

2.6 合并用藥

290 份ADR/ADE 報(bào)告中，合并用藥報(bào)告占比較高，涉及68 個(gè)品規(guī)、298 例次，聯(lián)合類別以調(diào)節(jié)水電解質(zhì)及酸堿平衡藥、抗微生物藥物、維生素類藥物為主（共占82.21%），詳見表5。聯(lián)合品種主要有葡萄糖注射液（151 例次），氯化鈉注射液（35 例次），維生素C 注射液（12 例次），氯化鉀注射液（7 例次），葡萄糖氯化鈉注射液（6 例次），注射用頭孢曲松鈉（5 例次），地塞米松磷酸鈉注射液、利巴韋林注射液、注射用水溶性維生素（各4 例次），維生素K1注射液、喜炎平注射液、胞磷膽堿鈉注射液（各3 例次）等。詳見表5。

表3 葡萄糖酸鈣注射液ADR 表現(xiàn)及累及系統(tǒng)/器官（n=493）

表4 葡萄糖酸鈣注射液嚴(yán)重ADR 表現(xiàn)及累及系統(tǒng)/器官[例（%）]

表5 葡萄糖酸鈣注射液合并用藥情況

2.7 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸

290 份ADR/ADE 報(bào)告中，痊愈177 例（61.03%）；好轉(zhuǎn)112 例（38.62%）；有后遺癥1 例（0.34%），為右前臂、左前肢淡黃色斑塊。

3 討論

3.1 產(chǎn)品穩(wěn)定性

收到的監(jiān)測數(shù)據(jù)中，有6 份報(bào)告為患者用藥過程中葡萄糖酸鈣注射液瓶中出現(xiàn)沉淀，為藥品質(zhì)量問題，屬ADE，雖數(shù)量較少，但仍需關(guān)注。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015 年發(fā)布《關(guān)于河南省林州市亞神制藥有限公司葡萄糖酸鈣注射液質(zhì)量問題的通告》[2]，事件起因就是該公司（現(xiàn)上海浦津林州制藥有限公司）生產(chǎn)的葡萄糖酸鈣注射液在云南省發(fā)生ADE，個(gè)別患者用藥后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱癥狀。經(jīng)檢驗(yàn)，認(rèn)定該批次藥品不合格，不合格項(xiàng)目為“可見異物”。葡萄糖酸鈣注射液由于其產(chǎn)品的特殊性，產(chǎn)品中存在可見異物的問題較突出。楊平存[3-4]的研究顯示，2010 年至2015 年國家對葡萄糖酸鈣注射液的抽驗(yàn)結(jié)果有32 批次不合格，其中25 批次不合格項(xiàng)目為可見異物，可能是由產(chǎn)品本身的內(nèi)源因素造成，與產(chǎn)品的處方設(shè)計(jì)和原料的溶解度有關(guān)，而目前在工藝技術(shù)上這一問題仍很難解決。因此，建議監(jiān)管部門對該品種采取重點(diǎn)監(jiān)控，一旦發(fā)現(xiàn)不合格產(chǎn)品，及時(shí)進(jìn)行召回、禁止銷售，同時(shí)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加大研發(fā)投入，突破技術(shù)瓶頸，改進(jìn)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

3.2 與患者機(jī)體因素關(guān)系

290 份ADR/ADE 報(bào)告中患者男女比例相當(dāng)，患者年齡主要集中于15 ～44 歲及45 ～64 歲，可能與相應(yīng)年齡段患者用藥頻率較高有關(guān)。此外，我國批準(zhǔn)的所有葡萄糖酸鈣注射液企業(yè)藥品說明書中均提示“因刺激性較大，本品一般情況下不用于小兒”，但仍有17.59%的患者為0 ～4 歲嬰幼兒，這一情況值得臨床關(guān)注。應(yīng)嚴(yán)格注意0 ～4 歲患兒的臨床用藥指征，加大對該群體的用藥監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)生ADR 應(yīng)及時(shí)采取有效搶救措施。

3.3 用藥指征、用法用量分析

290 份ADR/ADE 報(bào)告的用藥原因多符合用藥指征，但仍有13.10%的患者超適應(yīng)證用藥，主要為腦梗死、慢性腎功能不全、糖尿病、角膜異物、惡性腫瘤、腸梗阻等的治療。從給藥途徑看，超過30 例的患者采用了靜脈滴注以外的給藥方式（包括靜脈注射和肌肉注射）。臨床研究指出，靜脈注射葡萄糖酸鈣注射液的速率過快，或血液中血鈣濃度突然升高，易導(dǎo)致ADR[5]，故應(yīng)選擇靜脈滴注的給藥方式，保證給藥速率均勻、可控，減少血鈣濃度驟升而引起的頭痛、頭暈及心前區(qū)不適等。此外，部分企業(yè)藥品說明書中注意事項(xiàng)雖提及不宜皮下或肌肉注射，靜脈注射時(shí)如漏出血管外，會引起嚴(yán)重性壞死和脫落，但監(jiān)測數(shù)據(jù)中仍存在個(gè)別肌肉注射情況。

靜脈使用鈣制劑時(shí)，ADR 發(fā)生率與輸液速率呈明顯正相關(guān)，以靜脈均勻滴注臨床ADR 最少[6-8]。建議臨床嚴(yán)格按說明書要求給藥，尤其不要采用肌肉注射，盡量采用緩慢靜脈滴注方式，將輸液速率控制在20 ～30 滴/分，并在輸液過程中嚴(yán)密觀察。此外，0 ～4 歲患兒超劑量用藥現(xiàn)象較普遍，而小兒血管、各臟器功能尚未發(fā)育完全，超劑量用藥更易導(dǎo)致ADR/ADE，且0 ～4 歲嬰幼兒語言表達(dá)能力弱，即使身體有不適癥狀也很難表述清楚，更易造成嚴(yán)重ADR。

3.4 ADR 發(fā)生時(shí)間和合并用藥

臨床使用葡萄糖酸鈣注射液發(fā)生ADR 的時(shí)間集中在用藥后30 min 內(nèi)，提示醫(yī)護(hù)人員及患者家屬應(yīng)密切關(guān)注該時(shí)間段的臨床反應(yīng)，做到早發(fā)現(xiàn)早處理。此外，葡萄糖酸鈣注射液合并用藥構(gòu)成比達(dá)67.59%，除葡萄糖注射液、氯化鈉注射液等溶劑外，聯(lián)用例次最多的是維生素C 注射液。臨床證據(jù)顯示，葡萄糖酸鈣具有抗炎、抗過敏作用，維生素C 也具有降低毛細(xì)血管通透性，減少滲出，促進(jìn)抗體形成的作用，兩者均普遍用于過敏性疾病的治療。但李曉華[9]的研究顯示，葡萄糖酸鈣與維生素C 不能合用。筆者結(jié)合臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，兩藥聯(lián)用時(shí)患者易出現(xiàn)不同程度局部劇烈疼痛、局部硬結(jié)、局部紅腫，且液體均未出現(xiàn)穿刺點(diǎn)滲漏等情況。排除藥品質(zhì)量、配液不規(guī)范操作等情況，經(jīng)與醫(yī)師協(xié)調(diào)，修改醫(yī)囑為兩藥單獨(dú)使用，患者未再出現(xiàn)類似反應(yīng)。在合并用藥中，除葡萄糖注射液、氯化鈉注射液等溶劑外，合并例次排在第二位的為地塞米松磷酸鈉注射液。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖酸鈣注射液與地塞米松磷酸鈉注射液存在配伍禁忌[10-13]。建議臨床分開使用上述合并用藥，必須序貫使用時(shí)，應(yīng)間隔沖管，防止配伍禁忌的發(fā)生。

3.5 ADR 表現(xiàn)

葡萄糖酸鈣注射液臨床使用廣泛，雖290 例ADR/ADE 報(bào)告中僅有8 例嚴(yán)重ADR，但過敏性休克有2 例，對患者生命安全造成了重大威脅。葡萄糖酸鈣注射液臨床常作為抗過敏藥物使用，但其自身又可導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)，且說明書中無過敏性休克的風(fēng)險(xiǎn)提示。因此建議臨床使用該藥時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問患者是否有過敏史或?yàn)檫^敏體質(zhì)，用藥過程中嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)生過敏性休克，要及時(shí)、正確進(jìn)行搶救，保障患者生命安全。