慢性乙型病毒性肝炎患者合并抑郁的COX風(fēng)險預(yù)測模型

任亮，王貴霞，蔣娜，唐文君，張興碧

慢性病毒性肝炎是由肝炎病毒感染引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯膫魅静。渲幸倚筒《拘愿窝赘腥韭首罡撸?］。全球60億人口中有1/3曾感染乙型肝炎病毒，慢性乙型病毒性肝炎患者3.85億人，占總?cè)丝诘?%，其中亞洲占2/3，中國占1/3［2］。慢性乙型病毒性肝炎患者中每年有9%進(jìn)展為肝硬化，5%進(jìn)展為肝癌［3］。肝炎、肝硬化、肝癌三部曲給病毒性肝炎患者帶來較大的心理壓力。許多患者在得知自己患病后，陷入一種極度痛苦的狀態(tài)，出現(xiàn)典型的抑郁癥狀［4］。慢性病毒性肝炎合并抑郁患者癥狀輕者可僅有情緒低落、思維遲緩、缺乏主動性、自責(zé)自罪、飲食障礙、睡眠障礙、乏力等，重者可自我感覺全身多處不適，導(dǎo)致抑郁前固有器質(zhì)性疾病加重，甚至可出現(xiàn)輕生行為［5］。因此，慢性乙型病毒性肝炎合并抑郁患者是臨床護(hù)理的重點。而抑郁一般治療效果較差，重在預(yù)防［6］。為更好地預(yù)防慢性乙型病毒性肝炎合并抑郁，從而改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后，筆者所在科室課題組探索構(gòu)建慢性乙型病毒性肝炎合并抑郁的COX風(fēng)險預(yù)測模型，以期篩選影響慢性乙型病毒性肝炎合并抑郁的重要危險因素，從而開展個體化護(hù)理，以期降低患者發(fā)生抑郁的概率，有效改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年6月—2018年5月川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的慢性乙型病毒性肝炎患者300例為研究對象。慢性乙型病毒性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會、傳染病與寄生蟲學(xué)會、肝病學(xué)會聯(lián)合修訂的肝炎/肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡為16～75歲；既往無精神病史；在調(diào)查前1周未服用過抗精神疾病藥；具有文字閱讀理解能力［8］。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有抑郁病史；不同意參與本研究；無法正常交流；有嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性疾?。?］。本研究通過本醫(yī)院倫理委員會審批，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 本次研究首先對納入的慢性乙型病毒性肝炎患者進(jìn)行橫斷面調(diào)查，由同一名護(hù)理人員向患者發(fā)放自制調(diào)查問卷（見表1）并指導(dǎo)患者填寫。其中乙肝分度和疾病分期等經(jīng)醫(yī)生確定后填寫，其余內(nèi)容由患者填寫（就診即刻采集填寫信息1次，對于已經(jīng)合并抑郁者及時填寫并開展后期隨訪；如患者尚未合并抑郁，可通過后續(xù)隨訪采集獲得是否合并抑郁及具體時間等相關(guān)信息，一旦確診醫(yī)師及時填寫），填寫完當(dāng)即回收。之后對患者進(jìn)行為期10個月的隨訪，每周隨訪1次，統(tǒng)計患者抑郁發(fā)生率。應(yīng)用ZUNG［10］編制的抑郁癥狀自評量表，根據(jù)抑郁自評量表評分計算抑郁指數(shù)。抑郁指數(shù)=各條目累加分/80，抑郁指數(shù)≥0.5則判定為慢性病毒性肝炎抑郁障礙，抑郁指數(shù)＜0.5為無抑郁障礙［7］。就診當(dāng)即測量1次，就診當(dāng)時未合并抑郁者，在后期觀察隨訪過程中結(jié)合患者癥狀體征等信息綜合考慮適時對患者進(jìn)行抑郁量表測評，以及時診斷抑郁。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 將調(diào)查表數(shù)據(jù)錄入EpiDate軟件，并導(dǎo)出至SPSS 18.0統(tǒng)計軟件中另存為CSV格式數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；多因素COX回歸分析采用R軟件處理，構(gòu)建慢性乙型病毒性肝炎合并抑郁的風(fēng)險預(yù)測模型，并采用列線圖展示模型，受試者工作特征（ROC）曲線評價模型區(qū)分度，采用一致性曲線圖（calibration plot）評價模型準(zhǔn)確度，采用臨床決策曲線（DCA）評價模型的有效性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 慢性乙型病毒性肝炎患者基本情況調(diào)查表Table 1 Questionnaire on basic information of patients with chronic hepatitis B

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共發(fā)放調(diào)查問卷300份，回收270份，其中25份填寫不完整，回收有效調(diào)查問卷245份，有效回收率81.7%。245例患者中，男130例（53.1%），女115例（46.9%）；年齡13～75歲，平均（42.5±12.7）歲；身高117.14～199.25 cm，平均（169.93±9.48）cm；體質(zhì)量16.35～105.12 kg，平均（63.37±18.42）kg；未婚33例（13.5%），已婚201例（82.0%），離異或孀居11例（4.5%）；農(nóng)民42例（17.1%），工人73例（29.8%），行政46例（18.8%），服務(wù)行業(yè)36例（14.7%），知識分子30例（12.2%），其他18例（11.4%）；學(xué)歷初中及以下95例（38.8%），高中或中專73例（29.8%），大學(xué)及以上77例（31.4%）；合并抑郁135例（55.1%）。

2.2 慢性乙型病毒性肝炎患者抑郁發(fā)生情況的單因素分析 不同性別、婚姻狀況、飲酒情況、吸煙情況、費(fèi)用類別、手術(shù)史、抗病毒治療占比、肝炎知識了解情況、是否擔(dān)心傳染給家人朋友、居住地、擔(dān)心無法承受醫(yī)療費(fèi)用、對周圍人對您的態(tài)度的滿意度、月收入慢性乙型病毒性肝炎患者抑郁發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。不同年齡、職業(yè)、學(xué)歷、乙肝分度、感染時間、確診時間、復(fù)發(fā)次數(shù)、家庭地位、婚姻滿意度、擔(dān)心疾病難以根治、擔(dān)心住院環(huán)境、疾病分期、有無并發(fā)癥、對治療是否有信心慢性乙型病毒性肝炎患者的抑郁發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。慢性乙型病毒性肝炎合并抑郁患者體質(zhì)量（64.6±13.8）kg、身高為（170.1±18.9）cm，未合并抑郁患者體質(zhì)量（61.8±18.2）kg、身高為（167.4±18.9）cm，兩組體質(zhì)量、身高比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t體質(zhì)量=1.575，t身高=64.592，P＞0.05）。

2.3 慢性乙型病毒性肝炎患者抑郁發(fā)生情況的COX風(fēng)險預(yù)測模型

2.3.1 回歸方程 因單因素分析結(jié)果可能受混雜因素的影響，所以以是否合并抑郁為因變量（賦值：不合并抑郁=0，合并抑郁=1），進(jìn)一步將所有因素（自變量賦值：體質(zhì)量、身高以實際值納入，其他變量賦值見表1）納入COX風(fēng)險預(yù)測模型，結(jié)果顯示：職業(yè)為知識分子、學(xué)歷為高中或中專、經(jīng)常飲酒、偶爾/經(jīng)常吸煙、確診時間在5年之內(nèi)、對家庭地位不滿意、對婚姻不滿意、擔(dān)心住院環(huán)境不適宜與慢性乙型病毒性肝炎合并抑郁相關(guān)（P＜0.05）。方程為RR=-1.446 1×（職業(yè)為知識分子）-0.688 7×（學(xué)歷高中或中專）-2.043 0×（經(jīng)常飲酒）-0.783 5×（偶爾吸煙）-1.068 2×（經(jīng)常吸煙）-0.894 0×（確診時間0.5～5年）-1.092 4×（確診時間＜0.5年）+1.335 2×（家庭地位不滿意）+1.345 1×（婚姻不滿意）-0.574 3×（不擔(dān)心住院環(huán)境不適宜）（見表3）。

表2 不同特征慢性乙型病毒性肝炎患者抑郁發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of the incidence of depression in patients with chronic hepatitis B and different characteristics

2.3.2 慢性乙型病毒性肝炎合并抑郁的COX風(fēng)險預(yù)測模型展示 基于全部因素構(gòu)建的預(yù)測模型采用列線圖（見圖1）展示。使用方法：分別對應(yīng)錄入患者如下因素情況計算分值，合計總分推算抑郁的發(fā)生風(fēng)險。

2.3.3 模型評價

2.3.3.1 區(qū)分度評價 采用ROC曲線展示模型的區(qū)分度。本次構(gòu)建的COX風(fēng)險預(yù)測模型的ROC曲線下面積（AUC） 為 0.979 8，95%CI為（0.962 4，0.992 9），最佳閾值是0.219 0，特異度為0.972 5，靈敏度為0.940 7，準(zhǔn)確度為0.954 9，陽性似然比為34.180 2，陰性似然比為0.060 9，診斷價值比為560.916 7，陽性預(yù)測值為0.976 9，陰性預(yù)測值為0.929 8（見圖2）。因不同隨訪時間的預(yù)測模型AUC不同，特繪制時間依賴性AUC曲線擬合圖，查看不同隨訪時間對應(yīng)的AUC和波動范圍（見圖3）。

2.3.2.2 校準(zhǔn)度評價 圖中A線是參考線，即預(yù)測值=實際值；B線是擬合曲線，可理解為事件發(fā)生率。兩邊陰影是95%CI。從本次構(gòu)建的慢性乙型病毒性肝炎COX風(fēng)險預(yù)測模型看：當(dāng)事件發(fā)生率在16%以下時，模型高估風(fēng)險；當(dāng)事件發(fā)生率在16%～40%時，模型低估風(fēng)險；當(dāng)事件發(fā)生率在40%～80%時，模型高估風(fēng)險；當(dāng)事件發(fā)生率在80%～100%時，模型低估風(fēng)險。而在16%、40%、80%時，模型預(yù)測和觀察值完全一致（見圖4）。整體上看本模型構(gòu)建的準(zhǔn)確度較好。

表3 慢性乙型病毒性肝炎患者并發(fā)抑郁影響因素的COX比例風(fēng)險回歸分析Table 3 COX proportional hazards regression analysis of factors influencing depression in patients with chronic hepatitis B

2.3.3.3 模型有效性評價 從臨床決策曲線看出本次構(gòu)建的慢性乙型病毒性肝炎合并抑郁的COX風(fēng)險模型的凈獲益值較高，顯示本模型的有效性較好（見圖5）。

3 討論

慢性病毒性肝炎是臨床上常見的疾病，半年以上的病毒性肝炎可診斷為慢性病毒性肝炎［11］?；悸圆《拘愿窝缀蠡颊卟∏檫M(jìn)展快，除乏力、食欲不振、腹脹、腹痛、黃疸、肝大、觸痛、叩擊痛等癥狀外，還可見蜘蛛痣、肝掌及痤瘡等，肝外病變可見于各個系統(tǒng)，如腎臟病變、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管、內(nèi)分泌等［12-13］。慢性病毒性肝炎最終常發(fā)展成肝硬化、肝癌，成為危害我國公共衛(wèi)生安全的重大問題。另外，HAZAVEH等［14］研究顯示慢性病毒性肝炎合并抑郁障礙患者的發(fā)生率較高，且預(yù)后明顯低于未合并抑郁障礙的患者。可見抑郁可嚴(yán)重影響慢性乙型病毒性肝炎患者的預(yù)后。美國羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)和內(nèi)科教授ENGEL 1977年分析了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)即生物醫(yī)學(xué)模式的局限性，并提出了一個新的醫(yī)學(xué)模式，即生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式［8］。生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式認(rèn)為人的健康和疾病除了是生物學(xué)過程，心理和社會因素也對疾病的發(fā)生發(fā)展有重要影響［15］。臨床上應(yīng)從生物、心理、社會相統(tǒng)一的整體水平來理解和防治疾病。抑郁屬于精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病，除藥物治療外，心理干預(yù)治療非常重要［16］。但抑郁的治療效果較差，有效的預(yù)防非常重要［17］。預(yù)防抑郁主要通過針對患者的合并抑郁風(fēng)險因素進(jìn)行針對性護(hù)理，但目前臨床尚無針對慢性乙型病毒性肝炎合并抑郁的風(fēng)險測評量表。本課題組就此開展研究，結(jié)果顯示慢性乙型病毒性肝炎患者發(fā)生抑郁的概率為55.10%，這與湯月玲［18］的調(diào)查結(jié)果相似，可見抑郁的發(fā)生率較高。筆者基于收集的患者數(shù)據(jù)構(gòu)建了風(fēng)險預(yù)測模型用于測評慢性乙型病毒性肝炎發(fā)生抑郁的概率及預(yù)計時間，從而指導(dǎo)臨床開展針對性護(hù)理措施。單因素分析結(jié)果顯示不同年齡、職業(yè)、學(xué)歷、乙肝分度、感染時間、確診時間、復(fù)發(fā)次數(shù)、家庭地位、婚姻滿意度、擔(dān)心疾病難以根治、擔(dān)心住院環(huán)境、疾病分期、有無并發(fā)癥、對治療是否有信心等慢性乙型病毒性肝炎患者的抑郁發(fā)生率差異明顯，COX多因素分析顯示職業(yè)為知識分子、學(xué)歷為高中或中專、經(jīng)常飲酒、偶爾/經(jīng)常吸煙、確診時間在5年以內(nèi)，對家庭地位不滿意、對婚姻不滿意、擔(dān)心住院環(huán)境不適宜與慢性乙型病毒性肝炎合并抑郁相關(guān)。工作種類是知識分子的患者和學(xué)歷較高的患者因為能夠根據(jù)宣傳的疾病知識客觀了解自身病情，因此發(fā)生抑郁的概率較低；經(jīng)常性的飲酒吸煙可加重肝臟和腦損害，導(dǎo)致患者身體狀況進(jìn)一步下降，從而加重患者心理負(fù)擔(dān)，惡性循環(huán)，致使患者更容易發(fā)生抑郁；確診時間在5年以下的患者發(fā)生抑郁的可能性相對于5年以上的患者更低，對家庭地位和婚姻不滿意患者及擔(dān)心住院環(huán)境不適宜的患者抑郁發(fā)生率更高。針對患者上述風(fēng)險因素，針對性開展護(hù)理措施，如向患者宣教或隨訪講解慢性乙型病毒性肝炎診療相關(guān)的知識，提高患者對疾病的認(rèn)知度，從而降低患者合并抑郁的概率；勸導(dǎo)患者戒煙戒酒，加強(qiáng)適當(dāng)鍛煉，改善身體狀況，從而降低患者抑郁的發(fā)生率；指導(dǎo)患者正確認(rèn)知家庭和婚姻關(guān)系等；告知患者醫(yī)院環(huán)境衛(wèi)生均有一定標(biāo)準(zhǔn)要求，無須過分擔(dān)心，從而消除患者的心理壓力，最終達(dá)到降低慢性乙型病毒性肝炎患者合并抑郁的概率?；谑占臄?shù)據(jù)構(gòu)建的臨床預(yù)測模型列線圖的臨床應(yīng)用較為方便，只需護(hù)理人員采集患者信息填寫預(yù)測模型，即可獲知患者是否容易合并抑郁，進(jìn)而針對性開展護(hù)理措施。本次構(gòu)建的預(yù)測模型的區(qū)分度即AUC為98%，證實模型的預(yù)測價值較高，可準(zhǔn)確區(qū)分測試患者是否發(fā)生抑郁。模型準(zhǔn)確度評價方面，當(dāng)事件發(fā)生率在16%以下時，模型高估風(fēng)險；當(dāng)事件發(fā)生率在16%～40%時，模型低估風(fēng)險；當(dāng)事件發(fā)生率在40%～80%時，模型高估風(fēng)險；當(dāng)事件發(fā)生率在80%～100%時，模型低估風(fēng)險；而在16%、40%、80%時候，模型預(yù)測和觀察值完全一致。整體上看本模型構(gòu)建的準(zhǔn)確度較好。在模型的有效性評價上，臨床決策曲線顯示模型的NB值較高，顯示本模型的有效性較好，即基于本模型開展的護(hù)理決策對患者自身情況產(chǎn)生的獲益值較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

圖1 慢性乙型病毒性肝炎并發(fā)抑郁的COX風(fēng)險預(yù)測模型列線圖Figure 1 Nomogram of COX risk prediction model for depression in patient with chronic hepatitis B

圖2 慢性病毒性肝炎并發(fā)抑郁的COX風(fēng)險模型ROC曲線Figure 2 ROC curves of COX risk prediction model for depression in patients with chronic hepatitis B

圖3 慢性乙型病毒性肝炎并發(fā)抑郁的COX風(fēng)險模型的時間依賴性AUC聯(lián)合曲線圖Figure 3 Time-dependent AUC curves of COX risk prediction model for depression in patients with chronic hepatitis B

圖4 慢性乙型病毒性肝炎患者并發(fā)抑郁的COX風(fēng)險模型校準(zhǔn)曲線Figure 4 Calibration curves of COX risk prediction model for depression in patients with chronic hepatitis B

圖5 慢性乙型病毒性肝炎并發(fā)抑郁的COX風(fēng)險模型的臨床決策曲線Figure 5 Clinical decision curves of COX risk prediction model for depression in patients with chronic hepatitis B

綜上，本研究篩選出了慢性乙型肝炎合并抑郁的風(fēng)險因素，并構(gòu)建了風(fēng)險預(yù)測模型，可較為方便地對慢性乙型病毒性肝炎患者進(jìn)行測試。本研究結(jié)果填補(bǔ)了慢性乙型病毒性肝炎合并抑郁患者風(fēng)險預(yù)測模型的空白，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究僅對新診斷入院的慢性乙型病毒性肝炎患者發(fā)放問卷，通過橫斷面調(diào)查和院外隨訪的方式收集資料，而未對患者真實世界臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析構(gòu)建預(yù)測模型，隨著我國近年信息技術(shù)的發(fā)展、真實世界研究的熱度越來越高［19］，本課題組計劃后期繼續(xù)相關(guān)研究，對本科慢性乙型病毒性肝炎患者的臨床真實世界實踐數(shù)據(jù)開展挖掘分析，構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型，從而基于更多的臨床指標(biāo)構(gòu)建實用性更強(qiáng)的預(yù)測模型；并將進(jìn)一步開展大樣本、多中心驗證研究，從而進(jìn)一步提高模型準(zhǔn)確度，更好地指導(dǎo)臨床開展個體化針對性護(hù)理措施，以達(dá)到預(yù)防為主的目的，最終降低慢性乙型病毒性肝炎患者合并抑郁的風(fēng)險。

作者貢獻(xiàn):任亮負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計，并對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；任亮、王貴霞負(fù)責(zé)研究的實施與可行性分析；蔣娜負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理；唐文君負(fù)責(zé)統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋；張興碧負(fù)責(zé)論文撰寫與修訂；王貴霞負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。