抗疫尋藥忙：超百項藥品試驗上馬

篩選已上市抗病毒藥物用于治療，需要倫理委員會審查，更需要臨床試驗評估療效和安全性，還需要嚴(yán)格的試驗論證過程。

新型冠狀病毒肺炎疫情在2020年1月中下旬突然進入全民視野。出于對疫情的擔(dān)憂，全社會從一開始就不斷向院士和專家追問“特效藥”，希望科研工作者能夠找到有用的藥。

截至2月24日午夜，中國臨床試驗注冊中心公布的新型冠狀病毒肺炎臨床研究項目已經(jīng)多達234項。這些臨床試驗項目基本上都是以醫(yī)療機構(gòu)為主開展的臨床試驗項目，而且相當(dāng)比例是藥品臨床試驗。

而且，中心網(wǎng)站目前已經(jīng)辟出專區(qū)，展示新冠肺炎臨床試驗的注冊信息。1月23日，疫區(qū)湖北的武漢金銀潭醫(yī)院在注冊中心提交第一項臨床試驗研究，“一項評價洛匹那韋/利托那韋和干擾素-α2b聯(lián)合治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)住院患者的療效和安全性隨機、開放、空白對照的研究”。

艾滋病患者使用的抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋，是2020年新冠肺炎疫情期間最早受到社會關(guān)注的藥品之一。

1月21日，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行）》發(fā)布。這一最初版的《診療指南》，強調(diào)“目前尚無有效抗病毒藥物”，同時推薦“可試用α-干擾素霧化吸入洛匹那韋/利托那韋治療”。

數(shù)天之后公開發(fā)布的北京協(xié)和醫(yī)院版的診療方案第二版也指出，“目前沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持現(xiàn)有抗病毒藥物對新型冠狀病毒有效”，但也提出“酌情”使用洛匹那韋/利托那韋。

而且，也就是在1月23日，一度染病但治愈的醫(yī)學(xué)專家、北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)科主任王廣發(fā)公開表示，“一種抗艾滋病病毒的藥對我很有效”。他所說的這種“有效”藥物，正是洛匹那韋/利托那韋。

從疫情引起全民關(guān)注開始，每隔數(shù)天就有一些已上市藥品或者在研藥品成為輿論關(guān)注的焦點。在全民焦慮之下，一度甚至有荒腔走板的事件發(fā)生。然而，那些“找藥”的研究者，工作其實非常單調(diào)而純粹。

“老藥新用”不可替代

面對社會追問，鐘南山院士數(shù)次回答新冠肺炎暫無“特效藥”，患者治愈康復(fù)有賴于不同醫(yī)療手段的綜合治療。另外，疫苗研發(fā)周期實在太長，世界衛(wèi)生組織2月12日透露至少需要18個月。一個鮮活的例證就是，“非典”疫苗研發(fā)成功的時候，病毒更是不見蹤跡，疫情早已結(jié)束。

不過，從已上市藥物中篩選出可用的藥物，尤其是從已上市的抗病毒藥物篩選出一些藥物，“老藥新用”，至少能幫助早期患者適當(dāng)緩解病情。這一點還是鼓勵著很多研究者。

“尋找到合適的抗病毒藥物，以及合理的用藥時機，對于治療患者、控制疫情的蔓延、降低死亡率具有重要意義。”四川省人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)與災(zāi)難醫(yī)學(xué)研究所副所長江華指出。

不過，即使疫情十萬火急，上市老藥使用在新的疾病上屬于“超說明書使用”（off label），藥品未在藥監(jiān)部門評審注冊用法就在臨床使用，也有其相應(yīng)監(jiān)管制度。這不僅需要倫理委員會的倫理審查，還需要臨床試驗來評估療效和安全性，更需要嚴(yán)格的試驗論證過程。

隨著疫情暴發(fā)，四川省第一批援助湖北醫(yī)療隊早在1月23日就已經(jīng)在組建中，四川省人民醫(yī)院30多人參加。

江華和同事們在農(nóng)歷春節(jié)前早已緊張起來，希望能夠篩選出一些臨床可用的藥物。通過文獻梳理，他們逐漸有了一些有趣的發(fā)現(xiàn)。目前，已知感染人類的冠狀病毒共有7個，以SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒與新冠肺炎COVID-19病毒對人類的危害最大。而且，COVID-19在基因結(jié)構(gòu)上與SARS冠狀病毒相似度80%，與MERS冠狀病毒相似度40%。那么，前述兩種疾病的治療經(jīng)驗，對于新冠肺炎抗病毒治療是有借鑒意義的。

234項

截至2月24日午夜，中國臨床試驗注冊中心公布的新型冠狀病毒肺炎臨床研究項目已經(jīng)多達234 項。這些項目基本上都是以醫(yī)療機構(gòu)為主開展，而且相當(dāng)比例是藥品臨床試驗。

冠狀病毒。

2003年SARS暴發(fā)后,一些研究者就開始篩選已上市應(yīng)用的抗病毒藥物試驗性地用于該病治療，其中就包括了洛匹那韋/利托那韋。而且，2003年SABS及其后MERS疫情暴發(fā)的臨床治療中,一些臨床隊列研究證實洛匹那韋/利托那韋具有抗冠狀病毒的效果。

“這些隊列研究的證據(jù)等級確實無法與高質(zhì)量隨機對照試驗相比。然而就當(dāng)前疫情而言，要求開展嚴(yán)格的隨機對照試驗，無論是從臨床現(xiàn)實還是倫理學(xué)上，都是不允許的。因此，上述隊列研究的證據(jù)，應(yīng)被視為目前為止的最佳證據(jù)”。江華補充。

1月24日，江華和同事完成《洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）用于2019新型冠狀病毒肺炎的可能性：基于既往冠狀病毒肺炎研究的快速系統(tǒng)評價》一文。兩天后，文章在《中華急診醫(yī)學(xué)》雜志網(wǎng)站預(yù)發(fā)表，提出上述藥品可以作為一種試驗性療法用于新冠肺炎的抗病毒治療。

而且，文章還認定，這一藥物的抗冠狀病毒效果“主要顯現(xiàn)于早期應(yīng)用,可降低患者病死率和減少糖皮質(zhì)激素用量。但若錯過了早期治療窗，晚期應(yīng)用則其并無顯著療效”。

而且，江華在文章最后提出“盡快基于真實世界研究方法，開展臨床驗證研究”，探索其早期用于治療的臨床效應(yīng)。

在江華和同事們啟動研究的同時，國內(nèi)醫(yī)院的其他臨床研究團隊都在行動，希望找到臨床上可用的抗病毒藥物和其他藥物。

2月2日以后，中山大學(xué)多家附屬醫(yī)院的科研團隊，先后注冊多項跟磷酸氯喹及其衍生物相關(guān)的臨床試驗。而且，北京、湖北、湖北、吉林等省區(qū)市醫(yī)院研究團隊也啟動相關(guān)研究。

而且，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學(xué)科徐燕等人最近發(fā)表的論文也顯示，“氯喹抗SARS病毒作用自2004年以來已被多項體外研究證實，同時對COVID-19病毒的抑制作用也有體外研究證實”。

另外，李蘭娟院士2月4日公開指出，體外細胞實驗中顯示，“（鹽酸）阿比多爾在10～30微摩爾濃度下，與藥物未處理的對照組比較，能有效抑制冠狀病毒達到60倍，并且顯著抑制病毒對細胞的病變效應(yīng)”。

也就在2月4日，李蘭娟院士領(lǐng)導(dǎo)的團隊在浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院啟動了一項鹽酸阿比爾多多聯(lián)使用的臨床試驗，并在前述試驗平臺注冊。隨后，2月7日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院也注冊了一項鹽酸阿比爾多治療新冠肺炎的臨床研究。

最終，磷酸氯喹和阿比多爾被寫進《治療方案》的試行第六版推薦的抗病毒治療中。

新穎的“真實世界研究”

整個春節(jié)期間，疫情愈演愈烈，江華和同事們都處于在崗狀態(tài)，在洛匹那韋/利托那韋在臨床上幾乎普遍使用之后，希望持續(xù)完善這一抗病毒治療方案。

“以我個人從事病毒治療學(xué)的經(jīng)驗來講，通常在針對復(fù)雜病毒治療的時候，由于病毒變異快，在單聯(lián)用藥的情況下，病毒有可能很快出現(xiàn)耐藥性。因此，人們一般采用二聯(lián)或者三聯(lián)用藥。”

而且，江華還指出，“最近發(fā)表的一項有關(guān)新型冠狀病毒的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究還提示，新型冠狀病毒不僅與之前的SARS冠狀病毒有高度一致性，其結(jié)構(gòu)中還包括了至少四個與HIV相似的結(jié)構(gòu)。因此，有理由假設(shè)，采用已有的低毒性核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑與洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合用藥，或可在臨床治療上取得更佳療效?！?/p>

最終，江華選擇了恩曲他濱（FTC）、丙酚替諾福韋（TAF）兩個抗艾滋病的藥物與洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用?！斑@兩個藥物的特性是副作用極低，對腎臟和骨質(zhì)的影響小，抗病毒效率很高?！?/p>

2月2日，江華開始在中國臨床試驗注冊中心提交自己的試驗注冊。而且，四川省科技廳也將其納入四川省新型冠狀病毒的聯(lián)合攻關(guān)項目中立項。

“在山窮水盡之時，來自艾滋病的經(jīng)驗總是給人靈感”。江華一度在朋友圈感慨，最終提出一個將三種抗艾滋病藥物聯(lián)合應(yīng)用于抗新型冠狀病毒的新治療方案。

“平時需要三個月甚至更長時間的臨床研究準(zhǔn)備工作”，在新冠肺炎期間僅僅只用了一周時間。由于臨床患者的需要，江華2月12日中告訴《中國醫(yī)院院長》，主管部門和醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)，都給予很多的支持。

而且，2月10日，臨床試驗方案發(fā)布在《中華急診醫(yī)學(xué)雜志》網(wǎng)站上。按照江華和同事們臨床試驗方案，他們計劃招募患者90例為一組（T1組），入組的患者都接受基礎(chǔ)治療和國家衛(wèi)生健康委的診療方案，同時還接受洛匹那韋/利托那韋、恩曲他濱、丙酚替諾福韋聯(lián)合用藥。對照組（T2組）則為已經(jīng)接受洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療的歷史病例（90例）作為對照，而不再招募新的患者。

這一對照試驗其實是開放性的，跟傳統(tǒng)上強調(diào)雙盲、隨機的對照試驗是不一樣的?！澳壳?，由于疫情發(fā)展迅速，開展傳統(tǒng)隨機對照試驗在研究倫理上將面臨一些挑戰(zhàn)，因此本研究按照真實世界臨床研究理論進行設(shè)計。”

2月以來，四川患者也不斷增加，成都市傳染病醫(yī)院是成都當(dāng)?shù)匚ㄒ灰患叶c收治新冠肺炎的醫(yī)院。采訪當(dāng)時，醫(yī)院收治了成都市100多位患者，江華和同事們每周兩到三次到醫(yī)院，承擔(dān)著會診和臨床研究工作。

2月12日，臨床試驗已經(jīng)開始，已有十多位患者入組。他告訴《中國醫(yī)院院長》，不單單想在成都進行這一臨床試驗，還想要到湖北武漢一線去，當(dāng)時就已經(jīng)先后申請了兩次。

“洛匹那韋/利托那韋雖然可能導(dǎo)致患者腹瀉、肝功能異常等副作用，但是患者用藥僅7天到10天，為了治病能夠克服。而且，如果患者出現(xiàn)類似問題，我們可以給患者進行腸內(nèi)營養(yǎng)改善治療。如果去武漢，我們也會帶上酸奶機、腸內(nèi)營養(yǎng)粉，幫助參與臨床試驗患者改善腸內(nèi)菌群，增加蛋白質(zhì)，減少副作用發(fā)生?！?/p>

江華補充，洛匹那韋/利托那韋已經(jīng)有數(shù)百萬艾滋病患者使用過，“這些副作用也是常見的，并且也是可以克服的”。因為一直都關(guān)注艾滋病治療，他熟悉上述藥品的副作用和臨床應(yīng)對措施。

江華告訴《中國醫(yī)院院長》，2月底將公布試驗的前期結(jié)果。

另外，前述兩百多項臨床試驗研究中，涉及藥品的部分超過30項明確采取開放性的對照試驗，也有將近10家開展單臂臨床試驗，在特殊時期采用不同的試驗設(shè)計。

而且，隨著治愈出院患者越來越多，中國工程院院士、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)教授陳煥春2月9日曾披露，科研人員正在研發(fā)新型冠狀病毒醫(yī)用聯(lián)合血漿和特異性免疫球蛋白，希望用于危重患者的臨床緊急救治。而且，“可采用恢復(fù)期血漿治療”也寫進《診療方案》試行第五版，一度也曾引起廣泛關(guān)注。

臨床試驗一路綠燈

前述兩百多項研究，上市藥品未注冊用法的臨床試驗比較多，很多是由于臨床患者的緊迫需要，醫(yī)院研究團隊主動發(fā)起。

另外，還有一些企業(yè)主動發(fā)起臨床試驗，希望從國家藥監(jiān)局獲得藥物用于新冠肺炎的試驗批件。首先，一些上市藥品要求開展上市后再評價，企業(yè)希望獲得針對新冠肺炎的試驗批件。另外，一些正在藥監(jiān)部門進行注冊審批的藥物，希望追加針對新冠肺炎的用法，也希望獲得試驗批件。

成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心，是成都市定點收治新冠肺炎患者的醫(yī)院，也是江華進行試驗的醫(yī)院。

在疫情緊急之時，1月21日，國家藥品審評中心（CDE）發(fā)布《抗新型冠狀病毒藥物特別審評工作方案》，成立抗新型冠狀病毒藥物特別審評工作小組?？曝愒?北京)生物醫(yī)藥科技有限公司董事長、新藥研發(fā)“同寫意”論壇發(fā)起人程增江博士指出，非典疫情期間，國家藥監(jiān)局也曾啟動類似機制，蓮花清瘟膠囊等部分藥品就通過這一渠道獲批；新的藥品管理法中，特別審評機制也有據(jù)可依。

而且，財政部和國家發(fā)改委2月6日正式發(fā)文，對進入藥品特別審批程序、治療和預(yù)防新型冠狀病毒感染的肺炎的藥品，免征藥品注冊費。

特別審評機制啟動以后，一批藥品通過審核，取得臨床試驗批件。“同寫意”平臺程增江博士2月16日告知《中國醫(yī)院院長》雜志，當(dāng)時已有15件申請，其中7件提交給特別專家組，最終有3件獲得試驗批件。這三個試驗藥品分別為注射用瑞德西韋、BDB-001注射液、CAStem細胞注射液。

其中，BDB-001注射液試驗申請2020年1月31日被國家藥監(jiān)局受理，2月7日收到臨床試驗批件。CAStem細胞注射液2月2日由國家藥品評審中心承辦，2月7日報送藥監(jiān)局批準(zhǔn)。這樣的工作效率遠超平時，顯示特別評審機制之“特”。

當(dāng)然，這其中最引人關(guān)注的就是注射用瑞德西韋，其在中國的三期臨床試驗2月2日承辦，2月4日就獲得臨床試驗批件，2天之內(nèi)就辦完，前所未有的 高效。

中日友好醫(yī)院2月7日披露的消息顯示，瑞德西韋臨床試驗由中日友好醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所牽頭，在武漢金銀潭醫(yī)院等多家醫(yī)院中進行，“擬入組761例患者，采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法展開”。

“這個研究為了照顧患者的利益，分組的時候以2∶1分組，每一個患者可能有67%的機會會被納入治療組”。武漢大學(xué)中南醫(yī)院重癥監(jiān)護室主任彭志勇曾對外披露。

吉列德科學(xué)1月27日公布的消息顯示，正在進行的是“兩項用于評估韋德西韋的隨機、對照試驗，其中一項針對重癥患者，另一項針對中癥患者”；預(yù)計“在四月份獲得試驗結(jié)果”。

同時，也有一些研究者指出，瑞德西韋屬于第二代病毒RNA聚合酶抑制劑，其第一代的代表藥物則為國家衛(wèi)生健康委試行《治療方案》中推薦的利巴韋林。

除了上述三種之外，后續(xù)還有企業(yè)通過特別評審。就在2月16日，海正醫(yī)藥對外宣布，法匹拉韋獲得藥品注冊批件，用于治療流感；同時，法匹拉韋還獲得用于新冠肺炎的試驗批件。這一藥品因為納入日本戰(zhàn)略儲備藥品，自然也引起市場關(guān)注。

另外，也有一部分企業(yè)特意對外披露，部分在研藥品也有針對新冠肺炎治療的臨床試驗計劃，并已在中國臨床試驗注冊中心注冊。比如，歌禮制藥發(fā)布消息顯示，在研的ASC09復(fù)方片在浙江、重慶部分醫(yī)院進行臨床試驗。

在疫情迫切之際，省級藥監(jiān)部門也在自己權(quán)限之類給部分醫(yī)院制劑開綠燈，以滿足醫(yī)院和患者治療需求。程增江指出，2月初的一段時間，內(nèi)蒙古、浙江、廣西、廣東、四川等省份陸續(xù)開放特殊通道，一批院內(nèi)制劑通過應(yīng)急審核。

比如，廣東省藥監(jiān)局2月3日通過廣州市第八人民醫(yī)院透解祛瘟顆粒的優(yōu)先審核，隨后便允許通過調(diào)劑使用方式跨院使用。這個院內(nèi)制劑也曾被稱為“肺炎1號方”。

另外，四川省藥監(jiān)局2月12日通過清肺排毒合劑（新冠1號）、銀翹藿樸退熱合劑（新冠2號）、荊防藿樸解毒合劑（新冠3號）三種院內(nèi)制劑審核，數(shù)日后即被當(dāng)?shù)刂鞴懿块T納入醫(yī)保報銷范圍。