沙利度胺聯(lián)合替吉奧同步放化療治療食管癌的臨床效果及對(duì)患者血清VEGF的影響

施朕善 徐珊珊 王強(qiáng)強(qiáng) 陳 陽(yáng) 劉建剛

食管癌是最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，盡管近年來(lái)在診斷及治療方面有所進(jìn)展，但因其發(fā)病率高、侵襲性強(qiáng)，多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)，因此預(yù)后較差，死亡率位居惡性腫瘤第4位[1]。同步放化療作為食管癌除手術(shù)之外的主要治療手段，雖然近年來(lái)對(duì)放療靶區(qū)范圍縮小及放療劑量減少已達(dá)成共識(shí)，但其仍具有較強(qiáng)毒性,治療過(guò)程容易中斷，尤其是老年食管癌患者，因此尋找低毒的同步放化療方案具有實(shí)際意義。血管生成在實(shí)體瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色[2]，而沙利度胺具有抗血管生成作用[3]。我們采用沙利度胺聯(lián)合替吉奧同步化放療治療食管癌，觀察其近期療效及副反應(yīng)，并監(jiān)測(cè)其對(duì)患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集 2016 年1月至2019 年 3月亳州市人民醫(yī)院接受食管癌同步放化療的食管癌患者 74 例，男性39例、女性35例，年齡 41～75歲，平均年齡(60±4.5)歲；病變位于食管頸段5例，上段26例，中段31例，下段12例；參照 AJCC第 7 版食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，其中Ⅰ期 5 例，Ⅱ期 28 例，Ⅲ期 41 例。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者均經(jīng)病理學(xué)診斷為食管鱗癌。②均為ⅠB～Ⅲ期未接受手術(shù)的患者。③所有患者 KPS大于60分。④排除食管出血與穿孔、肝腎功能不全、自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染性疾病和嚴(yán)重心肺疾病者。⑤所有患者均知情同意，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò)。⑥預(yù)期生存在3 個(gè)月以上。將 74 例患者隨機(jī)分為觀察組 40例及對(duì)照組 34 例，2組患者性別、年齡、病變位置、病變長(zhǎng)度、分期差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法

1.2.1 放射治療 2組患者均接受三維調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)。雙源螺旋 CT 下掃描定位，CT 增強(qiáng)掃描層厚 3 mm，采用熱塑體?；蛘婵沾潭ɑ颊唧w位，腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)包括食管原發(fā)腫瘤 GTV-p 及累及淋巴結(jié) GTV-nd。CTVp為GTV上下外放 3 cm，前后左右外放 0.5 cm，按解剖結(jié)構(gòu)適當(dāng)修改。臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)為食管原發(fā)灶GTV上下方各外放3～4 cm，四周各外放0.5 cm，并納入相應(yīng)的淋巴引流區(qū)；計(jì)劃靶區(qū)在CTV 基礎(chǔ)上各外放0.5 cm。勾畫(huà)危及器官并嚴(yán)格進(jìn)行劑量限制：肺Dmean≤13 Gy，雙肺 V20≤25%，雙肺 V30≤20%；心臟V40≤30%；脊髓Dmax≤40 Gy。處方劑量為95%的PTV，PGTV 總劑量6 020 cGy/28 fx，PTV總劑量5040 cGy/28 fx。每周放療 5 次。

1.2.2 化療 觀察組患者口服替吉奧膠囊40 mg/次，每日2次，d1～d14，每21天重復(fù)，與放療同時(shí)進(jìn)行。沙利度胺100 mg/d于第1周睡前服用,第2周時(shí)逐漸增量至200 mg/d,至放療結(jié)束。對(duì)照組患者靜脈應(yīng)用PF方案(5-Fu 1 g/m2，d1～d4;DDP 75 mg/m2，分3天;每28天重復(fù))，分別在放療第1周和第5周時(shí)給藥,共2周期。同時(shí)給予止吐、護(hù)胃、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療，每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)，每2周監(jiān)測(cè)肝腎功能等。

1.2.3 生活質(zhì)量及不良反應(yīng)評(píng)定 生活質(zhì)量評(píng)定采用癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表EORTC QLQ-C30(V3.0)中文版進(jìn)行評(píng)估，治療前3天內(nèi)及治療結(jié)束3天內(nèi)各評(píng)估1次，不良反應(yīng)評(píng)定采用WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4 療效評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo) 采用實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(1.1版)(RECIST)評(píng)價(jià)療效，放療結(jié)束4周后進(jìn)行。分別于治療前3天內(nèi)及放療后4周，采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)患者血清VEGF水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用社會(huì)科學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件包22.0(Statistical Product and Service Solutions22.0,SPSS 22.0)，計(jì)量資料首先進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，方差齊者采用t檢驗(yàn)或方差分析，不齊者采用校正t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效結(jié)果

2組ORR、DCR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者近期療效比較(例，%)

2.2 2組患者治療前后血清VEFG水平變化

觀察組與對(duì)照組在治療前VEGF水平大致相同，治療后2組VEGF水平均較治療前顯著下降，且觀察組下降較對(duì)照組顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后血清VEFG水平變化

2.3 2組不良反應(yīng)的比較

2組不良反主要集中在消化道反應(yīng)、骨髓抑制、放射性食管炎。觀察組消化道反應(yīng)發(fā)生概率較低且主要為Ⅰ～Ⅱ度，較對(duì)照組明顯減輕(Z=-3.009，P=0.003)；觀察組方案對(duì)骨髓的影響較對(duì)照組方案小(Z=-4.095，P<0.01)；2組放射性食管炎發(fā)生情況相仿(Z=-0.939，P=0.348)。見(jiàn)表3。

表3 2組不良反應(yīng)的比較(例，%)

2.4 2組患者治療前后生活質(zhì)量的比較

治療前觀察組與對(duì)照組的生活質(zhì)量在各個(gè)維度上均無(wú)明顯差異。治療后對(duì)照組的軀體功能、情緒功能較治療前有所下降(P<0.05)，角色功能、社會(huì)功能、認(rèn)知功能無(wú)明顯變化(P>0.05)；治療后觀察組的軀體功能、角色功能、社會(huì)功能較前有所提升，情緒功能、認(rèn)知功能較前無(wú)明顯變化。2組治療后，觀察組在軀體功能、情緒功能及角色功能上得分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后生存質(zhì)量的比較分)

注：a為與治療后比較，P<0.05。

3 討論

食管癌是最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，早期篩查工作開(kāi)展使得越來(lái)越多早期食管癌被發(fā)現(xiàn)，但仍有很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于局部晚期或晚期，錯(cuò)失了手術(shù)機(jī)會(huì)。同步放化療是非手術(shù)食管癌的重要治療手段，雖然新的放療技術(shù)具有較高的靶區(qū)適合度及劑量分布均勻性[4-5]，但是其副反應(yīng)仍使很多患者治療中斷。因此對(duì)現(xiàn)有同步放化療方案進(jìn)一步優(yōu)化具有現(xiàn)實(shí)意義。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在食管癌血管的生成中起著至關(guān)重要的作用，腫瘤的發(fā)展直接與血管的生成有關(guān),VEGF 可能參與了食管癌血管形成過(guò)程，并與轉(zhuǎn)移、侵襲可能相關(guān)[6]。食管癌放射抵抗的主要原因是放射誘導(dǎo)的VEGF的異常分泌，其促進(jìn)腫瘤血管生成并保護(hù)腫瘤血管免受輻射相關(guān)損傷。VEGF的表達(dá)與腫瘤血管侵犯，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良密切相關(guān)[7]。VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞膜上的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGF-R)結(jié)合，啟動(dòng)腫瘤血管生成，最終導(dǎo)致血管生成和淋巴管生成以及隨后的放射抵抗。腫瘤組織內(nèi)VEGF表達(dá)水平與其放射敏感性呈負(fù)相關(guān)，抗血管生成聯(lián)合放化療可以作為治療食管癌的策略之一[8-11]。

沙利度胺可以下調(diào)腫瘤VEGF、堿性纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(b-FGF)的水平，并具抗腫瘤增生和轉(zhuǎn)移以及免疫調(diào)節(jié)作用[12-13]，應(yīng)用沙利度胺抗血管生成已成為多種腫瘤治療的手段之一。沙利度胺能夠修復(fù)過(guò)剩的內(nèi)皮細(xì)胞和血管周圍細(xì)胞，改善腫瘤血管的扭曲，從而使化療藥物更好地透過(guò)血管到達(dá)腫瘤組織，發(fā)揮化療增敏作用[14]。該藥物還具有止吐、改善食欲等功能，進(jìn)而可以減輕同步放化療過(guò)程中出現(xiàn)的消化道反應(yīng)。

替吉奧膠囊含有替加氟、奧替拉西甲、吉美嘧啶 3 種成分，在肝微粒體細(xì)胞色素P450代謝酶系作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu起抗腫瘤作用，具有5-Fu血藥濃度時(shí)間長(zhǎng)、胃腸道反應(yīng)輕、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。替吉奧通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及抑制輻射誘發(fā)的缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1) 發(fā)揮放療增敏作用。研究發(fā)現(xiàn)在食管癌的同步放化療中，HIF-1高表達(dá)的患者局部控制率較低，且無(wú)進(jìn)展生存期較短，替吉奧可以作為食管癌放療的增敏藥物[15-16]。

本研究采用沙利度胺聯(lián)合替吉奧同步放療治療食管癌，與PF方案同步放化療治療食管癌近期有效率相似，其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步隨訪。觀察組及對(duì)照組均能降低血清VEGF水平，且觀察組降低更為顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明沙利度胺聯(lián)合放化療對(duì)VEGF具有更強(qiáng)的抑制作用。2組均出現(xiàn)不同程度的副反應(yīng)，觀察組副反應(yīng)明顯較輕，耐受性尚可。我們觀察到應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合替吉奧同步放療治療食管癌，對(duì)患者的近期生活質(zhì)量影響較小，且部分維度能夠獲得更好評(píng)分，患者依從性較好。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合替吉奧同步放化療治療食管癌具有較好的療效，與PF方案相比副反應(yīng)較輕，且未明顯降低患者近期生活質(zhì)量，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步研究更強(qiáng)抗血管生成藥物(如恩度、安羅替尼等)與同步放療聯(lián)合治療食管癌的可行性，獲得更多臨床證據(jù)，尋找更高效、低毒的治療方案，進(jìn)而進(jìn)行臨床推廣。