MYBPC3基因突變致兒童孤立性心肌致密化不全1例并文獻復(fù)習

周洋洋，成舉森，李樹軍

（1.鄭州人民醫(yī)院 兒科，河南 鄭州 450000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 a.小兒內(nèi)三科；b.PICU，河南 新鄉(xiāng) 453100）

孤立性心肌致密化不全（isolated ventricular non－compac tion，IVNC）是一種特殊類型的心肌病，普遍認為心臟胚胎期心肌纖維致密化過程異常終止，導(dǎo)致兩層（致密化層和非致密化層）心肌的形成。其表現(xiàn)為心室內(nèi)異常粗大的肌小梁和交錯的深隱窩為特征的一種心肌病，又稱海綿樣心肌、胚胎樣心肌，主要累及左室，累及右室或者雙室者少見。該病具有家族遺傳傾向，在兒童患者中尤其明顯。2008年歐洲心臟病學會（Europe an Society of Cardiology，ESC）發(fā)表聲明，將其歸類為原發(fā)性遺傳性心肌病。由于臨床表現(xiàn)不典型，極易誤漏診?，F(xiàn)將收集的1例IVNC報道如下。

1 臨床資料

患兒，女，5個月余，因“呼吸困難10 d，加重2 h”于2018年7月9日收住新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護室。2018年6月30日患兒無明顯誘因（10 d前）出現(xiàn)呼吸困難，伴陣發(fā)性咳嗽、喘息，當?shù)乜h醫(yī)院以“支氣管肺炎”處理，效差，外院查心臟超聲疑似心肌致密化不全，2 h前呼吸困難加重，面色蒼白，口周發(fā)紺，點頭呼吸，轉(zhuǎn)至新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院PICU。既往史，家族史無特殊。其哥哥3歲，體健。體格檢查：體溫為37 7℃，心率為每分鐘160次，呼吸頻率為每分鐘32次，體質(zhì)量為6 6 kg，血壓為 80／62 mm Hg，神志清，精神差，面色蒼白，口唇發(fā)紺，點頭呼吸，鼻翼煽動，鼻孔擴張，雙肺呼吸音粗糙，可聞及喘鳴音及中細濕 音。心律齊，心音低頓，各瓣膜未聞及雜音，肝脾未觸及腫大，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯陽性體征。查血常規(guī)、血肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜均基本正常。血氣分析提示：pH為 7 48，PaO2為 107 mm Hg，PaCO2為54 mm Hg，剩余堿為15 7 mmol·L－1，提示代謝性堿中毒。心臟超聲示：射血分數(shù)為50%，左室大，余房腔大小及血管內(nèi)徑正常。左室心肌呈蜂窩樣改變，左室后壁厚度正常，室壁運動減弱，肺動脈壓力為40 mm Hg，提示左室致密化不全，左心功能低、肺動脈高壓。期間完善基因診斷，提示：MYBPC3基因存在突變位點（c 2671C＞T），屬于錯義突變，且其父親與哥哥為雜合突變型，但均未發(fā)?。ㄒ妶D1）。入院后立即予持續(xù)氣道正壓通氣輔助呼吸，預(yù)防性應(yīng)用3 d頭孢他啶注射液抗感染，霧化祛痰，精氨酸糾正代謝性堿中毒等治療，并予西地蘭強心及磷酸肌酸等營養(yǎng)心肌治療后，2018年7月24日好轉(zhuǎn)出院，院外長期口服地高辛口服液、卡托普利、潘生丁，建議長期隨訪心臟超聲、地高辛藥物濃度、心肌酶譜、凝血功能等。隨訪至今，病情相對穩(wěn)定。

圖1 患兒及其父親、哥哥的基因突變位點

2 討論

胚胎早期（5～6周）心室肌纖維逐漸致密化，致密化過程為：心外膜→心內(nèi)膜，心底部→心尖部，疏松的肌小梁形成致密層，較大的梁間隙形成毛細血管網(wǎng)，如果發(fā)育過程中發(fā)生延遲或停頓，心肌將處于疏松狀態(tài)，病理表現(xiàn)為粗大的肌小梁及相互交錯的深隱窩，稱為心肌致密化不全。1932年Bellet等［1］首次對IVNC報道：在1例先天性心臟病患兒尸檢中發(fā)現(xiàn)其心室肌呈胚胎竇狀隙殘留。2006年美國心臟病協(xié)會（AHA）從基因組及分子定位角度提出新的心肌病定義及分類，將其歸為原發(fā)性心肌病中的遺傳性心肌病。

IVNM發(fā)病年齡多見于兒童，臨床表現(xiàn)有心功能下降，心律失常及血栓栓塞。該患兒主要表現(xiàn)為呼吸困難、四肢末梢涼等心功能下降表現(xiàn)。有文獻報道，18%～40%患者有家族遺傳史，多呈常染色體顯性遺傳［2－3］。部分患兒表現(xiàn)為特殊面容：前額寬，耳際低，顴弓高等。本例患兒無明顯特殊面容。

目前超聲心動圖（UCG）是IVNC主要檢查方法，目前多參考Jenny等［4］推薦的成人IVNC診斷標準：（1）不合并其他心臟畸形；（2）具有典型兩層不同心肌，即外層的致密心肌和內(nèi)層的非致密化心肌，其間可見深陷隱窩，收縮末期非致密化與致密化心肌厚度比 ＞2 0（成人 ＞2 0，幼兒 ＞1 4）；（3）病變區(qū)域主要位于心尖部、側(cè)壁和下壁；（4）彩色多普勒血流顯像探及深陷隱窩之間有血流灌注并與心腔相通，而不與冠狀動脈循環(huán)相通。周佳等［4］曾報道1例胎兒期查心臟超聲考慮IVNM，終止妊娠后大體解剖，光鏡下見增粗、紊亂肌小梁，內(nèi)層為非致密層，肌束增大紊亂，外層為致密層，肌束走形、形態(tài)整齊、有序，鏡下表現(xiàn)與Jenny等［4］超聲下診斷標準基本相符。本例患兒經(jīng)心臟超聲診斷，表現(xiàn)為左室壁內(nèi)膜層不規(guī)則增厚，伴左室擴張，心室肌呈“蜂窩樣”改變，射血分數(shù)降低至44%。由于UCG觀察局限性及檢查者經(jīng)驗不足等限制，閆朝武等［5］認為心臟磁共振成像（CMRI）因其“一站式”優(yōu)勢可逐漸替代心臟超聲，但仍存在爭議。

隨著二代測序技術(shù)成熟，對IVNC基因突變研究逐步增多。目前 IVNC的致病基因有20多種［6－7］，一般認為，常染色體顯形遺傳為主要遺傳方式，且該病亦存在遺傳異質(zhì)性，多與導(dǎo)致心肌病、骨骼肌疾病和染色體異常的線粒體相關(guān)疾病有關(guān)，如首次發(fā)現(xiàn)的與X染色體突變有關(guān)的Barth綜合征（G4 5和TAZ基因突變）、肥厚性心肌?。∕YH7、ACTC基因突變）、營養(yǎng)不良蛋白肌病（DTNA突變）等，也有少見基因突變也可引起 IVNC，如LMNA，ZNM9，DMD，PMP22以及本例患兒的MYBPC3。

人MYBPC3基因mRNA全長4 217 bp，位于11號染色體（11p11 2）上，可編碼1 274個氨基酸組成的多肽，屬于免疫球蛋白超家族，為酸性親水蛋白，穩(wěn)定性差，主要二級結(jié)構(gòu)元件是隨意卷曲。該基因突變所致家族性肥厚性心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）占42%。MYBPC3基因突變形式復(fù)雜：錯義突變、插入或缺失、剪接位點突變等，這是區(qū)別與其他致病基因的特點。其中缺失突變是該基因常見形式，但本例先證者為錯義突變（c 2671C＞T）。鄭紅等［8］發(fā)現(xiàn)：移碼突變導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)重于錯義突變，特別是有暈厥病史者，是心源性猝死的高危指標。因此，若患兒有暈厥病史，需警惕心源性猝死可能。

MYBPC3編碼的肌球蛋白結(jié)合蛋白C（cMyBP－C）是一個橫紋肌粗肌絲相關(guān)蛋白，相對分子質(zhì)量為140 kDa左右，位于粗肌絲兩端肌球蛋白頭部橫橋處，可與肌動蛋白或肌球蛋白相互作用，捆扎粗肌絲。Winegrad等［9］發(fā)現(xiàn)：cMyBP－C不僅是一種結(jié)構(gòu)蛋白，也是一個調(diào)節(jié)心臟收縮速度及幅度的關(guān)鍵因子，通過磷酸化等調(diào)節(jié)橫橋循環(huán)并參與肌肉收縮和舒張。心力衰竭終末期和肥厚性心肌病的特征之一是cMyBP－C磷酸化水平降低［10－11］。根據(jù)基因突變位點不同，MYBPC3可引起不同癥狀，其中LVNC10型的特點是因為心肌形態(tài)發(fā)育障礙導(dǎo)致左室心肌致密化不全，左心室肥厚，收縮功能差。有研究認為，對小鼠MYBPC3基因治療可以恢復(fù)心肌cMyBP－C水平，并能長期預(yù)防心肌病的發(fā)生。

對于IVNC的治療，目前尚無統(tǒng)一治療方案，多以對癥治療為主。心力衰竭可應(yīng)用強心劑、利尿劑等治療，線粒體相關(guān)異?？蛇x用維生素B、輔酶Q10及左旋肉堿等治療，針對心律失?？蛇x用β受體阻滯劑，另外血栓栓塞的預(yù)防也很關(guān)鍵。Wang等［12］認為無論是否存在血栓均應(yīng)長期預(yù)防性服用抗凝藥物，若出現(xiàn)血栓則需立即溶栓治療。重癥IVNM患兒終末期唯一方案就是心臟移植［13］。

綜上，關(guān)于IVNC的發(fā)病機制仍不清楚，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，對于臨床醫(yī)生，應(yīng)提高對該病認識，以期早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)，延長患兒生存時間。另外，從基因治療方面，MYBPC3作為IVNC發(fā)生發(fā)展的主要因素，應(yīng)是治療心肌病較好的干預(yù)靶點。