宣白承氣湯單獨(dú)用藥及聯(lián)合用藥治療肺炎痰熱壅肺證Meta分析*

林文璇，陳燕虹，張 軍，陳伯鈞，李 健△

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(廣州 510405)；2.廣東省中醫(yī)院(廣州 510120)

肺炎(Pneumonia)是指終末氣道、肺泡及肺間質(zhì)的炎癥。2013年中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒報(bào)告：我國(guó)肺炎的死亡率平均為17.46/10萬(wàn)，>85歲人群的死亡率達(dá)864.17/10萬(wàn)[1]。經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素是治療肺炎的基石，但由于病原菌耐藥現(xiàn)象蔓延[2-4]，甚至出現(xiàn)多重耐藥，導(dǎo)致臨床抗感染，面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，單用西醫(yī)治療能取得的獲益或達(dá)瓶頸，因此越來(lái)越多的臨床研究開(kāi)展了中西醫(yī)結(jié)合治療模式。肺炎屬中醫(yī)“肺炎喘嗽、風(fēng)溫肺熱”等范疇，臨床多表現(xiàn)為痰熱壅肺證[5-6]，基于“肺與大腸相表里”，中醫(yī)多采取“肺腸同治”之法，其中宣白承氣湯作為經(jīng)典方劑，被廣泛應(yīng)用于肺系相關(guān)疾病[7-8]。目前臨床上聚焦于肺炎(痰熱壅肺證)方面的循證依據(jù)尚未清晰，故本研究首次對(duì)宣白承氣湯治療肺炎(痰熱壅肺證)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床治療提供更加具體、可靠的循證依據(jù)，為本病治療提供其他可行方向。

資料和方法

1 檢索策略 以“宣白承氣湯”、“肺腸同治”、“肺炎”、“痰熱壅肺”等為中文檢索詞，以“Xuanbai Chengqi”、“decoction”、“pulmonary disease”、“pneumonia”等為英文檢索詞，檢索相關(guān)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019年10月1日，篩選宣白承氣湯治療肺炎的RCT研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：納入研究均為宣白承氣湯治療肺炎(痰熱壅肺證)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；研究對(duì)象為經(jīng)《美國(guó)胸科學(xué)會(huì)ATS重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》、《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》、《中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)》等診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)辨證為痰熱壅肺證的肺炎患者，年齡>18歲。

2 干預(yù)措施 治療組為宣白承氣湯單用或聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療肺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照組為常規(guī)西醫(yī)治療。按照治療組是否單獨(dú)使用宣白承氣湯分為單獨(dú)用藥亞組、聯(lián)合用藥亞組。

3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT研究；實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)格；診斷判斷標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范或療效判定準(zhǔn)則不科學(xué)；重復(fù)發(fā)表的研究；實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤或不完整等。

4 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究員獨(dú)立閱讀納入文獻(xiàn)全文，評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量；提取研究的第一作者，發(fā)表年份，診斷標(biāo)準(zhǔn)，藥物干預(yù)，結(jié)局指標(biāo)，不良反應(yīng)等資料。

5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用Cochrane cooperation偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表進(jìn)行評(píng)估，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚來(lái)源6個(gè)部分，分低偏倚(A)、高偏倚(C)、不確定(B)3個(gè)等級(jí)，如全部項(xiàng)目均評(píng)價(jià)為A，即為低偏倚;如一個(gè)或以上的項(xiàng)目為C，即為高偏倚;如一個(gè)或以上的項(xiàng)目為B，或大部分研究該結(jié)局指標(biāo)記為不清楚，即為B，即中度偏倚。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Rev-Man5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量選用標(biāo)準(zhǔn)化均屬差(SMD)，同時(shí)用95%可信區(qū)間(95%CI)表示。對(duì)納入的所有研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.05 為參考水平，并采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。如存在明顯異質(zhì)性，進(jìn)行異質(zhì)性來(lái)源分析。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)篩選 初步檢索宣白承氣湯治療肺炎文獻(xiàn)134篇，均為中文文獻(xiàn)；通過(guò)查重、閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要等，初篩文獻(xiàn)67篇，其中4篇為基礎(chǔ)研究，6篇綜述，7篇碩士論文，1篇數(shù)據(jù)錯(cuò)誤。余下49篇研究通讀全文，剔除非痰熱壅肺證及隨機(jī)方法不明確的研究，最終納入文獻(xiàn)16篇，篩選流程(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) ①隨機(jī)序列：16篇文獻(xiàn)均指出了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，9篇為隨機(jī)數(shù)字表法，3篇為按照入院順序分配，1篇為電腦隨機(jī)表，1篇為電腦盲選，1篇為區(qū)組隨機(jī)化，1篇為拋硬幣；②分配隱藏：均未說(shuō)明；③對(duì)受試者和研究者實(shí)施盲法：均未說(shuō)明；④對(duì)結(jié)局評(píng)估的盲法：5篇文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)多采用實(shí)驗(yàn)室檢查，采取盲法與否影響不大，余均未提及盲法； ⑤完整的結(jié)果數(shù)據(jù)：均無(wú)不完整結(jié)果數(shù)據(jù)； ⑥選擇性的結(jié)果報(bào)告：均未出現(xiàn)選擇性報(bào)告結(jié)果情況；⑦其他偏倚：均未說(shuō)明。具體質(zhì)量評(píng)價(jià)(圖2)。

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

3 文獻(xiàn)資料描述 16個(gè)RCT共涉及1393例患者，其中治療組695例，對(duì)照組698例。所有研究均為平行設(shè)計(jì)，性別、年齡等基線比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有研究均詳細(xì)描述治療組和對(duì)照組的治療方法等內(nèi)容，見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的信息特征

注：常規(guī)治療包括抗感染、吸氧、化痰、補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持；①臨床總有效率；②APACHE II評(píng)分；③CPIS評(píng)分；④炎癥因子有hs-CRP、TNF-α、IL-6；⑤中醫(yī)證候積分；⑥不良反應(yīng)

4 Meta分析結(jié)果

4.1 臨床總有效率：共有14項(xiàng)研究進(jìn)行了臨床療效評(píng)價(jià)，治療組616例，對(duì)照組619例。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.42，I2=3%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示RR=1.29，95%CI(1.22，1.36)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00001)，表明宣白承氣湯可明顯提高治療肺炎的臨床總有效率。亞組分析：將14項(xiàng)研究分為宣白承氣湯單用和聯(lián)用兩個(gè)亞組，單用組有3項(xiàng)研究，聯(lián)用組有11項(xiàng)研究，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且亞組的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.95，I2=0%)，進(jìn)一步證明宣白承氣湯對(duì)肺炎(痰熱壅肺證)有明顯的臨床療效(圖3)。

圖3 宣白承氣湯單用及聯(lián)合使用臨床總有效率Meta分析

4.2 APACHE II評(píng)分:共有4項(xiàng)研究進(jìn)行了APACHE II評(píng)分，研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.00001，I2=98%)，經(jīng)敏感性分析，剔除1項(xiàng)研究[14]后，異質(zhì)性減小(P=0.21，I2=36%)，故對(duì)剩下3項(xiàng)研究選取隨機(jī)效應(yīng)模型。亞組分析：?jiǎn)谓M有1項(xiàng)研究，聯(lián)用組有2項(xiàng)研究，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且亞組的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.45，I2=0%)，表明宣白承氣湯無(wú)論是否聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，都可改善APACHE II評(píng)分(圖4)。

4.3 CPIS評(píng)分：共有6項(xiàng)研究進(jìn)行了CPIS評(píng)分，研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.00001，I2=98%)，經(jīng)敏感性分析，剔除2項(xiàng)研究[10,14]后，異質(zhì)性減小(P=0.33，I2=13%)。故對(duì)剩下4項(xiàng)研究選取固定效應(yīng)模型。亞組分析：?jiǎn)斡媒M有1項(xiàng)，研究聯(lián)用組有3項(xiàng)研究，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且亞組的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.19，I2=42.2%)，表明宣白承氣湯單用及聯(lián)用都可改善CPIS評(píng)分(圖5)。

4.4 炎癥因子：共納入6項(xiàng)研究，均為宣白承氣湯聯(lián)合常規(guī)治療亞組。hs-CRP[SMD=-1.46，95%CI(-2.14，-0.78)，P<0.00001]：共納入5項(xiàng)研究，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=89%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TNF-α[SMD =-1.59，95% CI( -2.02，-1.16)，P<0.00001]：共納入5項(xiàng)研究，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.003，I2=75%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IL-6[SMD =-2.95，95% CI (-4.12，-1.79)，P<0.00001]：共納入4項(xiàng)研究，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=93%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示，宣白承氣湯組聯(lián)合常規(guī)治療亞組相比，對(duì)照組可明顯降低炎癥因子水平(圖6)。

4.5 中醫(yī)證候積分：共納入4項(xiàng)研究，均為宣白承氣湯聯(lián)合常規(guī)治療亞組?？人訹SMD=-3.15，95%CI(-5.34，-0.96)，P<0.05]：共納入4項(xiàng)研究，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；氣促[SMD=-3.82，95%CI(-6.52，-1.13)，P<0.00001]：共納入4項(xiàng)研究，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；痰壅[SMD=-3.91，95%CI(-6.68，-1.13)，P<0.00001]：共納入4項(xiàng)研究，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示，宣白承氣湯組聯(lián)合常規(guī)治療亞組相比對(duì)照組可明顯改善中醫(yī)證候(圖7)。

5 藥物安全性評(píng)價(jià) 納入的研究?jī)H有1篇文獻(xiàn)[15]報(bào)道藥物安全性觀察：治療組與對(duì)照組在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)及皮膚過(guò)敏反應(yīng)，治療前后肝腎功能異常率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；余均未報(bào)道宣白承氣湯治療組的不良反應(yīng)，表明該方劑安全性評(píng)價(jià)尚良好。

6 敏感性分析及發(fā)表偏倚 對(duì)臨床總有效率進(jìn)行敏感性分析，使用逐個(gè)剔除研究方法，結(jié)果顯示并未發(fā)生變化，提示指標(biāo)結(jié)果穩(wěn)定。對(duì)臨床總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，倒漏斗圖結(jié)果顯示：以垂線為中心線，倒漏斗圖顯示上密下疏，左密右疏，說(shuō)明納入文獻(xiàn)可能存在一定發(fā)表偏倚(圖8)。

圖8 臨床總有效率倒漏斗圖

討 論

肺炎屬中醫(yī)“肺炎喘嗽、風(fēng)溫肺熱”等范疇，其發(fā)病內(nèi)在因素為正氣虧虛，外在條件為外邪侵襲，病機(jī)特點(diǎn)主要是痰、熱、毒、瘀、虛?！鹅`樞》云“肺合大腸，大腸者，傳道之府”，又云“肺太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸”，肺為陰臟，主宣發(fā)肅降，大腸為陽(yáng)腑，主津及傳化糟粕，二者一陰一陽(yáng)，一臟一腑，表里相對(duì)，通過(guò)全身經(jīng)絡(luò)相聯(lián)系?！端貑?wèn)》云“百病生于氣也”，外邪侵襲肌體，肺為華蓋首當(dāng)其沖，宣發(fā)肅降不暢，氣機(jī)受阻，故大腸也不得升降，由此變生百病，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽痰壅、氣急鼻煽、大便秘結(jié)等，嚴(yán)重者可見(jiàn)張口抬肩、呼吸困難、口唇紫紺。肺炎在中醫(yī)治療中，認(rèn)為“通腑即可安臟”，肺主宣發(fā)肅降，大腸主津及傳化糟粕，二者通過(guò)全身經(jīng)脈相聯(lián)系，通過(guò)陰陽(yáng)、臟腑、表里相對(duì)應(yīng)。如果沒(méi)有大腸主津，肺臟無(wú)法進(jìn)行津液的宣發(fā)疏布，另一方面，如果肺氣無(wú)法肅降于大腸，大腸也無(wú)法傳導(dǎo)進(jìn)行廢物代謝，如“提壺揭蓋”之意。因此基于“肺與大腸相表里”理論，中醫(yī)治療常需肺腸合治，予宣白承氣湯主之。

宣白承氣湯始見(jiàn)于《溫病條辨》：“陽(yáng)明溫病，下之不通，喘促不寧，痰涎壅滯，右寸實(shí)大，肺氣不降者，宣白承氣湯主之”，由生大黃、生石膏、瓜蔞皮、杏仁組成。生大黃泄熱通便，生石膏清泄肺熱，杏仁宣肺止咳，瓜蔞皮潤(rùn)肺化痰，諸藥合用，是“肺腸同治、宣上通下”的經(jīng)典用方，臨床上廣泛用于因痰熱壅肺、肺氣不降、腑氣不通所致的肺系病癥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大黃可保護(hù)胃腸道的機(jī)械屏障、生物屏障及免疫屏障，減輕腸道缺血再灌注的損傷，改善微循環(huán)[25]；生石膏中含有的知母皂苷AⅢ能通過(guò)抑制Na+-K+-ATP酶活性而降低內(nèi)熱[26]，并且可在mRNA及蛋白質(zhì)水平上減少炎癥因子生成從而起到抗菌、抗炎的作用[27-28]；苦杏仁具有鎮(zhèn)咳平喘、抗炎鎮(zhèn)痛及抗氧化作用[29]；瓜蔞皮可以抗炎祛痰[30]。在成方層面，皮秀國(guó)[31]、宋治榮[32]等學(xué)者通過(guò)研究大承氣湯等方劑發(fā)現(xiàn)攻下類中藥可促進(jìn)胃腸道平滑肌蠕動(dòng)，減少內(nèi)毒素吸收從而減輕肺部損傷；蘇中昊[33]、全貞雪[34]等學(xué)者發(fā)現(xiàn)宣白承氣湯能通過(guò)降低內(nèi)毒素致肺組織CD14 和 NF-κB mRNA 的表達(dá)，從而對(duì)內(nèi)毒素致急性肺損傷有保護(hù)作用；還可升高肺組織的抑制性負(fù)調(diào)節(jié)因子Smad7 mRNA 水平，從而減少對(duì)肺泡和肺泡支持結(jié)構(gòu)的破壞，抑制氣道纖維化和狹窄等；Yang H等[35]學(xué)者研究提出了“腸-肺軸”的存在，認(rèn)為肺部感染會(huì)打擊腸黏膜細(xì)胞的免疫功能，從而引起腸道菌群失調(diào)及增加腸道內(nèi)毒素吸收。因此，基于上述基礎(chǔ)研究結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，宣白承氣湯具有抗炎、減少腸毒素吸收、促進(jìn)腸蠕動(dòng)等作用，從而有效改善呼吸系統(tǒng)癥狀。

本研究通過(guò)對(duì)宣白承氣湯治療肺炎的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，相比同類研究[36-38]，聚焦肺炎“痰熱壅肺”證型，選用宣白承氣湯，符合中醫(yī)“辨證論治”思想；在研究方法上采取相對(duì)客觀的結(jié)局指標(biāo)，并且對(duì)納入的研究進(jìn)行合并后亞組分析，從而大大降低研究的異質(zhì)性，提高循證數(shù)據(jù)的可信度。研究結(jié)果顯示，相比對(duì)照組，宣白承氣湯可有效改善肺炎患者的臨床總有效率、APACHE II評(píng)分、CPIS評(píng)分、炎癥因子及中醫(yī)證候積分情況。

本研究的局限性在于：納入的都是中文文獻(xiàn)，部分RCT樣本量不大，在盲法以及分配隱藏方面無(wú)具體描述，方法學(xué)質(zhì)量不高，可能存在選擇偏倚、測(cè)量偏倚、實(shí)施偏倚等不確定性，從而影響最終結(jié)果的客觀性；宣白承氣湯是復(fù)方中藥制劑，研究中臨證可加減，不同研究間的療程有所差異，藥物的劑量、品質(zhì)及煎煮時(shí)間、服用頻率都也不盡相同，并且由于部分評(píng)價(jià)指標(biāo)存在較強(qiáng)主觀性如中醫(yī)證候積分，可能導(dǎo)致部分結(jié)局指標(biāo)存在一定異質(zhì)性。因此期待今后能開(kāi)展更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，制定嚴(yán)格的質(zhì)量管理方案，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生及隱藏，盲法的實(shí)施等，從而為臨床診療提供更加客觀可靠的循證依據(jù)，也對(duì)宣白承氣湯的不良反應(yīng)及藥物安全性評(píng)價(jià)加以驗(yàn)證，讓臨床用藥更加有的放矢。另一方面，相對(duì)于西醫(yī)抗感染治療肺炎的藥物調(diào)節(jié)機(jī)制，宣白承氣湯治療肺炎的有效性可能為多種治療靶點(diǎn)共同作用，也期待開(kāi)展更多的基礎(chǔ)研究，在分子生物學(xué)層面對(duì)其治療機(jī)制進(jìn)行探索。