林文璇,陳燕虹,張 軍,陳伯鈞,李 健△
1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(廣州 510405);2.廣東省中醫(yī)院(廣州 510120)
肺炎(Pneumonia)是指終末氣道、肺泡及肺間質(zhì)的炎癥。2013年中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒報(bào)告:我國(guó)肺炎的死亡率平均為17.46/10萬(wàn),>85歲人群的死亡率達(dá)864.17/10萬(wàn)[1]。經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素是治療肺炎的基石,但由于病原菌耐藥現(xiàn)象蔓延[2-4],甚至出現(xiàn)多重耐藥,導(dǎo)致臨床抗感染,面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn),單用西醫(yī)治療能取得的獲益或達(dá)瓶頸,因此越來(lái)越多的臨床研究開(kāi)展了中西醫(yī)結(jié)合治療模式。肺炎屬中醫(yī)“肺炎喘嗽、風(fēng)溫肺熱”等范疇,臨床多表現(xiàn)為痰熱壅肺證[5-6],基于“肺與大腸相表里”,中醫(yī)多采取“肺腸同治”之法,其中宣白承氣湯作為經(jīng)典方劑,被廣泛應(yīng)用于肺系相關(guān)疾病[7-8]。目前臨床上聚焦于肺炎(痰熱壅肺證)方面的循證依據(jù)尚未清晰,故本研究首次對(duì)宣白承氣湯治療肺炎(痰熱壅肺證)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以期為臨床治療提供更加具體、可靠的循證依據(jù),為本病治療提供其他可行方向。
1 檢索策略 以“宣白承氣湯”、“肺腸同治”、“肺炎”、“痰熱壅肺”等為中文檢索詞,以“Xuanbai Chengqi”、“decoction”、“pulmonary disease”、“pneumonia”等為英文檢索詞,檢索相關(guān)中英文數(shù)據(jù)庫(kù),時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019年10月1日,篩選宣白承氣湯治療肺炎的RCT研究。
納入標(biāo)準(zhǔn):納入研究均為宣白承氣湯治療肺炎(痰熱壅肺證)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);研究對(duì)象為經(jīng)《美國(guó)胸科學(xué)會(huì)ATS重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》、《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》、《中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)》等診斷標(biāo)準(zhǔn),且中醫(yī)辨證為痰熱壅肺證的肺炎患者,年齡>18歲。
2 干預(yù)措施 治療組為宣白承氣湯單用或聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療肺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),對(duì)照組為常規(guī)西醫(yī)治療。按照治療組是否單獨(dú)使用宣白承氣湯分為單獨(dú)用藥亞組、聯(lián)合用藥亞組。
3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT研究;實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)格;診斷判斷標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范或療效判定準(zhǔn)則不科學(xué);重復(fù)發(fā)表的研究;實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤或不完整等。
4 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究員獨(dú)立閱讀納入文獻(xiàn)全文,評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量;提取研究的第一作者,發(fā)表年份,診斷標(biāo)準(zhǔn),藥物干預(yù),結(jié)局指標(biāo),不良反應(yīng)等資料。
5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用Cochrane cooperation偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表進(jìn)行評(píng)估,包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚來(lái)源6個(gè)部分,分低偏倚(A)、高偏倚(C)、不確定(B)3個(gè)等級(jí),如全部項(xiàng)目均評(píng)價(jià)為A,即為低偏倚;如一個(gè)或以上的項(xiàng)目為C,即為高偏倚;如一個(gè)或以上的項(xiàng)目為B,或大部分研究該結(jié)局指標(biāo)記為不清楚,即為B,即中度偏倚。
6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Rev-Man5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為統(tǒng)計(jì)量,連續(xù)性變量選用標(biāo)準(zhǔn)化均屬差(SMD),同時(shí)用95%可信區(qū)間(95%CI)表示。對(duì)納入的所有研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),P=0.05 為參考水平,并采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。如存在明顯異質(zhì)性,進(jìn)行異質(zhì)性來(lái)源分析。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。
1 文獻(xiàn)篩選 初步檢索宣白承氣湯治療肺炎文獻(xiàn)134篇,均為中文文獻(xiàn);通過(guò)查重、閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要等,初篩文獻(xiàn)67篇,其中4篇為基礎(chǔ)研究,6篇綜述,7篇碩士論文,1篇數(shù)據(jù)錯(cuò)誤。余下49篇研究通讀全文,剔除非痰熱壅肺證及隨機(jī)方法不明確的研究,最終納入文獻(xiàn)16篇,篩選流程(圖1)。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程
2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) ①隨機(jī)序列:16篇文獻(xiàn)均指出了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法,9篇為隨機(jī)數(shù)字表法,3篇為按照入院順序分配,1篇為電腦隨機(jī)表,1篇為電腦盲選,1篇為區(qū)組隨機(jī)化,1篇為拋硬幣;②分配隱藏:均未說(shuō)明;③對(duì)受試者和研究者實(shí)施盲法:均未說(shuō)明;④對(duì)結(jié)局評(píng)估的盲法:5篇文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)多采用實(shí)驗(yàn)室檢查,采取盲法與否影響不大,余均未提及盲法; ⑤完整的結(jié)果數(shù)據(jù):均無(wú)不完整結(jié)果數(shù)據(jù); ⑥選擇性的結(jié)果報(bào)告:均未出現(xiàn)選擇性報(bào)告結(jié)果情況;⑦其他偏倚:均未說(shuō)明。具體質(zhì)量評(píng)價(jià)(圖2)。
圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)
3 文獻(xiàn)資料描述 16個(gè)RCT共涉及1393例患者,其中治療組695例,對(duì)照組698例。所有研究均為平行設(shè)計(jì),性別、年齡等基線比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,所有研究均詳細(xì)描述治療組和對(duì)照組的治療方法等內(nèi)容,見(jiàn)表1。
表1 納入文獻(xiàn)的信息特征
注:常規(guī)治療包括抗感染、吸氧、化痰、補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持;①臨床總有效率;②APACHE II評(píng)分;③CPIS評(píng)分;④炎癥因子有hs-CRP、TNF-α、IL-6;⑤中醫(yī)證候積分;⑥不良反應(yīng)
4 Meta分析結(jié)果
4.1 臨床總有效率:共有14項(xiàng)研究進(jìn)行了臨床療效評(píng)價(jià),治療組616例,對(duì)照組619例。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.42,I2=3%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示RR=1.29,95%CI(1.22,1.36),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00001),表明宣白承氣湯可明顯提高治療肺炎的臨床總有效率。亞組分析:將14項(xiàng)研究分為宣白承氣湯單用和聯(lián)用兩個(gè)亞組,單用組有3項(xiàng)研究,聯(lián)用組有11項(xiàng)研究,兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且亞組的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.95,I2=0%),進(jìn)一步證明宣白承氣湯對(duì)肺炎(痰熱壅肺證)有明顯的臨床療效(圖3)。
圖3 宣白承氣湯單用及聯(lián)合使用臨床總有效率Meta分析
4.2 APACHE II評(píng)分:共有4項(xiàng)研究進(jìn)行了APACHE II評(píng)分,研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.00001,I2=98%),經(jīng)敏感性分析,剔除1項(xiàng)研究[14]后,異質(zhì)性減小(P=0.21,I2=36%),故對(duì)剩下3項(xiàng)研究選取隨機(jī)效應(yīng)模型。亞組分析:?jiǎn)谓M有1項(xiàng)研究,聯(lián)用組有2項(xiàng)研究,兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且亞組的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.45,I2=0%),表明宣白承氣湯無(wú)論是否聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療,都可改善APACHE II評(píng)分(圖4)。
4.3 CPIS評(píng)分:共有6項(xiàng)研究進(jìn)行了CPIS評(píng)分,研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.00001,I2=98%),經(jīng)敏感性分析,剔除2項(xiàng)研究[10,14]后,異質(zhì)性減小(P=0.33,I2=13%)。故對(duì)剩下4項(xiàng)研究選取固定效應(yīng)模型。亞組分析:?jiǎn)斡媒M有1項(xiàng),研究聯(lián)用組有3項(xiàng)研究,兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且亞組的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.19,I2=42.2%),表明宣白承氣湯單用及聯(lián)用都可改善CPIS評(píng)分(圖5)。
4.4 炎癥因子:共納入6項(xiàng)研究,均為宣白承氣湯聯(lián)合常規(guī)治療亞組。hs-CRP[SMD=-1.46,95%CI(-2.14,-0.78),P<0.00001]:共納入5項(xiàng)研究,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=89%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TNF-α[SMD =-1.59,95% CI( -2.02,-1.16),P<0.00001]:共納入5項(xiàng)研究,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.003,I2=75%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IL-6[SMD =-2.95,95% CI (-4.12,-1.79),P<0.00001]:共納入4項(xiàng)研究,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=93%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示,宣白承氣湯組聯(lián)合常規(guī)治療亞組相比,對(duì)照組可明顯降低炎癥因子水平(圖6)。
4.5 中醫(yī)證候積分:共納入4項(xiàng)研究,均為宣白承氣湯聯(lián)合常規(guī)治療亞組??人訹SMD=-3.15,95%CI(-5.34,-0.96),P<0.05]:共納入4項(xiàng)研究,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=98%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;氣促[SMD=-3.82,95%CI(-6.52,-1.13),P<0.00001]:共納入4項(xiàng)研究,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=98%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;痰壅[SMD=-3.91,95%CI(-6.68,-1.13),P<0.00001]:共納入4項(xiàng)研究,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=98%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示,宣白承氣湯組聯(lián)合常規(guī)治療亞組相比對(duì)照組可明顯改善中醫(yī)證候(圖7)。
5 藥物安全性評(píng)價(jià) 納入的研究?jī)H有1篇文獻(xiàn)[15]報(bào)道藥物安全性觀察:治療組與對(duì)照組在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)及皮膚過(guò)敏反應(yīng),治療前后肝腎功能異常率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);余均未報(bào)道宣白承氣湯治療組的不良反應(yīng),表明該方劑安全性評(píng)價(jià)尚良好。
6 敏感性分析及發(fā)表偏倚 對(duì)臨床總有效率進(jìn)行敏感性分析,使用逐個(gè)剔除研究方法,結(jié)果顯示并未發(fā)生變化,提示指標(biāo)結(jié)果穩(wěn)定。對(duì)臨床總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析,倒漏斗圖結(jié)果顯示:以垂線為中心線,倒漏斗圖顯示上密下疏,左密右疏,說(shuō)明納入文獻(xiàn)可能存在一定發(fā)表偏倚(圖8)。
圖8 臨床總有效率倒漏斗圖
肺炎屬中醫(yī)“肺炎喘嗽、風(fēng)溫肺熱”等范疇,其發(fā)病內(nèi)在因素為正氣虧虛,外在條件為外邪侵襲,病機(jī)特點(diǎn)主要是痰、熱、毒、瘀、虛?!鹅`樞》云“肺合大腸,大腸者,傳道之府”,又云“肺太陰之脈,起于中焦,下絡(luò)大腸”,肺為陰臟,主宣發(fā)肅降,大腸為陽(yáng)腑,主津及傳化糟粕,二者一陰一陽(yáng),一臟一腑,表里相對(duì),通過(guò)全身經(jīng)絡(luò)相聯(lián)系?!端貑?wèn)》云“百病生于氣也”,外邪侵襲肌體,肺為華蓋首當(dāng)其沖,宣發(fā)肅降不暢,氣機(jī)受阻,故大腸也不得升降,由此變生百病,臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽痰壅、氣急鼻煽、大便秘結(jié)等,嚴(yán)重者可見(jiàn)張口抬肩、呼吸困難、口唇紫紺。肺炎在中醫(yī)治療中,認(rèn)為“通腑即可安臟”,肺主宣發(fā)肅降,大腸主津及傳化糟粕,二者通過(guò)全身經(jīng)脈相聯(lián)系,通過(guò)陰陽(yáng)、臟腑、表里相對(duì)應(yīng)。如果沒(méi)有大腸主津,肺臟無(wú)法進(jìn)行津液的宣發(fā)疏布,另一方面,如果肺氣無(wú)法肅降于大腸,大腸也無(wú)法傳導(dǎo)進(jìn)行廢物代謝,如“提壺揭蓋”之意。因此基于“肺與大腸相表里”理論,中醫(yī)治療常需肺腸合治,予宣白承氣湯主之。
宣白承氣湯始見(jiàn)于《溫病條辨》:“陽(yáng)明溫病,下之不通,喘促不寧,痰涎壅滯,右寸實(shí)大,肺氣不降者,宣白承氣湯主之”,由生大黃、生石膏、瓜蔞皮、杏仁組成。生大黃泄熱通便,生石膏清泄肺熱,杏仁宣肺止咳,瓜蔞皮潤(rùn)肺化痰,諸藥合用,是“肺腸同治、宣上通下”的經(jīng)典用方,臨床上廣泛用于因痰熱壅肺、肺氣不降、腑氣不通所致的肺系病癥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),大黃可保護(hù)胃腸道的機(jī)械屏障、生物屏障及免疫屏障,減輕腸道缺血再灌注的損傷,改善微循環(huán)[25];生石膏中含有的知母皂苷AⅢ能通過(guò)抑制Na+-K+-ATP酶活性而降低內(nèi)熱[26],并且可在mRNA及蛋白質(zhì)水平上減少炎癥因子生成從而起到抗菌、抗炎的作用[27-28];苦杏仁具有鎮(zhèn)咳平喘、抗炎鎮(zhèn)痛及抗氧化作用[29];瓜蔞皮可以抗炎祛痰[30]。在成方層面,皮秀國(guó)[31]、宋治榮[32]等學(xué)者通過(guò)研究大承氣湯等方劑發(fā)現(xiàn)攻下類中藥可促進(jìn)胃腸道平滑肌蠕動(dòng),減少內(nèi)毒素吸收從而減輕肺部損傷;蘇中昊[33]、全貞雪[34]等學(xué)者發(fā)現(xiàn)宣白承氣湯能通過(guò)降低內(nèi)毒素致肺組織CD14 和 NF-κB mRNA 的表達(dá),從而對(duì)內(nèi)毒素致急性肺損傷有保護(hù)作用;還可升高肺組織的抑制性負(fù)調(diào)節(jié)因子Smad7 mRNA 水平,從而減少對(duì)肺泡和肺泡支持結(jié)構(gòu)的破壞,抑制氣道纖維化和狹窄等;Yang H等[35]學(xué)者研究提出了“腸-肺軸”的存在,認(rèn)為肺部感染會(huì)打擊腸黏膜細(xì)胞的免疫功能,從而引起腸道菌群失調(diào)及增加腸道內(nèi)毒素吸收。因此,基于上述基礎(chǔ)研究結(jié)果可發(fā)現(xiàn),宣白承氣湯具有抗炎、減少腸毒素吸收、促進(jìn)腸蠕動(dòng)等作用,從而有效改善呼吸系統(tǒng)癥狀。
本研究通過(guò)對(duì)宣白承氣湯治療肺炎的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),相比同類研究[36-38],聚焦肺炎“痰熱壅肺”證型,選用宣白承氣湯,符合中醫(yī)“辨證論治”思想;在研究方法上采取相對(duì)客觀的結(jié)局指標(biāo),并且對(duì)納入的研究進(jìn)行合并后亞組分析,從而大大降低研究的異質(zhì)性,提高循證數(shù)據(jù)的可信度。研究結(jié)果顯示,相比對(duì)照組,宣白承氣湯可有效改善肺炎患者的臨床總有效率、APACHE II評(píng)分、CPIS評(píng)分、炎癥因子及中醫(yī)證候積分情況。
本研究的局限性在于:納入的都是中文文獻(xiàn),部分RCT樣本量不大,在盲法以及分配隱藏方面無(wú)具體描述,方法學(xué)質(zhì)量不高,可能存在選擇偏倚、測(cè)量偏倚、實(shí)施偏倚等不確定性,從而影響最終結(jié)果的客觀性;宣白承氣湯是復(fù)方中藥制劑,研究中臨證可加減,不同研究間的療程有所差異,藥物的劑量、品質(zhì)及煎煮時(shí)間、服用頻率都也不盡相同,并且由于部分評(píng)價(jià)指標(biāo)存在較強(qiáng)主觀性如中醫(yī)證候積分,可能導(dǎo)致部分結(jié)局指標(biāo)存在一定異質(zhì)性。因此期待今后能開(kāi)展更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn),制定嚴(yán)格的質(zhì)量管理方案,包括隨機(jī)序列產(chǎn)生及隱藏,盲法的實(shí)施等,從而為臨床診療提供更加客觀可靠的循證依據(jù),也對(duì)宣白承氣湯的不良反應(yīng)及藥物安全性評(píng)價(jià)加以驗(yàn)證,讓臨床用藥更加有的放矢。另一方面,相對(duì)于西醫(yī)抗感染治療肺炎的藥物調(diào)節(jié)機(jī)制,宣白承氣湯治療肺炎的有效性可能為多種治療靶點(diǎn)共同作用,也期待開(kāi)展更多的基礎(chǔ)研究,在分子生物學(xué)層面對(duì)其治療機(jī)制進(jìn)行探索。