尤瑞克林對(duì)缺血性腦卒中的輔助作用分析

馮全剛 張錢(qián)林

1)河南省直第三人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000 2)河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003

腦卒中的危害性已引起社會(huì)各界的廣泛關(guān)注，被列為高病死率、高致殘率的難治性疾病[1-2]。在中國(guó)衛(wèi)生部2007年公布的死因排行榜中，腦卒中在城市疾病死因中占第三位，在農(nóng)村居第二位[3]。此外，流行病學(xué)調(diào)查還顯示，近年來(lái)青少年腦卒中發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。40歲以上的成年人腦卒中發(fā)病率占腦卒中總數(shù)的65%～85%。缺血性腦卒中也稱(chēng)為腦梗死，其由于大腦的血液供應(yīng)阻塞或中斷而導(dǎo)致的局部腦缺血和缺氧的過(guò)程。目前，腦卒中導(dǎo)致的死亡人數(shù)已成為我國(guó)每年的第一大死因。目前，急性缺血性腦卒中的治療非常復(fù)雜，包括溶栓治療、抗血小板治療、抗纖溶治療、抗凝治療、神經(jīng)保護(hù)治療、血管內(nèi)介入治療、中醫(yī)藥治療等[4]。然而在缺血性卒中的治療中，循證醫(yī)學(xué)僅支持超早期溶栓和抗血小板治療。靜脈溶栓的時(shí)間窗僅在4.5 h內(nèi)[5-6]。在實(shí)踐中，能夠接受靜脈溶栓的患者比例很低。目前，對(duì)溶栓治療時(shí)間窗外的患者缺乏有效的治療。目前應(yīng)用藥物治療缺血性腦卒中，多為改善腦缺血引起的代謝異常和神經(jīng)功能障礙[7-8]。尤瑞克林是一種治療腦血管疾病的新藥，以組織型激肽原為主要物質(zhì)，可以選擇性地?cái)U(kuò)張缺血區(qū)域的小動(dòng)脈，促進(jìn)缺血區(qū)域的腦血管擴(kuò)張，改善缺血區(qū)域的血液供應(yīng)和供氧，減少腦梗死面積，促進(jìn)小血管的再生。本研究選擇河南省直第三人民醫(yī)院2017-04—2018-10缺血性腦卒中患者100例。隨機(jī)分為2組，常規(guī)治療組采取常規(guī)調(diào)脂、抗血小板聚集等藥物治療，尤瑞克林治療組則采取常規(guī)調(diào)脂、抗血小板聚集等藥物+尤瑞克林治療，本文分析了尤瑞克林治療缺血性腦卒中的輔助作用。

1 資料與方法

1．1一般資料選擇河南省直第三人民醫(yī)院2017-04—2018-10收治的缺血性腦卒中患者100例，隨機(jī)分為常規(guī)治療組和尤瑞克林治療組各50例。常規(guī)治療組年齡61～78(65.28±2.89)歲，男31例，女19例；缺血性腦卒中病程1～4(2.72±0.21)d，體質(zhì)量42～82(62.87±2.79)kg。合并糖尿病17例，高血壓24例，骨質(zhì)疏松16例，冠心病11例。尤瑞克林治療組年齡61～77(65.11±2.82)歲，男32例，女18例；缺血性腦卒中病程1～4(2.76±0.22)d，體質(zhì)量42～81(62.24±2.24)kg；合并糖尿病16例，高血壓24例，骨質(zhì)疏松16例，冠心病12例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者臨床上確診為缺血性腦卒中，病歷完整；(2)患者簽署本研究知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肺、肝、腦膜等腫瘤性疾病；(2)合并嚴(yán)重凝血功能障礙性疾??；(3)合并精神分裂癥、重度抑郁嚴(yán)重精神障礙性疾?。?4)妊娠期或哺乳期女性患者；(5)合并嚴(yán)重肝腎功能障礙性疾?。?6)對(duì)本研究藥物禁忌的患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1．2方法常規(guī)治療組采取常規(guī)調(diào)脂、抗血小板聚集等藥物治療，給予阿司匹林(國(guó)藥準(zhǔn)字H51021053，名稱(chēng)阿司匹林片，由位于中國(guó)四川省邛崍市西郊路13號(hào)的四川升和藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)于2015-12-30。為片劑化學(xué)藥品，規(guī)格為0.5 g)，每天服用100 mg，并給予氯吡格雷(國(guó)藥準(zhǔn)字H20120035，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)于2012-05-23，規(guī)格每片75 mg)服用75 mg/d，同時(shí)給予阿托伐他汀(國(guó)藥準(zhǔn)字H20051409，商品名立普妥，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為10 mg)每天20 mg口服，并用20 mL丹參注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字Z32021228，由正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，為注射劑中藥，規(guī)格為每支裝2 mL)混合250 mL的生理鹽水靜滴，160 mg川芎注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H52020646，貴州百靈企業(yè)集團(tuán)正鑫藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格80 mL)混合250 mL的生理鹽水靜滴。若患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高，需行甘露醇降低顱內(nèi)壓治療，治療4周。

尤瑞克林治療組則采取常規(guī)調(diào)脂、抗血小板聚集等藥物+尤瑞克林治療。在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上給予0.15 PNA尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司 包裝規(guī)格 0.15 PNA單位/瓶 批準(zhǔn)文號(hào) 國(guó)藥準(zhǔn)字H20052065)混合100 mL的生理鹽水靜滴，治療4周。

1．3觀察指標(biāo)2組療效比較；神經(jīng)功能恢復(fù)50%的時(shí)間、生活自理能力改善時(shí)間；治療前后患者M(jìn)RS評(píng)分、ADL評(píng)分以及NIHSS評(píng)分，不安全事件。

顯效：MRS評(píng)分、ADL評(píng)分以及NIHSS評(píng)分改善50%以上，癥狀體征消失，生活基本實(shí)現(xiàn)自理；有效：MRS評(píng)分、ADL評(píng)分以及NIHSS評(píng)、癥狀體征等改善25%～50%，生活部分自理；無(wú)效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，生活無(wú)法自理?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2．12組療效比較尤瑞克林治療組療效優(yōu)于常規(guī)治療組，P<0.05。見(jiàn)表1。

2．2MRS評(píng)分、ADL評(píng)分以及NIHSS評(píng)分比較治療前2組MRS評(píng)分、ADL評(píng)分以及NIHSS評(píng)分比較，P>0.05；治療后尤瑞克林治療組MRS評(píng)分、ADL評(píng)分以及NIHSS評(píng)分變化幅度更大，P<0.05。見(jiàn)表2。

2．32組神經(jīng)功能恢復(fù)50%的時(shí)間、生活自理能力改善時(shí)間比較尤瑞克林治療組神經(jīng)功能恢復(fù)50%的時(shí)間、生活自理能力改善時(shí)間優(yōu)于常規(guī)治療組，P<0.05。見(jiàn)表3。

2．4不安全事件比較尤瑞克林治療組和常規(guī)治療組不安全事件比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表1 2組療效比較 [n(%)]

表2 2組治療前后MRS評(píng)分、ADL評(píng)分以及NIHSS評(píng)分比較

組別n神經(jīng)功能恢復(fù)50%的時(shí)間生活自理能力改善時(shí)間常規(guī)治療組5017.50±2.2524.23±1.51尤瑞克林治療組5013.11±1.4120.13±0.78t值6.8516.671P值0.0000.000

表4 2組不安全事件比較

3 討論

缺血性腦卒中是由局部血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致腦組織缺血和缺氧引起局部缺血性壞死或腦軟化和相應(yīng)的神經(jīng)癥狀，發(fā)病急，病情嚴(yán)重，致殘率高，病死率高，發(fā)病率高。缺血性腦卒中是由血栓形成，栓塞或腦血管的其他原因引起的腦血管疾病，其導(dǎo)致腦供血不足，對(duì)人們的生命和健康構(gòu)成巨大威脅[9-10]。在腦卒中的早期階段，由缺血性壞死引起的半影缺血性壞死存在于中樞。半影局部缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)的建立延遲了腦組織的缺血性壞死，且側(cè)支循環(huán)可以迅速建立，補(bǔ)充血液，減少腦供血對(duì)腦組織造成的損害，可減少腦細(xì)胞死亡和梗死面積，進(jìn)而為臨床治療患者尋求搶救時(shí)間，提高治療有效率。

缺血性腦卒中發(fā)生后腦部血液供應(yīng)中斷，腦組織供氧不足，將進(jìn)一步損害缺血中心區(qū)的腦組織，使腦功能完全消失。缺血性卒中發(fā)生后，受損腦組織通常分為缺血半影區(qū)和缺血中心區(qū)。由于缺血中心區(qū)的腦細(xì)胞因供血不足而中斷，能量損失極易發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的壞死，另外，鑒于側(cè)支血管的殘余灌注，半影區(qū)還會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致丟失[11-12]。因此，對(duì)于半影區(qū)，葡萄糖或能量代謝紊亂會(huì)出現(xiàn)一系列的病理變化，成為腦損傷的重要原因。一方面，腦缺血后會(huì)出現(xiàn)能量紊亂。另一方面，神經(jīng)軸突末端在接收到缺血信號(hào)后釋放出大量的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)；這些遞質(zhì)與它們各自的受體相互作用，造成興奮性毒性。能量代謝的出現(xiàn)一方面會(huì)導(dǎo)致線粒體損傷和氧化自由基的產(chǎn)生，另一方面會(huì)破壞細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致離子泵功能障礙，破壞機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡，誘導(dǎo)蛋白酶，加速其他炎癥的釋放。

目前臨床上常用的抗血小板聚集藥物主要包括阿司匹林和氯吡格雷，前者環(huán)氧合酶的抑制阻礙了血小板中花生四烯酸向血栓素的轉(zhuǎn)化。后者是二磷酸腺苷受體拮抗劑，可抑制Ⅰ、Ⅱ期血小板聚集。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可通過(guò)兩種途徑抑制血小板聚集，且抗血小板作用更好。另外還有調(diào)脂藥物如阿托伐他汀，其可抗炎、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、調(diào)脂和改善血管情況。另外也使用活血化瘀中藥注射液治療，如丹參注射液和川芎注射液，其主要作用是活血化瘀、疏脈通絡(luò)，其能改善腦供血，降低血液黏度，增加腦供氧、清除自由基、抑制血小板聚集，抗凝、抗血栓，最終改善神經(jīng)功能狀態(tài)。隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展，中醫(yī)藥治療缺血性腦卒中得到了廣泛研究，并取得豐碩的成果。但是單純上述藥物治療效果有限，還需要探討更有效的治療方案。

尤瑞克林的主要活性物質(zhì)是人尿激酶原酶，一種從尿液中提取的組織型激肽原酶。在患者血漿中，尿嘧啶可催化低分子量激肽原和高分子量激肽原，水解產(chǎn)生胰激肽，可參與血壓控制，鈉平衡和局部循環(huán)控制，消除炎癥和新生血管，可以使患者的血管平滑肌松弛[13-14]。此外，尤瑞克林還可以保護(hù)缺血細(xì)胞并全面改善缺血性腦組織的微循環(huán)，對(duì)促進(jìn)受損部位的新生血管形成具有積極作用。尤瑞克林可通過(guò)激肽原催化血管活性激肽的產(chǎn)生，靶向由缺血性損傷部位誘導(dǎo)的特異性受體。促進(jìn)大腦小動(dòng)脈的擴(kuò)張，引起血管平滑肌松弛等功效，它可以選擇性擴(kuò)張患者大腦中的微小動(dòng)脈[15]。尤瑞克林是一種靶向激肽原酶，可在與特定受體結(jié)合時(shí)擴(kuò)張血管，還可改善血液供應(yīng)和供氧，以促進(jìn)新血管的形成。尤瑞克林還可抵抗炎癥和氧化作用，保護(hù)受損的神經(jīng)系統(tǒng)；它可以通過(guò)擴(kuò)大缺血區(qū)域的小血管，選擇性地減少受損部位的炎癥反應(yīng)和循環(huán)，并通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)來(lái)減少對(duì)腦、心、腎臟和其他器官的損害[16-17]。在腦缺血的早期階段，激肽受體增加血管通透性，并且腦水腫和缺血性腦損傷繼續(xù)擴(kuò)大。尤瑞克林可增加缺血組織和器官的儲(chǔ)備功能，減少對(duì)血管壁的損傷，并降低患者的病死率[18-19]。在腦缺血的后期，可以保護(hù)患者的大腦。在安全性方面，尤瑞克林有較高的安全性，無(wú)肝腎功能危害，患者耐受性良好[20-21]。

本文顯示，尤瑞克林治療組療效、神經(jīng)功能恢復(fù)50%的時(shí)間、生活自理能力改善時(shí)間、MRS評(píng)分、ADL評(píng)分以及NIHSS評(píng)分優(yōu)于常規(guī)治療組，P<0.05。尤瑞克林治療組和常規(guī)治療組不安全事件相似，P>0.05。常規(guī)調(diào)脂、抗血小板聚集等藥物+尤瑞克林治療缺血性腦卒中效果好。